分子生物學(xué)癌基因與抑癌基因

第二十章癌基因、抑癌基因與生長(zhǎng)因子Oncogenes,Anti-oncogenesandGrowthFactorsThebiochemistryandmolecularbiologydepartmentofBMU本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第1頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分正調(diào)節(jié)信號(hào)：促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖、阻止細(xì)胞發(fā)生終末分化，支持細(xì)胞存活。調(diào)控失常則表現(xiàn)為腫瘤的惡性生長(zhǎng)。是多數(shù)癌基因的作用。負(fù)調(diào)節(jié)信號(hào)：抑制增殖、促進(jìn)分化、成熟和衰老及凋亡（apoptosis）。抑癌基因的作用。正常情況下細(xì)胞的增殖受到多種因素的調(diào)控，調(diào)控的失衡可能引起異常的增殖和持續(xù)的分裂。腫瘤的發(fā)生是由于細(xì)胞增殖與分化失常所導(dǎo)致的惡性生長(zhǎng)現(xiàn)象。細(xì)胞正常生長(zhǎng)與增殖受兩大類基因編碼產(chǎn)物調(diào)控本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第2頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分①控制細(xì)胞增殖的原癌基因活化或腫瘤抑制基因失活；②促細(xì)胞凋亡的基因失活或抑制凋亡的基因（抑癌基因）功能增強(qiáng)；③DNA修復(fù)基因失活，使突變?cè)诩?xì)胞內(nèi)積累，并且累及到調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及細(xì)胞凋亡的基因。

這些基因中某一基因的單一突變所致腫瘤發(fā)生的幾率較小，數(shù)種相關(guān)基因突變的積累最終將導(dǎo)致腫瘤發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)移。

在基因水平促使細(xì)胞增殖及凋亡失衡導(dǎo)致細(xì)胞惡變的原因有

本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第3頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分癌基因抑癌基因細(xì)胞增殖生長(zhǎng)因子正調(diào)控負(fù)調(diào)控產(chǎn)物癌基因、抑癌基因與生長(zhǎng)因子的關(guān)系

本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第4頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分癌基因和腫瘤抑制基因在細(xì)胞增殖中的作用本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第5頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分癌基因

Oncogenes第一節(jié)本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第6頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分

癌基因的發(fā)現(xiàn)及概念

最早發(fā)現(xiàn)于可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的病毒中，被稱為病毒癌基因(virusoncogene,v-onc)。后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，癌基因是基因組內(nèi)正常存在的基因，是細(xì)胞內(nèi)總體遺傳物質(zhì)的一部分，人們把這類存在于生物正常組織細(xì)胞基因組中的癌基因稱為原癌基因（protooncogenes，pro-onc）或細(xì)胞癌基因（cellular-oncogene，c-onc），存在于病毒中的被稱為病毒癌基因。

癌基因(oncogene)

及其表達(dá)產(chǎn)物是細(xì)胞正常生理功能的重要組成部分，癌基因所編碼和表達(dá)的蛋白質(zhì)在正常條件下并不具有致癌活性。本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第7頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分癌基因(oncogene)的概念：是細(xì)胞內(nèi)控制細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的基因，它的結(jié)構(gòu)異常或表達(dá)異常，可以引起細(xì)胞癌變。

指凡能編碼生長(zhǎng)因子、生長(zhǎng)因子受體、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子以及與生長(zhǎng)有關(guān)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子等的基因。廣義的癌基因：(oncogene）癌基因包括：

病毒癌基因（v-onc）存在于病毒中細(xì)胞癌基因（c-onc）正常細(xì)胞具有致癌潛力的基因本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第8頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分腫瘤細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化

培養(yǎng)中的正常的成纖維細(xì)胞呈扁平梭形（左），當(dāng)這種細(xì)胞轉(zhuǎn)化成癌細(xì)胞后就變成球形了（右）。本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第9頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分一、細(xì)胞癌基因細(xì)胞癌基因(cellular-oncogene，c-onc)存在于生物正常細(xì)胞基因組中的癌基因（c-onc），在正常情況下處于靜止或低水平表達(dá)狀態(tài)，其表達(dá)產(chǎn)物參與調(diào)節(jié)正常細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化。由于細(xì)胞癌基因在正常細(xì)胞中以非激活的形式存在，不致癌，故又稱原癌基因(proto-oncogenes，pro-onc)。本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第10頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分原癌基因癌基因細(xì)胞癌變物理、化學(xué)、生物突變、擴(kuò)增、激活被轉(zhuǎn)導(dǎo)入反轉(zhuǎn)錄病毒而活化病毒癌基因v-con本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第11頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分廣泛存在于生物界中；基因序列高度保守；作用通過(guò)其產(chǎn)物蛋白質(zhì)來(lái)體現(xiàn)；表達(dá)產(chǎn)物對(duì)正常細(xì)胞無(wú)害，而且對(duì)細(xì)胞正常生長(zhǎng)、繁殖、發(fā)育和分化起精確調(diào)控。在某些因素作用下被激活（基因結(jié)構(gòu)或表達(dá)水平異常）后形成癌性的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因。細(xì)胞癌基因/原癌基因的特點(diǎn)本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第12頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分src家族：產(chǎn)物多具有酪氨酸蛋白激酶活性，能促進(jìn)增殖信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。

ras家族：編碼小G蛋白p21，參與cAMP水平的調(diào)節(jié)。

myc家族：編碼核內(nèi)DNA結(jié)合蛋白，調(diào)節(jié)其他基因轉(zhuǎn)錄的作用。sis家族：編碼的p28，能刺激間葉組織的細(xì)胞分裂繁殖。myb家族：核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子細(xì)胞癌基因的分類及其產(chǎn)物本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第13頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分類別癌基因名稱作用生長(zhǎng)因子類SISPDGF-2INT-2FGF同類物，促進(jìn)細(xì)胞增殖蛋白酪氨酸激酶類生長(zhǎng)因子受體EGFREGF受體，促進(jìn)細(xì)胞增殖HER-2EGF受體類似物，促進(jìn)細(xì)胞增殖FMS、KITM-CSF受體、SCF受體，促增殖膜結(jié)合的蛋白酪氨酸激酶SRC、ABL與受體結(jié)合轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)細(xì)胞內(nèi)蛋白酪氨酸激酶TRK在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)細(xì)胞內(nèi)蛋白絲/蘇氨酸激酶RAFMAPK通路中的重要分子與膜結(jié)合的GTP結(jié)合蛋白R(shí)ASMAPK通路中的重要分子核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子MYC促進(jìn)增殖相關(guān)基因表達(dá)FOS、JUN促進(jìn)增殖相關(guān)基因表達(dá)人體內(nèi)細(xì)胞癌基因的分類及功能舉例

本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第14頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第15頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分癌基因最早發(fā)現(xiàn)于逆轉(zhuǎn)錄病毒中。1911年，F(xiàn).Rous醫(yī)生首次提出病毒引起腫瘤，但直到上一世紀(jì)50年代才得到實(shí)驗(yàn)證實(shí)，命名為羅氏肉瘤病毒（RousSarcomaVirus，RSV）。二、病毒癌基因本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第16頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分

一類能使敏感宿主細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤或者使培養(yǎng)細(xì)胞轉(zhuǎn)化成癌細(xì)胞的動(dòng)物病毒。腫瘤病毒有DNA病毒和RNA病毒之分。病毒癌基因最初發(fā)現(xiàn)于RNA病毒（雞Rous肉瘤病毒）腫瘤病毒本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第17頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分存在于腫瘤病毒（多數(shù)屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒）基因組中，可以使靶細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。目前已發(fā)現(xiàn)的病毒癌基因有30多種，主要是RNA病毒，大多數(shù)是逆轉(zhuǎn)錄病毒。也可以是DNA病毒，如乙型肝炎病毒。病毒癌基因(virusoncogene,v-onc)本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第18頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分存在于病毒（DNA腫瘤病毒或RNA反轉(zhuǎn)錄病毒）基因組中的癌基因，通常不編碼病毒的結(jié)構(gòu)成分，對(duì)病毒復(fù)制也沒(méi)有作用，但可以使細(xì)胞持續(xù)增殖，從而導(dǎo)致宿主細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。如，最早鑒定的禽類肉瘤病毒(RSV)基因組中的src基因本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第19頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分

調(diào)節(jié)和啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄LTRgagpolenv

srcLTR

長(zhǎng)末端重復(fù)序列癌基因正常的病毒基因病毒核心蛋白逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶病毒外膜蛋白酪氨酸蛋白激酶禽肉瘤病毒(RSV)基因組結(jié)構(gòu)促進(jìn)增殖信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，細(xì)胞惡化病毒復(fù)制所需要本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第20頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分病毒癌基因v-src來(lái)源于宿主細(xì)胞的C-SRC基因本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第21頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分RNA病毒和宿主細(xì)胞基因組整合過(guò)程示意圖v-oncc-onc病毒（RNA）RNADNA（逆轉(zhuǎn)錄酶）DNA（前病毒）DNARNA病毒粒子新RNA病毒粒子宿主細(xì)胞細(xì)胞癌基因宿主細(xì)胞的細(xì)胞癌基因?qū)隦SV基因組內(nèi)，使RSV轉(zhuǎn)變?yōu)閿y帶src基因的病毒，獲得致癌能力。雖然病毒癌基因來(lái)源于宿主細(xì)胞，但整合過(guò)程中，其結(jié)構(gòu)發(fā)生變化（內(nèi)含子缺失、編碼區(qū)截短、突變），病毒癌基因?qū)?xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化明顯強(qiáng)于細(xì)胞中的原癌基因。正常宿主細(xì)胞存在在scr基因無(wú)癌基因的RSV本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第22頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分細(xì)胞癌基因與病毒癌基因的差別1、病毒癌基因沒(méi)有內(nèi)含子；2、病毒癌基因編碼序列有點(diǎn)突變或缺失突變；3、病毒癌基因表達(dá)的蛋白質(zhì)有較強(qiáng)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化活性；4、細(xì)胞原癌基因的產(chǎn)物正性調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖。本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第23頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分三、癌基因活化的機(jī)制

癌細(xì)胞基因在物理、化學(xué)因素的作用下發(fā)生突變，表達(dá)產(chǎn)物的質(zhì)和量的變化、表達(dá)方式在時(shí)間及空間上的改變，都有可能使細(xì)胞脫離正常的信號(hào)控制，獲得不受控制的異常增殖能力而發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。從正常的原癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂惺辜?xì)胞轉(zhuǎn)化功能的癌基因的過(guò)程，稱原癌基因的活化，是功能獲得的過(guò)程。

通常情況下，原癌基因是細(xì)胞正常生長(zhǎng)分裂、生長(zhǎng)和增殖所必需的，只不過(guò)其表達(dá)受到細(xì)胞的嚴(yán)格控制。本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第24頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分（1）基因低甲基化修飾（2）基因擴(kuò)增（3）染色體易位（4）DNA重排（5）病毒基因啟動(dòng)子與增強(qiáng)子的插入（6）點(diǎn)突變（7）癌基因的協(xié)同作用

癌基因激活的方式本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第25頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分（一）基因低甲基化修飾DNA分子中堿基的甲基化修飾狀態(tài)在真核基因表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮重要作用。真核細(xì)胞中胞嘧啶C常被甲基化修飾成5-甲基胞嘧啶，發(fā)生在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)的CpG富集區(qū)（CpG

島）。通常甲基化水平與基因表達(dá)程度呈反比，處于轉(zhuǎn)錄激活狀態(tài)的基因CpG島一般低甲基化修飾。

在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)癌基因的低甲基化或去甲基化可導(dǎo)致癌基因的大量表達(dá)，如胃癌細(xì)胞中的c-H-ras癌基因的低甲基化可導(dǎo)致其過(guò)度表達(dá)，是細(xì)胞癌變的一個(gè)重要特征。

本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第26頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分（二）基因擴(kuò)增（geneamplification)

指基因組上個(gè)別基因的額外復(fù)制。在許多轉(zhuǎn)化細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中，可見(jiàn)原癌因擴(kuò)增現(xiàn)象。發(fā)生擴(kuò)增的機(jī)制目前不清。基因擴(kuò)增常見(jiàn)于實(shí)體瘤，在腫瘤細(xì)胞中

基因擴(kuò)增涉及的癌基因主要有c-myc,c-abl,N-ras,及neu等。

本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第27頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分

原癌基因數(shù)量的增加或表達(dá)活性的增強(qiáng)，產(chǎn)生過(guò)量的表達(dá)蛋白質(zhì)。

腫瘤擴(kuò)增可能預(yù)示腫瘤演進(jìn)的改變或是癌變的晚期，代表該腫瘤自主性和侵襲性的增強(qiáng)，故對(duì)其檢測(cè)可能有助于預(yù)后的判斷。本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第28頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分

逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組中的長(zhǎng)末端重復(fù)序列（LTR）內(nèi)含較強(qiáng)的啟動(dòng)子或增強(qiáng)子，感染細(xì)胞時(shí)，LTR可隨機(jī)整合到宿主細(xì)胞的基因組中，如果病毒LTR恰好整合到細(xì)胞原癌基因附近或內(nèi)部，則LTR所含的強(qiáng)啟動(dòng)子或增強(qiáng)子可啟動(dòng)或促進(jìn)原癌基因的過(guò)度表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞癌變。（三）獲得啟動(dòng)子與增強(qiáng)子本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第29頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分1、啟動(dòng)子插入本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第30頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分2、增強(qiáng)子插入本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第31頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分（四）染色體易位（chromosometranslocation）

染色體的一部分基因斷裂脫離，并與其他染色體連接的重排過(guò)程。在染色體易位的過(guò)程中發(fā)生了某些基因的易位和重排，使原來(lái)無(wú)活性的原癌基因轉(zhuǎn)位至強(qiáng)的啟動(dòng)子或增強(qiáng)子附近而被活化，原癌基因表達(dá)增強(qiáng)，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

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使原來(lái)無(wú)活性的原癌基因移至某些強(qiáng)的啟動(dòng)基因或增強(qiáng)子附近而被活化。

腫瘤細(xì)胞中的染色體是不正常的。腫瘤細(xì)胞中常見(jiàn)的染色體異常是易位。

染色體易位是指一條染色體的某一片段斷下之后再連接到另一條染色體上。

例如：正常細(xì)胞中c-myc基因在轉(zhuǎn)錄水平上是低水平的，而易位的c-myc則轉(zhuǎn)錄頻率升高，導(dǎo)致癌變。本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第33頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分急性髓系白血病(AML)患者6;9染色體易位DEK-CAN融合基因表達(dá)。4例急性髓系白血病患者為t(6;9)(p23;q34)易位；4例初診、再發(fā)及完全緩解期患者均不同程度檢出DEK-CAN融合基因，占100%；DEK-CAN基因是AML發(fā)病的分子基礎(chǔ)，檢測(cè)DEK-CAN融合基因?qū)τ贏ML的診斷、療效觀察及預(yù)后判斷有重要意義。本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第34頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分（五）點(diǎn)突變（pointmutation）

原癌基因在射線或化學(xué)致癌劑作用下，可能發(fā)生點(diǎn)突變，導(dǎo)致編碼蛋白中單個(gè)氨基酸的替換，改變了蛋白質(zhì)的氨基酸組成，造成蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能異常，活性改變。30%的腫瘤組織都帶有ras基因家族（H-ras、K-ras、N-ras）的點(diǎn)突變，從各種不同的人類腫瘤細(xì)胞系分離到的ras癌基因中，c-ras原癌基因都是由一個(gè)單堿基突變而激活成癌基因的。本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第35頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分

例如，正常H-ras中的第12號(hào)密碼子為GGC，從各種不同的人類腫瘤細(xì)胞系分離到的ras癌基因中，c-ras原癌基因都是由一個(gè)單堿基突變而激活成癌基因的。本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第36頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第37頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第38頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分癌基因活化的4種機(jī)制示意圖本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第39頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分核內(nèi)癌基因易與胞漿癌基因產(chǎn)物發(fā)生協(xié)同作用(前者使細(xì)胞永生,后者改變細(xì)胞形態(tài),降低對(duì)生長(zhǎng)因子和貼壁的要求).如myc與ras協(xié)同致癌癌基因的激活與抑癌基因的失活協(xié)同致癌

（六）癌基因的協(xié)同作用本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第40頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第41頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分

癌基因的活化是腫瘤發(fā)生過(guò)程中的關(guān)鍵步驟，不同的癌基因在不同的情況下，可通過(guò)不同的途徑被激活。一種癌基因在同一癌變過(guò)程中可通過(guò)不同的機(jī)制活化，同一個(gè)致癌因素可通過(guò)不同的方式、不同的致癌因素可通過(guò)現(xiàn)一種方式來(lái)激活癌基因，因此癌基因激活是個(gè)復(fù)雜、相互協(xié)調(diào)的過(guò)程，癌基因被激活的結(jié)果可能是：出現(xiàn)新的表達(dá)產(chǎn)物出現(xiàn)過(guò)量的正常表達(dá)產(chǎn)物出現(xiàn)異常、截短的表達(dá)產(chǎn)物癌基因被激活的結(jié)果本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第42頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分

癌基因編碼的蛋白質(zhì)稱為癌蛋白，癌基因的生物學(xué)功能即是由癌蛋白執(zhí)行的。

癌蛋白多數(shù)是作為傳遞生長(zhǎng)信號(hào)的因子參與腫瘤細(xì)胞增殖過(guò)程。四、原癌基因的產(chǎn)物與功能本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第43頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分癌基因編碼的蛋白質(zhì)與細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控的許多因子有關(guān)，參與細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化途徑各個(gè)環(huán)節(jié)的調(diào)控，依據(jù)其在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的作用分為以下幾類：癌蛋白的分類本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第44頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分作用于細(xì)胞膜上的受體系統(tǒng)或直接被傳遞至細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)蛋白激酶活化轉(zhuǎn)錄因子，引發(fā)一系列基因的轉(zhuǎn)錄激活。sis表達(dá)蛋白P28和PDGF一樣能促進(jìn)血管的生長(zhǎng)。（一）細(xì)胞外生長(zhǎng)因子例如：本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第45頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分（二）跨膜的生長(zhǎng)因子受體：接受細(xì)胞外的生長(zhǎng)信號(hào)并將其傳入胞內(nèi)。受體的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)區(qū)具有特異的蛋白激酶活性，通過(guò)磷酸化作用使其結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，增加激酶對(duì)底物的活性，促進(jìn)生長(zhǎng)信號(hào)在胞內(nèi)的傳遞。例如c-src、c-abl有酪氨酸特異的蛋白激酶活性。c-mos和raf所編碼的激酶使絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化。本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第46頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分非受體酪氨酸激酶(src，abl)、絲氨酸/蘇氨酸激酶(raf)，ras蛋白(H-ras，K-ras和N-ras)及磷脂酶(crk產(chǎn)物)。（三）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)分子原癌基因的產(chǎn)物作為胞內(nèi)信息傳遞體系成員，或者通過(guò)影響第二信使作用，將接受到的信號(hào)由胞內(nèi)傳至核內(nèi)，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)。例如：本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第47頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分（四）核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子某些癌基因表達(dá)蛋白定位于細(xì)胞核內(nèi)，與靶基因的順式調(diào)控元件相結(jié)合直接調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄活性。例如：c-fos是一種即刻早期反應(yīng)基因(immediateearlygene，IEG)。作為傳遞信息的第三信使。本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第48頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第49頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分

主要介紹幾種結(jié)構(gòu)及功能了解較為清楚的癌基因。1、sis等生長(zhǎng)因子類癌基因

v-sis首先發(fā)現(xiàn)于猿猴肉瘤病毒中，sis基因的蛋白產(chǎn)物位于細(xì)胞質(zhì)，分子量為28kD，稱為p28sis,它與血小板源性生長(zhǎng)因子β鏈具有同源性。幾種癌基因的特性及其作用本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第50頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分

如果PDGF被不斷產(chǎn)生，則細(xì)胞即可持續(xù)分裂，所以sis癌基因產(chǎn)物可以通過(guò)自分泌或旁分泌的形式刺激自身或其鄰近細(xì)胞的分裂增殖。本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第51頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分erbB原癌基因產(chǎn)物是分子量為170kD的糖蛋白，由配體結(jié)合區(qū)，跨膜區(qū)及酪氨酸蛋白激酶區(qū)三個(gè)結(jié)構(gòu)域組成。２、erbB等生長(zhǎng)因子受體類癌基因本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第52頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分ras基因家族包括三個(gè)相關(guān)的成員：K-ras、H-ras和N-ras。

c-ras及v-ras基因產(chǎn)物分子量為21kD，稱為p21ras。

p21蛋白有結(jié)合GTP和GTP酶活性。

p21與其他G蛋白具有同源性，它們?cè)谛盘?hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中發(fā)揮作用。

ras原癌基因的激活主要是通過(guò)點(diǎn)突變及過(guò)量表達(dá)方式。３、ras及src等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子類癌基因本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第53頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分src基因首先是從禽類Rous肉瘤病毒中分離得到的。v-src基因產(chǎn)物為分子量60kD的磷蛋白，稱為pp60v-src,它是逆轉(zhuǎn)錄病毒從宿主細(xì)胞中轉(zhuǎn)導(dǎo)而來(lái)的。c-src基因編碼的蛋白質(zhì)亦為分子量為60kD的磷蛋白，稱為pp60c-src。二者具有很高的同源性。

src基因產(chǎn)物酪氨酸蛋白激酶活性表現(xiàn)之一為肌醇磷脂激酶活性→催化底物產(chǎn)生第二信使分子如DG和IP3→參與生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第54頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分４、myc等核轉(zhuǎn)錄因子類癌基因

myc基因家族包括三個(gè)成員：c-myc、N-myc、L-myc，三者之間具有很高的同源性，編碼的蛋白質(zhì)亦具有相似的生物學(xué)作用。

myc基因產(chǎn)物與另一反式作用因子Max(21kD)結(jié)合形成復(fù)合物，與DNA結(jié)合，調(diào)節(jié)下游基因的表達(dá)以刺激細(xì)胞分裂或抑制細(xì)胞的終末分化。本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第55頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第56頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分細(xì)胞外生長(zhǎng)因子

跨膜的生長(zhǎng)因子受體細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)體核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子

本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第57頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分原癌基因BRAF所編碼的蛋白質(zhì)屬于絲/蘇氨酸激酶，是MAPK信號(hào)通路的重要組成分子，在調(diào)控細(xì)胞增殖、分化等方面發(fā)揮重要作用。五、癌基因表達(dá)產(chǎn)物促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展約60%的黑素瘤中BRAF發(fā)生突變，其第600位氨基酸從纈氨酸突變?yōu)楣劝彼幔╒600E）最為常見(jiàn)，導(dǎo)致B-Raf的持續(xù)激活。（一）BRAF例如：本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第58頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分HER2是表皮生長(zhǎng)因子受體家族成員，具有蛋白酪氨酸激酶活性，能激活下游信號(hào)通路，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞凋亡。在30%的乳腺癌中HER2基因發(fā)生擴(kuò)增或者過(guò)度表達(dá)，其表達(dá)水平與治療后復(fù)發(fā)率和不良預(yù)后顯著相關(guān)。（二）HER2例如：本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第59頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分慢性粒細(xì)胞白血病患者的9號(hào)染色體與22號(hào)染色體之間發(fā)生易位，從而融合產(chǎn)生了癌基因BCR-ABL，編碼的蛋白質(zhì)Bcr-Abl具有持續(xù)活化的蛋白酪氨酸激酶活性，能促進(jìn)細(xì)胞增殖，并增加基因組的不穩(wěn)定性。在95%的慢性粒細(xì)胞白血病患者中都伴隨有BCR-ABL融合基因的產(chǎn)生，在一些急性淋巴白血病患者中也有發(fā)現(xiàn)。（三）BCR-ABL例如：本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第60頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分第二節(jié)

抑癌基因

Anti-oncogenes本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第61頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)一、腫瘤抑制基因的概念抑癌基因也稱腫瘤抑制基因或抗癌基因（anticancergene）或抑癌基因（Anti-oncogenes），是調(diào)節(jié)細(xì)胞正常生長(zhǎng)和增殖的基因。當(dāng)這些基因不能表達(dá)，或者當(dāng)它們的產(chǎn)物失去活性時(shí)，細(xì)胞就會(huì)異常生長(zhǎng)和增殖，最終導(dǎo)致細(xì)胞癌變。反之，若導(dǎo)入或激活它則可抑制細(xì)胞的惡性表型。本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第62頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分抑癌基因(cancersuppressivegene,anti-oncogene)抑制細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)、增殖從而遏制腫瘤形成的基因。本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第63頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分早在20世紀(jì)20年代，T.Boveri就提出正常細(xì)胞中存在特異的抑制細(xì)胞增殖的因素，并假定與染色體有關(guān),腫瘤細(xì)胞因失去某種抑制性染色體而能無(wú)限增殖。20世紀(jì)60年代，H.Harris開(kāi)創(chuàng)了雜合細(xì)胞的致癌性研究A.Knudson在研究視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastoma，Rb）的流行病學(xué)中發(fā)現(xiàn)RB基因二、抑癌基因的發(fā)現(xiàn)本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第64頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分雜合細(xì)胞的致癌性研究將小鼠的惡性腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞雜交融合，得到雜合細(xì)胞，失去惡性表型；將雜交細(xì)胞接種在動(dòng)物體內(nèi)，不產(chǎn)生腫瘤；導(dǎo)入正常細(xì)胞染色體的腫瘤細(xì)胞接種動(dòng)物，通常不產(chǎn)生腫瘤提示正常細(xì)胞中有抑制腫瘤的基因，即腫瘤抵制基因！本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第65頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分二次打擊學(xué)說(shuō)家族性Rb患者的腫瘤常在嬰幼兒早發(fā)，且雙側(cè)多發(fā)性（散發(fā)患者剛發(fā)病較晚，且單發(fā)），遺傳性和散發(fā)性的腫瘤都與RB基因的失活有關(guān)。早發(fā)性患者從父母獲得的一對(duì)等位RB基因，一個(gè)是正常（野生型）基因，另一個(gè)是的，如野生型RB基因再發(fā)生突變失活，其功能就會(huì)全部喪失，導(dǎo)致早期發(fā)生Bb.散發(fā)性患者從父母獲得的一對(duì)等位RB基因都是正常的，只有它們各自都突變失活，才可能使RB基因的功能喪失，腫瘤發(fā)生較晚。據(jù)此提出“二次打擊學(xué)說(shuō)，即腫瘤的發(fā)生需要該基因位點(diǎn)發(fā)生兩次突變”本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第66頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分細(xì)胞雜交試驗(yàn)正常細(xì)胞腫瘤細(xì)胞非腫瘤型雜交細(xì)胞雜交融合腫瘤細(xì)胞1腫瘤細(xì)胞2雜交融合非腫瘤型雜交細(xì)胞正常細(xì)胞失去某些基因腫瘤細(xì)胞本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第67頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分

抑癌基因編碼產(chǎn)物的功能主要有誘導(dǎo)細(xì)胞分化、維持基因穩(wěn)定、觸發(fā)或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等?？傮w上抑癌基因?qū)ιL(zhǎng)起負(fù)調(diào)控作用，能抑制細(xì)胞的惡性生長(zhǎng)。目前公認(rèn)的腫瘤抑制基因有10余種，抑癌基因的變異構(gòu)成某些共同的致癌途徑。已鑒定的一些抑癌基因產(chǎn)物及功能如下：三、常見(jiàn)抑癌基因及其功能本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第68頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分名稱染色體定位相關(guān)腫瘤編碼產(chǎn)物及功能TP5317p13.1多種腫瘤轉(zhuǎn)錄因子p53，細(xì)胞周期負(fù)調(diào)節(jié)和DNA損傷后凋亡RB13q14.2Rb、骨肉瘤轉(zhuǎn)錄因子p105RbPTEN10q23.3膠質(zhì)瘤、膀胱癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌磷脂類信使的去磷酸化，抑制PI3K-Akt通路P169p21肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食道癌、黑素瘤p16蛋白，細(xì)胞周期檢查點(diǎn)負(fù)調(diào)節(jié)P216p21前列腺癌抑制Cdk1、2、4和6APC5q22.2結(jié)腸癌、胃癌等G蛋白，細(xì)胞粘附與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)DCC18q21結(jié)腸癌表面糖蛋白（細(xì)胞黏附分子）NF17q12.2神經(jīng)纖維瘤GTP酶激活劑NF222q12.2神經(jīng)鞘膜瘤、腦膜瘤連接膜與細(xì)胞骨架的蛋白VHL3p25.3小細(xì)胞肺癌、宮頸癌、腎癌轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白WT111p13腎母細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)錄因子常見(jiàn)抑癌基因及其功能本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第69頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分名稱相關(guān)腫瘤TP53tumorproteinp53,腫瘤蛋白p53

RBPTENP16P21APCadenomatouspolyposis多發(fā)性結(jié)腸腺癌DCCDeletedincolorectalcarcinoma結(jié)腸癌缺失基因NF1

neurofibromatosis神經(jīng)纖維瘤NF2VHLVonHippel-Lindau綜合征，血管母細(xì)胞瘤合并腎或胰腺等多種腫瘤WT1Wilmstumor威爾姆腫瘤常見(jiàn)抑癌基因及其功能本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第70頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分四、抑癌基因失活的機(jī)制（一）基因高甲基化修飾近年表觀遺傳學(xué)研究表明，DNA甲基化修飾在真核基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控中發(fā)揮重要作用，主要由甲基化酶和去甲基化酶調(diào)節(jié)。抑癌基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島高甲基化修飾，阻礙轉(zhuǎn)錄因子蛋白與啟動(dòng)子結(jié)合，不能形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合體，從而影響基因轉(zhuǎn)錄活性。本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第71頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分（一）基因高甲基化修飾在許多腫瘤中常檢測(cè)到p16、p53、BRCA-1、VHL等抑癌基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島高甲基化修飾變化，而且往往是腫瘤發(fā)生的早期事件。如，約70%的散發(fā)性腎癌患者中，因啟動(dòng)子的甲基化而存在VHL的失活。啟動(dòng)子區(qū)的高甲基化可使p16表達(dá)水平降低，導(dǎo)致細(xì)胞周期異常從而促進(jìn)細(xì)胞增殖。本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第72頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分人類體細(xì)胞屬于二倍體細(xì)胞，其基因組的大多數(shù)區(qū)域是雜合的，即這些區(qū)域往往含有兩個(gè)不同的等位基因（父母各一個(gè)）。某些情況下，會(huì)丟失等位基因的一個(gè)拷貝，從而喪失其雜合性，該現(xiàn)象稱雜合性缺失（lossofheterozygosity,LOH）。LOH是腫瘤細(xì)胞中常見(jiàn)的異常遺傳現(xiàn)象，發(fā)生雜合缺失的區(qū)域往往是抑癌基因所在的區(qū)域。如Rb（二）雜合性缺失本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第73頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分

兩個(gè)等位基因純合性缺失不可能表達(dá)相應(yīng)的蛋白質(zhì)。（三）純合性缺失（四）基因突變

基因突變是導(dǎo)致抑癌基因失活，甚至轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗虻闹饕獧C(jī)制之一。本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第74頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分

抑癌基因在細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、分化過(guò)程中發(fā)揮重要作用，其功能缺失會(huì)導(dǎo)致腫瘤等相關(guān)疾病的發(fā)生。以TP53、RB、PTEN三個(gè)腫瘤抑制基因?yàn)槔f(shuō)明：五、抑癌基因失活與腫瘤本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第75頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分

Rb基因（人視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤易感基因，retinoblastomasusceptibilitygene基因,是第一個(gè)被克隆和完成全序列測(cè)定的抑癌基因。它控制許多腫瘤的遺傳易感性，最明顯的是視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，（小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、膀胱癌和前列腺癌中都發(fā)現(xiàn)有Rb基因）

Rb基因位于人類染色體13q14.12，含有27個(gè)外顯子全長(zhǎng)180388bp，其mRNA長(zhǎng)度為4.7kb，編碼的蛋白質(zhì)屬于磷蛋白，分子量105000。Rb蛋白的磷酸化狀態(tài)及其與其他蛋白質(zhì)結(jié)合，與它的功能密切相關(guān)。（一）視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（Rb基因）本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第76頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分磷酸化的Rb（pRb）蛋白是一種核磷蛋白，位于核內(nèi)，為DNA結(jié)合蛋白，作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。磷酸化和去磷酸化是調(diào)節(jié)Rb蛋白活性的重要形式，其磷酸化程序在細(xì)胞周期中發(fā)生周期性變化：

G0、G1期:Rb蛋白去磷酸化/低磷酸化(為活性型，能促進(jìn)細(xì)胞分化，抑制細(xì)胞增殖)；G2、S期、M期:Rb蛋白磷酸化。調(diào)節(jié)Rb蛋白磷酸化狀態(tài)重要的過(guò)程是發(fā)生在G1/S期交界處。本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第77頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分磷酸化和去磷酸化是調(diào)節(jié)Rb蛋白活性的重要形式，其磷酸化程序在細(xì)胞周期中發(fā)生周期性變化：Rb磷酸化的程度，受細(xì)胞周期中增殖調(diào)控蛋白（細(xì)胞周期蛋白,cyclin、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶cyclin-dependentkinase,CDK)的直接控制。

G0、G1期:Rb蛋白去磷酸化/低磷酸化(為活性型，能促進(jìn)細(xì)胞分化，抑制細(xì)胞增殖)；G2、S期、M期:Rb蛋白磷酸化。調(diào)節(jié)Rb蛋白磷酸化狀態(tài)重要的過(guò)程是發(fā)生在G1/S期交界處。本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第78頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第79頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第80頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分G0G1期Rb蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNAPRb蛋白低磷酸化的Rb在G1期特異的磷酸化，是細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期的關(guān)鍵。本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第81頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分細(xì)胞進(jìn)入G1期時(shí)Rb蛋白處于低磷酸化狀態(tài)，使細(xì)胞不能通過(guò)G1–

S期關(guān)卡。低磷酸化Rb蛋白對(duì)G1期–

S期的負(fù)調(diào)節(jié)作用，是通過(guò)與轉(zhuǎn)錄因子E2F結(jié)合而實(shí)現(xiàn)的。在細(xì)胞增殖信號(hào)通過(guò)依賴于cyclinD1的激酶CDK4的活化，導(dǎo)致Rb磷酸化，高磷酸化的Rb不能與E2F結(jié)合，E2F啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)細(xì)胞G1–

S轉(zhuǎn)化。本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第82頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分Rb蛋白分子量為110kD，稱為p110Rb，Rb蛋白的磷酸化水平對(duì)其功能具有重要影響，且與細(xì)胞周期密切相關(guān)。在G1/S期，Rb表達(dá)增高并從非磷酸化狀態(tài)轉(zhuǎn)化為磷酸化狀態(tài)，前者可阻斷細(xì)胞進(jìn)入Ｓ期，后者則失去這種作用。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)有Rb基因的失活。野生型Rb基因?qū)隦b－腫瘤細(xì)胞可抑制其在裸鼠中的致癌能力。表明其有抑癌作用。本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第83頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分

在G1期低磷酸化的Rb與E2F形成蛋白復(fù)合物，抑制E2F的轉(zhuǎn)錄激活性，阻止E2F啟動(dòng)的基因轉(zhuǎn)錄，造成S期必需的基因產(chǎn)物（如，二氫葉酸還原酶、胸苷激酶、DNA聚合酶等）合成受阻，細(xì)胞周期的進(jìn)展受到抑制，從而抑制細(xì)胞增殖。高磷酸化的Rb不能與E2F結(jié)合，E2F啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)細(xì)胞G1–S轉(zhuǎn)化。本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第84頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分Rb磷酸化與細(xì)胞周期控制G1-S限制點(diǎn)本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第85頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分p53基因是人類惡性腫瘤中最常涉及到的抑癌基因，與人類腫瘤相關(guān)性最高，其功能與細(xì)胞周期的控制有密切關(guān)系。p53基因定位于人類染色體17p13.1，全長(zhǎng)16-20kb，由11個(gè)外顯子及10個(gè)內(nèi)含子組成。

野生型p53蛋白質(zhì)在維持細(xì)胞正常生長(zhǎng)、抵制惡性增殖中起著重要作用，因此稱“基因衛(wèi)士”。正常情況下，野生型p53蛋白含量低，半衰期短（易被蛋白酶水解），不易檢測(cè)出來(lái)，但在細(xì)胞增殖與生長(zhǎng)時(shí)，可升高5-100倍以上。（二）野生P53蛋白—基因衛(wèi)士本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第86頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分

人野生型p53蛋白屬核內(nèi)磷蛋白，由393個(gè)氨基酸殘基組成，在體內(nèi)以四聚體形式存在，分子量為53kD，含有三個(gè)結(jié)構(gòu)域：①N端酸性區(qū)：第1-80位aa殘基組成，含有一些特殊的磷酸化位點(diǎn)。具有反式作用因子活性；②中段核心區(qū)：第102-290位aa殘基組成,包含能結(jié)合DNA的特異性氨基酸序列；該區(qū)在進(jìn)化上高度保守，乃突變熱點(diǎn)，與突變型p53蛋白的致癌作用有關(guān)；③C端堿性區(qū)：第319-393位aa殘基組成,可獨(dú)立發(fā)揮轉(zhuǎn)化活性，起癌基因作用。多個(gè)磷酸化位點(diǎn)可被多種蛋白激酶識(shí)別。具有核定位功能，且可與特異性DNA序列結(jié)合。野生P53蛋白本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第87頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分

p53在細(xì)胞內(nèi)監(jiān)控著染色體DNA的完整性，一旦DNA遭到損害，p53立即與特定的DNA序列結(jié)合，起轉(zhuǎn)錄因子的作用，激活p21等相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，使細(xì)胞停滯于G1期。抑制解鏈酶的活性，并與復(fù)制因子A(replicationfactorA)相互作用，參與DNA的復(fù)制與修復(fù)。若修復(fù)失敗，p53啟動(dòng)凋亡過(guò)程，誘導(dǎo)細(xì)胞自殺，阻止有癌變傾向的突變細(xì)胞的生成，從而防止細(xì)胞惡變。本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第88頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分P53蛋白解鏈酶復(fù)制因子AP21蛋白細(xì)胞停滯于G1期細(xì)胞調(diào)亡酸性區(qū)核心區(qū)堿性區(qū)P53蛋白DNA損傷P21基因P53蛋白抑制P53蛋白成功修復(fù)修復(fù)失敗本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第89頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第90頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分

如果DNA損傷較為嚴(yán)重而細(xì)胞修復(fù)機(jī)制難以將其修復(fù)時(shí)，p53則通過(guò)細(xì)胞凋亡途徑清除受損的細(xì)胞，維持基因組的穩(wěn)定。本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第91頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分

估計(jì)約有50%的人類腫瘤中具有p53基因的突變，突變形式包括點(diǎn)突變、缺失、插入以及重排。突變型p53蛋白各不相同，它們與野生型p53蛋白在構(gòu)型，細(xì)胞內(nèi)定位以及轉(zhuǎn)化潛力方面亦均有差異。突變型p53蛋白半衰期明顯延長(zhǎng)，腫瘤細(xì)胞中p53蛋白含量明顯增加，甚至可增加100倍。在腫瘤組織中應(yīng)用免疫組織化學(xué)的方法檢出p53蛋白的存在，可能具有診斷及估計(jì)預(yù)后的價(jià)值。腫瘤細(xì)胞中p53基因突變本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第92頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分突變型p53蛋白喪失與癌蛋白結(jié)合的能力，從而使癌蛋白得以發(fā)揮致癌作用。突變型p53基因可能通過(guò)如下兩種模式導(dǎo)致腫瘤發(fā)生：①顯性致癌模式：突變型p53蛋白喪失原有功能，而獲得增殖、轉(zhuǎn)化及致癌的能力。推測(cè)這些突變體具有協(xié)助其他癌基因如ras的致癌作用。３、p53基因突變與腫瘤的發(fā)生本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第93頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分突變型p53基因產(chǎn)物與野生型p53基因產(chǎn)物通過(guò)蛋白質(zhì)－蛋白質(zhì)結(jié)合方式形成無(wú)功能的異源二聚體。②顯性陰性致癌模式：本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第94頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分P53蛋白解鏈酶復(fù)制因子AP21蛋白細(xì)胞停滯于G1期細(xì)胞調(diào)亡酸性區(qū)核心區(qū)堿性區(qū)P53蛋白DNA損傷P21基因P53蛋白抑制P53蛋白成功修復(fù)修復(fù)失?。ǘ㏄53蛋白——基因衛(wèi)士本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第95頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分p53的結(jié)構(gòu)及其在清除DNA損傷細(xì)胞中的作用

本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第96頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分P53基因突變不僅失去野生型p53抑制腫瘤增殖的作用，而且突變本身又使該基因具備癌基因功能。突變的P53蛋白與野生型P53蛋白相結(jié)合，形成的這種寡聚蛋白不能結(jié)合DNA，使得一些癌變基因轉(zhuǎn)錄失控導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第97頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分（三）PTENPTEN基因（phosphataseandtensinhomologdeletedonchromosometen，第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因）是繼TP53基因后發(fā)現(xiàn)的另一個(gè)與腫瘤發(fā)生關(guān)系密切的腫瘤抑制基因。本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第98頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分PTEN通過(guò)阻斷PI3K/AKT信號(hào)通路抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第99頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分六、腫瘤抑制基因與疾病RBAPCVHL腫瘤抑制基因在細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、分化過(guò)程中發(fā)揮重要作用，其功能缺失會(huì)導(dǎo)致腫瘤等相關(guān)疾病的發(fā)生，研究腫瘤抑制基因發(fā)揮作用的相關(guān)分子機(jī)制能夠?yàn)榉肿影邢蛑委煵呗蕴峁├碚撘罁?jù)，也為攻克癌癥等頑疾帶來(lái)曙光。本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第100頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分

、癌基因與腫瘤抑制基因在腫瘤發(fā)生中的作用特點(diǎn)在基因水平上，或通過(guò)外界致癌因素，或由于細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的惡化，突變基因數(shù)目增多，基因組變異逐步擴(kuò)大；在細(xì)胞水平上則要經(jīng)過(guò)永生化、分化逆轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn)化等多個(gè)階段，細(xì)胞周期失控細(xì)胞的生長(zhǎng)特性逐步得到強(qiáng)化。結(jié)果組織從增生、異型變、良性腫瘤、原位癌發(fā)展到浸潤(rùn)癌和轉(zhuǎn)移癌。（一）細(xì)胞癌變的多基因協(xié)同本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第101頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分從基因角度認(rèn)識(shí)結(jié)腸癌的發(fā)生和發(fā)展本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第102頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分（二）細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡的分子調(diào)控是腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵癌基因和腫瘤抑制基因與細(xì)胞周期細(xì)胞周期調(diào)控體現(xiàn)在細(xì)胞周期驅(qū)動(dòng)和細(xì)胞周期監(jiān)控兩個(gè)方面，后者的失控與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系最為密切。細(xì)胞周期監(jiān)測(cè)機(jī)制由DNA損傷感應(yīng)機(jī)制、細(xì)胞生長(zhǎng)停滯機(jī)制、DNA修復(fù)機(jī)制和細(xì)胞命運(yùn)決定機(jī)制等構(gòu)成。

癌基因、腫瘤抑制基因與細(xì)胞凋亡細(xì)胞除了生長(zhǎng)、增生和分化等現(xiàn)象之外，還存在細(xì)胞死亡現(xiàn)象，即程序性細(xì)胞死亡或凋亡。有些腫瘤抑制基因的過(guò)量表達(dá)可誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡，而與細(xì)胞生存相關(guān)的癌基因的激活則可抑制凋亡，細(xì)胞凋亡異常與腫瘤的發(fā)生發(fā)展的密切相關(guān)。

本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第103頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分促進(jìn)正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化的因素

本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第104頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分第三節(jié)

生長(zhǎng)因子

Growthfactors

本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第105頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分生長(zhǎng)因子(growthfactor)

通過(guò)質(zhì)膜上特異的受體，將信息傳遞至細(xì)胞內(nèi)部，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖的多肽類物質(zhì)。一、概述本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第106頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分作用模式

內(nèi)分泌

(endocrine)旁分泌

(paracrine)自分泌

(autocrine)本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第107頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第108頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分產(chǎn)生相應(yīng)第二信使胞內(nèi)相關(guān)蛋白質(zhì)被磷酸化與膜受體結(jié)合酪氨酸激酶活化蛋白激酶活化核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子活化基因轉(zhuǎn)錄與胞內(nèi)受體結(jié)合生長(zhǎng)因子–

受體復(fù)合物二、生長(zhǎng)因子作用機(jī)制活化相關(guān)基因本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第109頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第110頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第111頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分在某些生理或病理?xiàng)l下，細(xì)胞接受到某種信號(hào)所觸發(fā)的并按一定程序緩慢死亡的過(guò)程。誘導(dǎo)因素：野生型p53基因抑制因素：突變型p53基因

神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)三、生長(zhǎng)因子與疾?。ㄒ唬┘?xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡(apoptosis)本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第112頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分1.原發(fā)性高血壓myc、fos的激活促平滑肌細(xì)胞增生p53低表達(dá)或突變2.動(dòng)脈粥樣硬化PDGF過(guò)量產(chǎn)生3.心肌肥厚ras、myb、myc、fos等過(guò)量表達(dá)IGF、TGF、FGF（二）心血管疾病本文檔共128頁(yè)；當(dāng)前第113頁(yè)；編輯于星期三\2點(diǎn)1分①

具有生長(zhǎng)因子功能的癌蛋白：腫瘤細(xì)胞通過(guò)這種自身分泌生長(zhǎng)因子的方式刺激自身的分裂和增殖。②具有生長(zhǎng)因子受體功能的