小氣道病變與哮喘

小氣道病變與哮喘本文檔共37頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期一\14點(diǎn)33分2CaramoriGetal.Histopathology2009;54:507–509.denOtterIetalClinExpAllergy2010;40:1473–1481.DolhnikoffM,etal.JAllergyClinImmunol2009;123:1090–1097.S.Balzaretal.EurRespirJ2002;20:254–259.EbinaMetal.AmRevRespirDis1993;148:720–726.KuwanoKetal.AmRevRespirDis1993;148:1220–1225.ContoliMetal.CurrOpinPulmMed.2015Jan;21(1):68-73.大量研究證實(shí)：小氣道炎癥和氣道重塑在哮喘中普遍存在死于致命哮喘的患者尸檢顯示：和正常肺組織相比，小氣道上皮NF-KB含量高1。和非抽煙的對(duì)照組相比，高親和力IgE受體FceRI在致命哮喘的大小氣道均高度表達(dá)2。致命哮喘中，細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)重塑主要發(fā)生在小氣道外周，潛在影響氣道實(shí)質(zhì)缺失和功能3。經(jīng)支氣管活組織檢查，小氣道也存在炎癥侵潤(rùn)4。NF-KB:活化后調(diào)節(jié)促進(jìn)炎癥發(fā)生蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄因子經(jīng)支氣管活組織檢查，小氣道也存在氣道重塑4。氣道重塑的特征，比如動(dòng)脈外膜、粘膜下層和平滑肌層、網(wǎng)狀基底膜的厚度增加在難治性哮喘患者或死于哮喘的患者中也得到發(fā)現(xiàn)5,6。炎癥普遍存在于小氣道小氣道普遍存在氣道重塑本文檔共37頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期一\14點(diǎn)33分支氣管樹包含大氣道（LA）和小氣道（SA）傳導(dǎo)區(qū)：呼吸道16-17級(jí)以上的支氣管主要是輸送氣體至小氣道；呼吸區(qū)：呼吸道下的6-7級(jí)支氣管進(jìn)行氣體交換正常人的肺支氣管樹約由22-23級(jí)支氣管分支所組成LA:LargeAirway，大氣道SA：SmallAirway，小氣道本文檔共37頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期一\14點(diǎn)33分直徑小于2mm的小氣道是肺氣道的主要組成部分1234567891011121314151617181920212223181614121086420直徑(mm)氣道分級(jí)SmallairwaysLargeairwaysReference.Figureadaptedfrom:WeibelER.MorphometryoftheHumanLung.1963.在肺支氣管樹中，約2/3的氣道由小氣道所組成本文檔共37頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期一\14點(diǎn)33分小于2mm的小氣道約占總肺容量的98.9%Reference.1.VirchowJC.Pneumologie2009;63Suppl2:S96-101.2.Figureadaptedfrom:WeibelER.MorphometryoftheHumanLung.196310410310210橫斷面面積(cm2)氣道分級(jí)0246810121416202318Smallairways容量:4500mLLargeairways容量:50mL本文檔共37頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期一\14點(diǎn)33分哮喘的發(fā)病機(jī)制Reference.AmJRespirCritCareMedVol161.pp1218–1228,2000本文檔共37頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期一\14點(diǎn)33分上皮和外界環(huán)境免疫和炎癥反應(yīng)Reference:AmJRespirCritCareMedVol157.pp1907–1912,1998本文檔共37頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期一\14點(diǎn)33分哮喘的氣道炎癥起始于上皮細(xì)胞功能紊亂Reference:StephenTetal.Epitheliumdysfunctioninasthma.JAllergyClinImmunol.2007;120(6):1233–1244在外界環(huán)境觸發(fā)因素的作用下，氣道上皮細(xì)胞功能受損，是分子通道與炎癥通路激活的前提；完整的上皮細(xì)胞損傷受損的上皮細(xì)胞修復(fù)完整的上皮細(xì)胞本文檔共37頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期一\14點(diǎn)33分哮喘小氣道的上皮結(jié)構(gòu)成分改變——表現(xiàn)杯狀細(xì)胞數(shù)量增加Reference:HansenJT,etal.Netter'satlasofhumanphysiology.92LA上皮細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)SA上皮細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)哮喘患者小氣道上皮結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯的改變，其中杯狀細(xì)胞數(shù)量大量增加；本文檔共37頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期一\14點(diǎn)33分哮喘小氣道上皮層粘液成分改變——MUC5B和MUC5AC增加Reference:DuncanFRogers.RespirCare2007;52(9):1176–1193.MUC5AC和MUC5B黏液素含量增加，MUC2黏液素較少，表現(xiàn)分泌的粘液更粘稠；上皮受損導(dǎo)致纖毛細(xì)胞脫落，杯狀細(xì)胞明顯增生，粘膜下腺體肥厚，但黏液/漿液細(xì)胞比例無明顯增加，并有血漿滲出本文檔共37頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期一\14點(diǎn)33分粘液成分改變使上皮細(xì)胞粘液層的化學(xué)免疫屏障功能的喪失Reference:DuncanFRogers.RespirCare2007;52(9):1176–1193.粘液層纖毛、微絨毛層上皮細(xì)胞層呼吸道粘液分泌是氣道第一道防御屏障的重要組成部分，在維持氣道濕化、協(xié)助上皮細(xì)胞功能等方面起著重要作用。本文檔共37頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期一\14點(diǎn)33分氣道上皮細(xì)胞間緊密連接功能紊亂，使上皮細(xì)胞物理屏障喪失Reference:StephenTetal.Epitheliumdysfunctioninasthma.JAllergyClinImmunol.2007;120(6):1233–1244正常氣道上皮哮喘氣道上皮水平成像豎直成像共聚焦顯微鏡下，氣道上皮細(xì)胞功能結(jié)構(gòu)紊亂，物理屏障功能喪失；本文檔共37頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期一\14點(diǎn)33分氣道上皮細(xì)胞功能受損，導(dǎo)致炎癥通路激活Reference:StephenTetal.Epitheliumdysfunctioninasthma.JAllergyClinImmunol.2007;120(6):1233–1244氣道上皮細(xì)胞功能受損，激活炎癥通路，表現(xiàn)為氣道炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、氣道高反應(yīng)性；本文檔共37頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期一\14點(diǎn)33分多項(xiàng)研究證實(shí)：哮喘小氣道炎癥較大氣道炎癥更嚴(yán)重嗜酸性粒細(xì)胞(EG2)/mm2氣道內(nèi)徑(mm)2001000>2<2SmallairwaysLargeairwaysn=16**p<0.05vs.smallairways哮喘患者小氣道的嗜酸性粒細(xì)胞增加，較大氣道炎癥細(xì)胞計(jì)數(shù)更高；1.ContoliMetal.Allergy

2010;65:141-151.2.Adaptedfrom:HamidQ,etal.JAllergyClinImmunol1997;100:44-51.本文檔共37頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期一\14點(diǎn)33分哮喘小氣道提前關(guān)閉，表現(xiàn)FEF25-75和RV改變Reference.1.VirchowJC.Pneumologie2009;63Suppl2:S96-101.2.Figureadaptedfrom:WeibelER.MorphometryoftheHumanLung.1963小氣道提前關(guān)閉，使肺泡殘余氣體容積增加、小氣道外周阻力上升、小氣道上皮受壓；NormalAirtrappingFVCFVCRVRV本文檔共37頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期一\14點(diǎn)33分小氣道壓力增加誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)TGF-β2和ET-1的釋放Reference:TschumperlinDJ,etal.AJRCMB2003氣道上皮受壓HB-EGFTGF-β2ET-1氣道壁重塑粘液分泌增加上皮細(xì)胞120030020010008004000**24hEndothelin-1**24hTGF-β2ET-1(pg/mL)TGF-β2(pg/mL)B/LControlCompression本文檔共37頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期一\14點(diǎn)33分小氣道上皮細(xì)胞受壓激活EGF/EGFR自分泌通路Reference:AmJRespirCellMolBiol32.373–380,2005Theepidermalgrowthfactorreceptor(EGFR)isimplicatedinmultipleprocessesinairwaybiology.哮喘患者EGF通路的激活，與杯狀細(xì)胞增生、上皮細(xì)胞修復(fù)及小氣道重塑密切相關(guān)；本文檔共37頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期一\14點(diǎn)33分哮喘急性發(fā)作的48小時(shí)-1周，小氣道ASM中EGF濃度顯著增加Reference:AmJPhysiolLungCellMolPhysiol304:L853–L862,2013.ControlAsthma48小時(shí)后ASM中EGF濃度1周時(shí)ASM中EGF濃度本文檔共37頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期一\14點(diǎn)33分氣道上皮中杯狀細(xì)胞EGF表達(dá)上調(diào)（箭頭所示）Reference:AmJRespirCritCareMedVol157.pp1907–1912,1998哮喘患者氣道中，EGF表達(dá)情況較正常氣道，明顯增加（上皮細(xì)胞、杯狀細(xì)胞、基膜、平滑肌細(xì)胞）；A-control，B-asthma本文檔共37頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期一\14點(diǎn)33分EGFR通路的激活，使小氣道杯狀細(xì)胞數(shù)量增加、高粘液分泌Reference:BartN.NatureMedicine.2012;684-693哮喘患者的氣道上皮細(xì)胞中杯狀細(xì)胞的比例，隨外界刺激伴上皮細(xì)胞受損、炎癥因子激活、EGFR表達(dá)上調(diào)，促使柱狀上皮細(xì)胞或克拉細(xì)胞向杯狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化，表現(xiàn)小氣道粘液高分泌。EGFR激活、TH2通路的激活、炎癥介質(zhì)的釋放轉(zhuǎn)化柱狀細(xì)胞杯狀細(xì)胞粘液高分泌粘液成分的改變本文檔共37頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期一\14點(diǎn)33分氣道粘液高分泌影響肺功能數(shù)據(jù)源于丹麥哥本哈根的一項(xiàng)研究，入選30-79歲女性5354名，男性4081名慢性粘液高分泌與FEV1的下降和再入院風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)Reference:VestboJ,VestboJ,etal.AJRCCM.1996,153:1530-535本文檔共37頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期一\14點(diǎn)33分致死性哮喘的肺Reference.AmJRespirCritCareMedVol164.ppS28–S38,2001本文檔共37頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期一\14點(diǎn)33分氣道黏液高分泌與患者肺功能下降明顯相關(guān)N=9435（Male＝4081，F(xiàn)emale＝5354）,CopenhagenCityHeartStudy與無粘液分泌組相比，粘液高分泌導(dǎo)致FEV1的顯著下降Reference:VestboJ,VestboJ,etal.AJRCCM.1996,153:1530-535本文檔共37頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期一\14點(diǎn)33分氣道黏液高分泌與患者預(yù)后不良密切相關(guān)Reference:LangeP,etal.Thorax1990;45:579-585伴有氣道黏液高分泌和肺功能減弱患者的預(yù)后更差，死亡風(fēng)險(xiǎn)更高本文檔共37頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期一\14點(diǎn)33分中性粘蛋白支氣管粘液腺酸性粘蛋白氨溴索呼吸道黏液的粘稠度降低氨溴索調(diào)節(jié)氣道漿液與黏液的分泌促進(jìn)排痰裂解痰液中酸性粘多糖纖維；選擇性抑制氣道上皮細(xì)胞對(duì)Na+的吸收，使氣道表面的水含量增加；增加支氣管粘膜分泌中性粘多糖，加強(qiáng)了對(duì)水分的結(jié)合，從而降低痰液粘稠度；增加溶膠層的深度,恢復(fù)纖毛的活動(dòng)空間及物理支持。JPharmPharmacol.1991;43:841.中國(guó)急救醫(yī)學(xué).2001;21:59.25粘液高分泌治療本文檔共37頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期一\14點(diǎn)33分氨溴索降低痰液的粘稠度Respiration1987;51(Suppl.1):37-4126135710天數(shù)3210平均痰液粘稠度(評(píng)分)*氨溴索安慰劑*評(píng)分由研究人員根據(jù)具體情況進(jìn)行評(píng)分（3=非常粘稠；2=一般粘稠；1=流動(dòng)性很好）粘液高分泌治療本文檔共37頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期一\14點(diǎn)33分目前臨床檢測(cè)小氣道功能的方法Reference.1.VirchowJC.Pneumologie2009;63Suppl2:S96-101.2.Figureadaptedfrom:WeibelER.MorphometryoftheHumanLung.1963小氣道功能臨床檢測(cè)方法:肺功能檢測(cè)(FEF25-75,andRV)IOSFeNOeNOHRCTNitrogenwashout本文檔共37頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期一\14點(diǎn)33分呼出氣體性質(zhì)收集的原理圖Reference.JApplPhysiol91:477–487,2001.本文檔共37頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期一\14點(diǎn)33分NO交換動(dòng)力學(xué)的兩室模型Reference.JApplPhysiol91:477–487,2001.本文檔共37頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期一\14點(diǎn)33分示意圖：包含濃度為Calv的NO的肺泡間隔以及傳導(dǎo)氣道Reference.AmJRespirCritCareMedVol161.pp1218–1228,2000本文檔共37頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期一\14點(diǎn)33分1例哮喘患者的光學(xué)相干斷層掃描（OCT）圖像周圍氣道內(nèi)的反應(yīng)性增加是常見于哮喘患者的典型模式，不同水平的自發(fā)性的支氣管收縮導(dǎo)致氣體滯留已經(jīng)被證實(shí)是將來哮喘發(fā)作的主要危險(xiǎn)因素。Reference.AmJRespirCritCareMedVol161.pp1218–1228,2000本文檔共37頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期一\14點(diǎn)33分與小氣道病變可能相關(guān)的哮喘類型夜間哮喘1,2重度哮喘3過敏性哮喘4,5輕度哮喘6,7運(yùn)動(dòng)后誘發(fā)哮喘81.KraftM,etal.AmJRespirCritCareMed

1996;154:1505-10;2.KraftM,etal.AmJRespirCritCareMed

2001;163:1551-6;3.In‘tVeenJC,etal.AmJRespirCritCareMed

2000;161:1902-1906;4.D’AmatoG,etal.EurRespirJ

2002;20:763-776;5.ZeidlerMR,etal.JAllergyClinImmunol

2006;118:1075-1081;6.WagnerEM,etal.AmRevRespirDis

1990;141:584-8;7.HydeDM,etal.JAllergyClinImmunol

2009;124:S72-7;8.KaminskyDA,etal.AmJRespirCritCareMed

1995;152:1784-90.本文檔共37頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期一\14點(diǎn)33分哮喘患者夜間外周阻力增加提示小氣道病變的存在早晨4點(diǎn)檢測(cè)的外周阻力Adaptedfrom:KraftM,etal.AmJRespirCritCareMed

2001;163:1551-6.Peripheralresistancerelativetocontrols(cmH2O/mL/min)小氣道功能異常是夜間哮喘癥狀加重的原因*p<0.05betweenthegroups本文檔共37頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期一\14點(diǎn)33分重度哮喘患者的閉合容積/肺活量的比值提示小氣道病變與穩(wěn)定型哮喘相比，重度哮喘患者的CV/VC比值增加提示“小氣道病變”，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；%predicted*FEV1RVCV/VC穩(wěn)定性哮喘(n=15)難以控制的哮喘(n=15)92.9%89.0%100.9%113.1%98.8%159.5%*p=0.024vs.stableasthmaRV:residualvolume:CV:closingvolume;VC:vitalcapacity;FEV1:forcedexpiratoryvolumeinonesecondAdaptedfrom:In‘tVeenJC,etal.AmJRespirCritCareMed2000;161:1902-1906.本文檔共37頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期一\14點(diǎn)33分與健康小氣道相比，即使是中度哮喘，其外周阻力顯著增加1.Adaptedfrom:WagnerEM,etal.AmRevRespirDis1990;141:584-8.2.HydeDM,etal.