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文檔簡介

《丙型肝炎防治指南》2015年更新指南更新背景考慮因素根據(jù)丙型肝炎感染的特點國內(nèi)外的詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)藥物的可及性更新目的旨在幫助醫(yī)生在丙型肝炎診斷、治療和預(yù)防工作中做出合理決策根據(jù)國內(nèi)外的有關(guān)進(jìn)展情況,繼續(xù)對本指南進(jìn)行不斷完善和更新推薦意見的證據(jù)等級和推薦等級級別詳細(xì)說明證據(jù)級別A(高質(zhì)量)進(jìn)一步研究不大可能改變對該療效評估結(jié)果的信心B(中等質(zhì)量)進(jìn)一步研究有可能使我們對該療效評估結(jié)果的信心產(chǎn)生重要影響C(低質(zhì)量)進(jìn)一步研究很有可能影響該療效評估結(jié)果,且該評估結(jié)果很可能改變推薦等級1強推薦充分考慮到了證據(jù)的質(zhì)量、患者可能的預(yù)后情況及治療成本而最終得出的推薦意見2

弱推薦證據(jù)價值參差不齊,推薦意見存在不確定性,或推薦的治療意見可能會有較高的成本療效比等,更傾向于較低等級的推薦新版指南的主要內(nèi)容術(shù)語流行病學(xué)和預(yù)防病原學(xué)自然史及發(fā)病機制實驗室檢查肝纖維化非侵襲性診斷影像學(xué)診斷病理學(xué)診斷臨床診斷治療目標(biāo)抗病毒治療的適應(yīng)證聚乙二醇干擾素α聯(lián)合利巴韋林治療初治患者及監(jiān)測聚乙二醇干擾素α聯(lián)合利巴韋林治療經(jīng)治未獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答患者直接抗病毒藥物治療初治及經(jīng)治患者特殊人群抗病毒治療推薦意見監(jiān)測和隨訪待解決的問題更新一:丙肝的流行病學(xué)全球HCV的感染率約為2.8%,估計約1.85億人感染HCV,每年因HCV感染導(dǎo)致的死亡病例約35萬例2006年全國血清流行病學(xué)調(diào)查顯示,我國1-59歲人群抗HCV流行率為0.43%,加上高危人群和高發(fā)地區(qū)的HCV感染者,約1000萬例HCV1b和2a基因型在我國較為常見,其中以1b型為主(56.8%),其次為2型(24.1%)和3型(9.1%)我國HCV感染者IL-28B基因型以rs12979860CC為主(84.1%),該基因型對干擾素抗病毒治療應(yīng)答較好更新二:預(yù)防嚴(yán)格篩選獻(xiàn)血員:檢查血清抗-HCV、ALT和HCVRNA預(yù)防經(jīng)皮膚和粘膜傳播:推行安全注射,嚴(yán)格消毒!醫(yī)務(wù)人員接觸患者血液及體液時應(yīng)戴手套預(yù)防性接觸傳播:建議HCV感染者使用安全套,對青少年進(jìn)行正確的性教育預(yù)防母嬰傳播:HCVRNA陽性的孕婦,避免羊膜穿刺,縮短分娩時間對高危人群篩查:根據(jù)2014年7月由國家衛(wèi)生及計劃生育委員會頒布的中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《丙肝病毒性肝炎篩查及管理》對丙型肝炎高危人群進(jìn)行篩查及管理ⅠⅡⅢⅤⅣ更新三:丙肝自然史及疾病負(fù)擔(dān)肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因肝硬化發(fā)生失代償?shù)哪臧l(fā)生率為3%~4%。一旦發(fā)生肝硬化,10年生存率約為80%;如出現(xiàn)失代償,10年生存率僅為25%HCC在診斷后第1年死亡的可能性為33%急性HCV感染慢性HCV感染55%-85%肝硬化5%-15%肝硬化失代償年發(fā)生率3%-4%肝細(xì)胞癌年發(fā)生率2%-4%20年丙型肝炎的自然史更新四:實驗室檢查HCV血清學(xué)檢測抗體檢測:抗-HCV檢測可用于HCV感染者的篩查??焖僭\斷測試(RDTs)可以被用來初步篩查抗-HCV。對于抗體陽性者,應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行HCVRNA篩查抗原檢測:在缺乏HCVRNA檢測條件時,可考慮進(jìn)行HCV核心抗原的檢測HCVRNA、基因型和變異檢測HCV-RNA定量:HCVRNA定量檢測應(yīng)當(dāng)采用基于PCR擴增、靈敏度和精確度高并且檢測范圍廣的方法,其檢測結(jié)果采用IU/ml表示HCV基因分型HCV耐藥相關(guān)基因檢測:DAA的單藥治療容易導(dǎo)致耐藥的發(fā)生,1a型HCV感染患者如果在基線時存在Q80K耐藥突變株,對Simeprevir聯(lián)合PR治療應(yīng)答不佳宿主IL28B基因分型:PR治療:rs12979860CC基因型,rs8099917TT基因型及rs12980275AA基因型與HCV感染的自發(fā)清除和干擾素治療應(yīng)答良好具有相關(guān)性,對DAA治療無預(yù)測價值更新五:肝纖維化非侵襲性診斷推薦意見1可以采用血清學(xué)和/或瞬時彈性成像等影像學(xué)等無創(chuàng)診斷方法幫助判斷是否存在丙型肝炎肝硬化或纖維化。目前的無創(chuàng)方法對于肝硬化的診斷效能優(yōu)于顯著肝纖維化。(A1)推薦意見2血清學(xué)和瞬時彈性成像等影像學(xué)無創(chuàng)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用,可以提高顯著肝纖維化的診斷準(zhǔn)確率。當(dāng)兩者結(jié)果不一致時,建議進(jìn)行肝活檢明確診斷。(A1)更新六:治療目標(biāo)抗病毒治療的目標(biāo)是清除HCV,獲得治愈,清除或減輕HCV相關(guān)肝損害,阻止進(jìn)展為肝硬化、失代償期肝硬化、肝衰竭或肝癌,改善患者的長期生存率,提高患者的生活質(zhì)量進(jìn)展期肝纖維化及肝硬化患者HCV的清除可降低肝硬化失代償?shù)陌l(fā)生,可降低但不能避免HCC的發(fā)生,需長期監(jiān)測肝癌的發(fā)生情況失代償期肝硬化患者HCV的清除有可能降低肝移植的需求,對該部分患者中長期生存率的影響需進(jìn)一步研究肝移植患者移植前抗病毒治療可改善移植前的肝功能及預(yù)防移植后再感染,移植后抗病毒治療可提高生存率更新七:抗病毒治療適應(yīng)證及藥物推薦所有HCVRNA陽性的患者,只要有治療意愿,無治療禁忌證,均應(yīng)接受抗病毒治療PR方案是我國現(xiàn)階段HCV現(xiàn)癥感染者抗病毒治療的主要方案,可應(yīng)用于所有基因型HCV感染同時無治療禁忌證的患者以DAAs為基礎(chǔ)的抗病毒方案包括DAA聯(lián)合PR,DAAs聯(lián)合利巴韋林,以及不同DAAs聯(lián)合或復(fù)合制劑,三種方案可涵蓋幾乎所有類型的HCV感染者。即使醫(yī)療資源有限,也要在考慮患者意愿,病情及藥物可及性的基礎(chǔ)上,再決定優(yōu)先接受抗病毒治療的患者推薦意見3推薦意見5推薦意見4聚乙二醇化干擾素絕對禁忌證和相對禁忌證絕對禁忌證相對禁忌證妊娠或短期內(nèi)有妊娠計劃中性粒細(xì)胞計數(shù)絕對值<1.5×109/L具有精神分裂癥或嚴(yán)重抑郁癥等病史血小板計數(shù)<90×109/L未控制的神經(jīng)系統(tǒng)疾病如癲癇未控制的甲狀腺疾病未控制的自身免疫性疾病處于失代償期的肝硬化伴有嚴(yán)重感染,視網(wǎng)膜疾病,心衰,慢性阻塞性肺部等基礎(chǔ)疾病未控制的高血壓未控制的糖尿病除肝移植外的實體器官移植對干擾素不良反應(yīng)高度不耐受2歲以下兒童利巴韋林的絕對禁忌證和相對禁忌證絕對禁忌證相對禁忌證妊娠或短期內(nèi)有妊娠計劃男性Hb<13g/dL,女性Hb<12g/dL嚴(yán)重心臟病患有血紅蛋白疾病對利巴韋林不良反應(yīng)高度不耐受腎功能異常,血肌酐>1.5mg/dL未控制的冠狀動脈疾病更新八:抗病毒治療的評估與監(jiān)測一旦確診為慢性丙型肝炎且血液中檢測到HCVRNA,即應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。治療前應(yīng)根據(jù)病毒載量、基因分型、肝纖維化分期以及有無抗病毒治療禁忌證等綜合評估(A1)在DAA上市前,PegIFNα聯(lián)合利巴韋林仍然是我國目前治療慢性丙型肝炎主要的抗病毒治療方案(A1)在接受PEGIFNα聯(lián)合利巴韋林治療過程中應(yīng)根據(jù)治療中病毒應(yīng)答進(jìn)行個體化治療。治療前、治療4周、12周、24周應(yīng)采用高靈敏度方法監(jiān)測HCVRNA評估病毒應(yīng)答以指導(dǎo)治療(B1)無論何種基因型,如治療12周HCVRNA下降幅度<2log,或24周仍可檢測到,則考慮停藥(B1)在治療過程中應(yīng)定期監(jiān)測血液學(xué)、生化學(xué)和HCVRNA以及不良反應(yīng)等(B1)推薦意見6推薦意見7推薦意見8推薦意見9推薦意見10基因1型慢性丙型肝炎患者PR治療流程HCV基因1型HCVRNA陰性HCVRNA陽性HCVRNA陽性(比基線下降>2log10)HCVRNA陽性(比基線下降<2log10)HCVRNA陽性HCVRNA陰性HCVRNA陰性停止治療Peg-IFN/RBV治療72周Peg-IFN/RBV治療48周如果基線低病毒載量*Peg-IFN/RBV治療24周基線4周12周24周圖:HCV基因1型患者接受Peg-IFN聯(lián)合RBV根據(jù)病毒學(xué)應(yīng)答指導(dǎo)治療建議在0周、4周、12周和24周采用高靈敏度方法檢測HCVRNA(最低檢測下線<15IU/ml)*低病毒載量:HCVRNA<400000IU/ml基因2/3型慢性丙型肝炎患者PR治療流程HCV基因2/3型HCVRNA陰性HCVRNA陽性HCVRNA陽性(比基線下降>2log10)此后陰性HCVRNA陽性(比基線下降<2log10)或者24周陽性HCVRNA陰性停止治療Peg-IFN/RBV治療48周Peg-IFN/RBV治療24周Peg-IFN/RBV治療12-16周基線4周12周圖:HCV基因2/3型患者接受Peg-IFN聯(lián)合RBV根據(jù)病毒學(xué)應(yīng)答指導(dǎo)治療建議在0周、4周、12周和24周采用高靈敏度方法檢測HCVRNA(最低檢測下線<15IU/ml)低應(yīng)答因素:胰島素抵抗、代謝綜合征、重度肝纖維化或肝硬化、年齡較大若有低應(yīng)答因素,不建議縮短療程既往PR治療復(fù)發(fā)或無應(yīng)答的患者應(yīng)首先考慮DAAs治療(A1)既往治療未采用Peg-IFNα聯(lián)合利巴韋林,或者治療的劑量不夠、療程不足導(dǎo)致復(fù)發(fā)的患者,可給予Peg-IFNα聯(lián)合利巴韋林再次治療,療程48周,治療監(jiān)測及停藥原則同初治患者(B2)既往治療復(fù)發(fā)的患者,如果不存在迫切治療的需求,例如沒有以下情況:顯著肝纖維化或肝硬化(F3-F4)、HIV或HBV合并感染等、等待肝移植、肝移植后HCV復(fù)發(fā)、明顯肝外表現(xiàn)、傳播HCV的高危個體等,可以選擇等待獲得可及適合的藥物再治療(A2)既往治療未采用Peg-IFNα聯(lián)合利巴韋林,或者治療的劑量不夠、療程不足無應(yīng)答的患者,可給予PegIFNα聯(lián)合利巴韋林再次治療,療程延長至72周,治療監(jiān)測及停藥原則同初治患者(B2)既往規(guī)范治療無應(yīng)答患者,可等待獲得可及適合的藥物再治療,但是有迫切治療需求的患者應(yīng)盡早進(jìn)行直接抗病毒藥物的治療。(A2)推薦意見11推薦意見12推薦意見13推薦意見14推薦意見15更新九:PR經(jīng)治患者的治療推薦2015年美國、歐盟及部分亞太國家

批準(zhǔn)上市的DAAs類別藥品規(guī)格使用劑量NS3/4A蛋白酶抑制劑Simeprevir150mg,膠囊1粒Qd(早上服用)NS3/4A蛋白酶抑制劑Asunaprevir100mg,膠囊1粒Bid(早晚服用)NS5A抑制劑Daclatasvir30或60mg,片劑1片Qd(早上服用)NS5B聚合酶核苷類似物抑制劑Sofosbuvir400mg,片劑1片Qd(早上服用)NS5B聚合酶抑制劑/NS5A蛋白抑制劑Sofosbuvir/ledipasvir400mgsofosbuvir90mgledipasvir,片劑1片Qd(早上服用)NS3/4A蛋白酶抑制劑/NS5A抑制劑/CYP3A4強力抑制劑Paritaprevir/Ombitasvir/Ritonavir75mgparitaprevir12.5mgombitasvir50mgritonavir,片劑2片Qd(早上服用)NS5B聚合酶非核苷類似物抑制劑Dasabuvir250mg,片劑1片Bid(早晚服用)初治及既往PR治療失敗的無肝硬化治療方案治療方案基因1a型基因1b型基因2型基因3型基因4型基因5/6型PegIFNα,RBV48W或72W24W或48W48W或72WPegIFNα,RBV和simeprevir12W。初治/復(fù)發(fā)再單獨應(yīng)用PegIFNα和RBV治療另12W(總療程24W)既往部分應(yīng)答或無應(yīng)答者應(yīng)治療另36W(總療程48W)不適用不適用12W。初治/復(fù)發(fā)再單獨應(yīng)用PegIFNα和RBV治療另12W(總療程24W)既往部分應(yīng)答或無應(yīng)答者應(yīng)治療另36W(總療程48W)不適用PegIFNα,RBV和sofosbuvir12W12W12W12W12W12WSofosbuvir和RBV不適用12W24W不適用不適用Sofosbuvir和ledipasvir8-12W不聯(lián)合RBV不適用不適用12W不聯(lián)合RBVRitonavir-paritaprevir,ombitasir和dasabuvir12W聯(lián)合RBV12W不聯(lián)合RBV不適用不適用不適用不適用Ritonavir-paritaprevir和ombitasvir不適用不適用不適用12W聯(lián)合RBV不適用Sofosbuvir和simeprevir12W不聯(lián)合RBV不適用不適用12W不聯(lián)合RBV不適用Sofosbuvir和daclatasvir12W不聯(lián)合RBVAsunaprevir和Daclatasvir不適用24W不聯(lián)合RBV不適用初治及既往PR治療失敗的肝硬化治療方案治療方案基因1a型基因1b型基因2型基因3型基因4型基因5/6型PegIFNα,RBV和simeprevir12W。初治/復(fù)發(fā)再單獨應(yīng)用PegIFNα和RBV治療另12W(總療程24W)既往部分應(yīng)答或無應(yīng)答者應(yīng)治療另36W(總療程48W)不適用不適用12W。初治/復(fù)發(fā)再單獨應(yīng)用PegIFNα和RBV治療另12W(總療程24W)既往部分應(yīng)答或無應(yīng)答者應(yīng)治療另36W(總療程48W)不適用PegIFNα,RBV和sofosbuvir12W12W12W12W12W12WSofosbuvir和RBV不適用16-20W不適用不適用不適用Sofosbuvir和ledipasvir12W聯(lián)合RBV,或24W不聯(lián)合RBV,或24W聯(lián)合RBV(有療效預(yù)測不佳因素)不適用不適用12W聯(lián)合RBV,或24W不聯(lián)合RBV,或24W聯(lián)合RBV(有療效預(yù)測不佳因素)Ritonavir-paritaprevir,ombitasir和dasabuvir24W聯(lián)合RBV12W聯(lián)合RBV不適用不適用不適用不適用Ritonavir-paritaprevir和ombitasvir不適用不適用不適用24W聯(lián)合RBV不適用Sofosbuvir和simeprevir12W聯(lián)合RBV,或24W不聯(lián)合RBV不適用不適用12W聯(lián)合RBV,或24W不聯(lián)合RBV不適用Sofosbuvir和daclatasvir12W聯(lián)合RBV,或24W不聯(lián)合RBV12W不聯(lián)合RBV24W聯(lián)合RBV12W聯(lián)合RBV,或24W不聯(lián)合RBVAsunaprevir和Daclatasvir不適用24W不聯(lián)合RBV不適用特殊人群的抗病毒治療推薦兒童的治療和管理兒童治療指征比成人更嚴(yán)格,有明顯肝纖維化時(F2以上)開始治療目前被批準(zhǔn)的兒童抗病毒藥物為干擾素(普通和聚乙二醇干擾素),適合2歲以上兒童目前DAA均未做兒童的臨床研究,尚無兒童用藥指征PegIFNα-2a104μg/M2體表面積,PegIFNα-2b60μg/M2體表面積,每周1次皮下注射,聯(lián)合RBV15mg/kg/d,治療時間同成人腎功能不全患者治療合并腎損害患者首選的治療是無IFN和無RBV的DAAs方案Simeprevir,daclatasvir及ritonavirboostedparitaprevir,ombitasvir和dasabuvir均在肝臟代謝,可以用于合并腎功不全的患者,而eGFR<30ml/min/1.73m2和終末期腎病的患者使用Sofosbuvir目前無證據(jù)。DAAs治療方案,無肝硬化患者治療12W,肝硬化治療24W。其次也可以選擇PegIFNα聯(lián)合RBV的治療方案,PegIFNα聯(lián)合RBV應(yīng)根據(jù)eGFR調(diào)整劑量特殊人群的抗病毒治療推薦肝移植前至少30天應(yīng)該開始抗病毒治療,防止移植后HCV再感染。Sofosbuvir+RBV(基因2型),sofosbuvir+ledipasvir(基因1/4/5/6型)或sofosbuvir+daclatasvir+RBV(所有基因型)肝移植后復(fù)發(fā)或再感染的患者,首選sofosbuvir+RBV或sofosbuvir+ledipasvir或sofosbuvir+daclatasvir+RBV,療程12W。肝移植超過3個月的患者也可以PegIFNα+RBV治療,療程24-48W或PegIFNα+sofosbuvir+RBV,療程12W肝移植患者的治療和管理特殊人群的抗病毒治療推薦代償肝硬化(Child-PughA級),根據(jù)不同基因型應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量Peg-IFN-α聯(lián)合RBV的治療方案,療程48-72周,Peg-IFN-α+sofosbuvir+RBV,療程12-24周;sofosbuvir+daclatasvir,療程12-24周,優(yōu)先推薦無IFN的治療方案失代償肝硬化,選擇無IFN和無RBV的治療方案,所有基因型均可以采用sofosbuvir+daclatasvir聯(lián)合治療,療程24W。選擇sofosbuvir+Ledipasvir,基因1/4/5/6型:療程24W,基因2/3型:療程16-20W,IFN為基礎(chǔ)的治療是禁忌證,DAAs均不需要調(diào)整劑量所有肝硬化患者獲得SVR后仍然需要每6月做肝臟超聲來監(jiān)測HCC肝硬化患者的治療和管理Paritaprevir,ombitasvir和dasabuvir復(fù)合制劑及Paritaprevir,ombitasvir復(fù)合制劑是失代償肝硬化的禁忌

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