有關(guān)松果腺和褪黑素研究的某些進(jìn)展

有關(guān)松果腺和褪黑素研究的某些進(jìn)展

關(guān)鍵詞：松果腺褪黑素進(jìn)展

摘要自從Lerner年從牛的松果腺中分離鑒定出褪黑素以來(lái)，有關(guān)松果腺的研究取得許多重要進(jìn)展，在光暗周期的影響下松果腺分泌褪黑素具有明顯的晝夜節(jié)律性，這是生物體與自然環(huán)境變化同步的重要環(huán)節(jié)。此外，褪黑素與機(jī)體的生長(zhǎng)、發(fā)育、成熟和衰老過(guò)程密切相關(guān)，還具有調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的作用。本文簡(jiǎn)述了有關(guān)松果腺及褪黑素的的研究概況及某些進(jìn)展。

松果腺位于腦部，因外形酷似樹的球果而得名。就是對(duì)于這個(gè)小小腺體功能的認(rèn)識(shí)上卻最具有神秘的色彩。它曾被奉為人類的“靈魂所在”，又曾被稱為動(dòng)物的“第三只眼”，而至近代又曾一度被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)貶為“退化的視覺(jué)器官”。早在1917年，Maccord和Allen就發(fā)現(xiàn)了牛的松果腺提取物能使青蛙的皮膚褪色。但直至40年以后，Lerner及其同帶們從牛的松果腺中分離并鑒定出褪黑素，由此開創(chuàng)了松果腺功能研究的新紀(jì)元[1，2]。六十年代初期，Axelrod和Weissbach等人確定了由色氨酸合成褪黑素的生化過(guò)程，Wurtman等人證實(shí)了光照調(diào)節(jié)褪黑素合成的作用[3，4]。松果腺通過(guò)分泌褪黑素的晝夜節(jié)律把光照信息轉(zhuǎn)化為化學(xué)信號(hào)：褪黑素。褪黑素是生物體與自然界環(huán)境同步的重要環(huán)節(jié)。此外，褪黑素的拮抗性激素作用已在嚙齒類中得以證實(shí)。褪黑素與生物體的生長(zhǎng)、發(fā)育、成熟和衰老過(guò)程密切相關(guān)，并對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)具有重要的調(diào)節(jié)作用。本文擬就有關(guān)松果腺和褪黑素的生化合成概況及某些研究進(jìn)展做一簡(jiǎn)要介紹。

1松果腺

哺乳類的松果腺位于兩側(cè)大腦半球之間，在大鼠，松果腺重約1mg，位于兩側(cè)大腦半球與小腦之間的表面上：在人類，松果腺重約100mg，深埋于兩側(cè)大腦半球和小腦之間，位于第三腦室的頂端。在低等動(dòng)物，松果腺主要具有感光的功能，隨著生物的進(jìn)化過(guò)程，松果腺的直接感光成份逐漸退化而增強(qiáng)了內(nèi)分泌的成份。在哺乳類，松果腺已不具有直接感光的能力，其主要功能為一神經(jīng)內(nèi)分泌腺。

松果腺的血液供給來(lái)源于脈絡(luò)膜后動(dòng)脈的分支，密集的毛細(xì)血管網(wǎng)深入到松果腺實(shí)質(zhì)細(xì)胞之間，松果腺具有豐富的血流量，如按每克組織供血計(jì)算，松果腺的血流量超過(guò)大多數(shù)內(nèi)分泌腺，而與垂體相當(dāng)[6，7]。哺乳類松果腺的神經(jīng)支配很特別，密集的神經(jīng)網(wǎng)主要來(lái)自交感神經(jīng)的節(jié)后神經(jīng)纖維，同時(shí)也接受中樞神經(jīng)的間接支配。神經(jīng)沖動(dòng)源于眼睛接受的光照信號(hào)變化，通過(guò)一個(gè)多級(jí)神經(jīng)元間介的復(fù)雜系統(tǒng)到達(dá)松果腺。

神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素刺激松果腺的α-和β-腎上腺素能受體，β-受體的興奮活化腺苷酸環(huán)化酶導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)，cAMP迅速增加，cAMP作為第二信使導(dǎo)致褪黑素合成關(guān)鍵酶：5-羥色胺-N-乙酰基轉(zhuǎn)換酶的活性升高，因而褪黑素合成增加。這就是在黑暗期松果腺細(xì)胞內(nèi)的主要代謝過(guò)程。由酚拉明單獨(dú)興奮α-受體并不改變細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度，但與異丙腎上腺素單獨(dú)興奮β-受體的作用相比，NA興奮α-受體的作用可增強(qiáng)β-受體興奮作用而提高cAMP的作用。

2褪黑素

褪黑素的化學(xué)本質(zhì)是一吲哚胺。體內(nèi)的褪黑素合成主要產(chǎn)生于松果腺，但也存有極少量的松果腺外褪黑素，如存在視網(wǎng)膜、副淚腺、腦及小腸等[9，10]。1褪黑素的生化合成

現(xiàn)已對(duì)大鼠松果腺內(nèi)褪黑素的合成途徑進(jìn)行了詳盡的研究，松果腺細(xì)胞從血液中攝取色胺酸，后者在色氨酸羥化酶的作用下轉(zhuǎn)化為5-羥色氨酸，而后再在脫羧酶的作用下轉(zhuǎn)化為5-羥色胺。在松果腺細(xì)胞內(nèi)5-HT是幾種吲哚類化合物的前體，其中褪黑素的合成為一主要生化途徑，受5-羥色胺N-位乙?；D(zhuǎn)換酶的調(diào)控。

在松果腺內(nèi)sNAT是褪黑素合成的關(guān)鍵酶，此酶也有極少量存在于視網(wǎng)膜中。褪黑素的合成調(diào)節(jié)主要是通過(guò)此酶活性的調(diào)節(jié)控制的。在大鼠，腎上腺素能激動(dòng)劑能夠刺激sNAT活性增高至100倍[11]。在光照期，松果腺內(nèi)sNAT的活性很低，因此5-HT的水平很高，而N-乙酰-5-羥色胺和褪黑素的水平很低。進(jìn)入黑暗期后，隨著神經(jīng)末梢釋松果腺放NA增加，sNAT的活性增加，因而褪黑素合成增多[12]。

羥吲哚氧位甲基轉(zhuǎn)換酶是褪黑素合成的另一重要催化酶，此酶也存在于松果腺、視網(wǎng)膜及副淚腺，催化N-乙酰-5-羥色胺羥位甲基化而生成褪黑素。HIOMT尚可催化其他5-羥吲哚生成5-甲氧吲哚類。此酶的活性雖無(wú)明顯的晝夜節(jié)律性變化，但顯然也接受腎上腺素能的調(diào)節(jié)，因?yàn)槿ヮi上神經(jīng)節(jié)可以導(dǎo)致其活性下降，但機(jī)理尚不清[11，13]。2褪黑素的分泌

與褪黑素的合成代謝研究相反，褪黑素的分泌機(jī)理尚不清楚。一般認(rèn)為，因褪黑素具有良好的脂溶性，因而它可以非常容易地通過(guò)松果腺細(xì)胞膜。在褪黑素合成增加和血中褪黑素水平升高之間僅有非常短暫的間隔，這提示褪黑素的快速釋放和不具備儲(chǔ)存機(jī)制，而釋放的機(jī)理可能是激素的被動(dòng)彌散[14]。然而，有實(shí)驗(yàn)證實(shí)褪黑素濃度在靜脈竇中呈現(xiàn)波動(dòng)性變化，據(jù)此也可能存在著一種短暫的儲(chǔ)存和主動(dòng)釋放褪黑素的機(jī)制[5，14]。3褪黑素的生物轉(zhuǎn)化

褪黑素的分解代謝主要在肝臟和腦進(jìn)行，其中肝臟是褪黑素的主要降解途徑。在肝細(xì)胞中，褪黑素在微粒體羥化酶作用下生成6-羥褪黑素，喪失其生物活性。6-羥褪黑素與硫酸或葡萄糖醛酸結(jié)合排除[15]。在肝臟中也存在少量的褪黑素的去乙酰基和去甲基代謝途徑。

褪黑素的腦代謝主要是氧化作用，褪黑素的吡咯核環(huán)打開形成N-乙酰-5-甲氧-犬尿胺[16]。

褪黑素的代謝產(chǎn)物主要由尿中排出。在大鼠給予14C-褪黑素后24小時(shí)尿中排泄70%，糞便中排泄20%。尿中褪黑素的代謝產(chǎn)物主要為：硫酸結(jié)合的6-羥褪黑素，葡萄糖醛酸結(jié)合6-羥褪黑素，犬尿胺。在尿中的其他排泄方式還有：褪黑素原形和5-甲氧吲哚類[15]。

3褪黑素合成晝夜節(jié)律的調(diào)控

松果腺產(chǎn)生褪黑素的晝夜節(jié)律性具有穩(wěn)定的特性，同樣的褪黑素水平晝夜節(jié)律性變動(dòng)可以分別在血、腦脊液和尿中觀察到，并且不受動(dòng)物的生活方式所支配，褪黑素合成總是在夜間增強(qiáng)并與黑暗期持續(xù)的時(shí)間成正比，因而褪黑素成為機(jī)體表達(dá)黑暗的化學(xué)信號(hào)[12，17]。

松果腺內(nèi)褪黑素合成的晝夜節(jié)律主要受視上核、交感神經(jīng)及細(xì)胞內(nèi)cAMP和cGMP的調(diào)節(jié)與支配。光照周期的變化是外界環(huán)境對(duì)褪黑素合成產(chǎn)生影響的最主要因素，光暗周期通過(guò)對(duì)褪黑素合成晝夜節(jié)律性的影響而調(diào)整機(jī)體的內(nèi)在生物鐘節(jié)律，在夜間光照可以抑制褪黑素的合成，并且，不同波長(zhǎng)的光照對(duì)褪黑素合成的影響是不同的，其中，紅色光對(duì)sNAT活性的抑制作用最弱，對(duì)HIOMT性幾無(wú)影響，而綠色光則對(duì)HIOMT的抑制作用最強(qiáng)[18，19]。

還有許多因素對(duì)松果腺內(nèi)褪黑素的合成產(chǎn)生影響作用，如內(nèi)分泌激素水平。某些陽(yáng)離子的濃度變化和藥物等[15，20]。此外，精神緊張、營(yíng)養(yǎng)不良及低頻電磁場(chǎng)等也能對(duì)褪黑素的合成產(chǎn)生影響[21]。

4褪黑素的作用

褪黑素存在于機(jī)體的各種體液中。并且已在許多組織中發(fā)現(xiàn)褪黑素的受體，無(wú)疑褪黑素對(duì)機(jī)體具有某些生理與藥理的功能作用，但至今尚未得以完全闡明。1褪黑素的生理作用

褪黑素是機(jī)體表達(dá)黑暗的化學(xué)信號(hào)

。松果腺是視覺(jué)系統(tǒng)的疑點(diǎn)器官。起著神經(jīng)——化學(xué)傳感器的作用，把光照周期的信息轉(zhuǎn)化為褪黑素的分泌，而褪黑素具有良好的脂溶性，它可以迅速通過(guò)各種細(xì)胞膜發(fā)揮化學(xué)信使的作用，機(jī)體的所有細(xì)胞和細(xì)胞器均暴露在褪黑素的晝夜節(jié)律中。在生物進(jìn)化過(guò)程中，包括人類在內(nèi)的大多數(shù)哺乳類動(dòng)物都能夠運(yùn)用光照周期的信息，予示即將來(lái)臨季節(jié)的變化調(diào)節(jié)各種生理功能，而適應(yīng)自然環(huán)境的季節(jié)變化，其中最典型的例子是動(dòng)物的冬眠[17]。

褪黑素調(diào)節(jié)機(jī)體的主要生物鐘——視上核。在視上核已發(fā)現(xiàn)密集的褪黑素受體，并且，褪黑素具有直接抑制視上核的代謝活性及蛋白合成的作用[22]。

此外，褪黑素對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)具有重要的調(diào)節(jié)作用。其中于褪黑素的抗性腺作用已在嚙齒類證實(shí)，褪黑素可作用于下丘腦—垂體——性腺軸，也能直接對(duì)性腺產(chǎn)生抑制性作用[23]。褪黑素對(duì)其他內(nèi)分泌系統(tǒng)如：垂體-腎上腺軸、垂體-甲狀腺軸及胰腺等，也有重要的調(diào)節(jié)作用，但由于給藥的時(shí)間、劑量及研究對(duì)象的不同，其作用常常表現(xiàn)不一致。2褪黑素與人類某些疾病的相關(guān)性

現(xiàn)已在某些精神病患者中證實(shí)存在著松果腺功能的紊亂，如在某些精神分裂癥患者和狂躁一抑郁癥患者中存在褪黑素水平降低及節(jié)律紊亂，在某些狂躁癥患者中有褪黑素水平的升高。而采用光照療法能顯著緩解季節(jié)性精神抑郁癥的發(fā)作[24]。

褪黑素對(duì)機(jī)體的免疫系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用，但其調(diào)節(jié)作用可隨用藥的時(shí)間、劑量及機(jī)體的狀況不同而表現(xiàn)出很大的差異[25]。在某些乳腺癌患者中血漿褪黑素水平明顯降低，尤其在腫瘤具有雌激素依賴性受體時(shí)褪黑素晝夜節(jié)律性消失更為明顯，提示其可能具有病因?qū)W作用[26]。

但在各種細(xì)胞類型和不同程度的松果腺腫瘤患者中，血漿褪黑素水平的變化有很大差異，如在光照期中可以檢測(cè)不出，或異常升高，或在正常范圍，因面褪黑素不能作為松果腺腫瘤的檢測(cè)標(biāo)志[27]。3褪黑素與衰老的相關(guān)性

褪黑素的血漿水平隨年齡過(guò)程而變化，在幼兒期其保持高水平，在青春發(fā)育期時(shí)開始下降，而后其水平在成年期保持恒定，直到老年期明顯下降[28]。近年來(lái)認(rèn)為，松果腺和褪黑素與衰老機(jī)制密切相關(guān)，隨著年齡增長(zhǎng)褪黑素晝夜節(jié)律性逐漸不明顯導(dǎo)致機(jī)體其他晝夜節(jié)律性的減弱及失去同步化，此去同步化作用使衰老的機(jī)體易于發(fā)生疾病，也有認(rèn)為褪黑素的晝夜節(jié)律變化在細(xì)胞分子水平是遺傳程序中衰老開始的重要啟動(dòng)。此外，在衰老的腦中過(guò)氧化物的損害作用是主要因素，褪黑素本身是體內(nèi)最強(qiáng)的氧自由基清除劑之一，并能興奮腦內(nèi)的主要過(guò)氧化物酶，因而老年期中松果腺的功能和褪黑素水平的降低被認(rèn)為與衰老及老年性疾病有密切關(guān)系。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示給予褪黑素和褪黑素受體激動(dòng)劑可糾正老年動(dòng)物的生物節(jié)律紊亂[29，30]。但褪黑素作為抗衰老藥物在目前尚缺乏可靠的科學(xué)依據(jù)。褪黑素作為保健催眠藥已在美國(guó)及我國(guó)上市，可認(rèn)為其在改善老年性失眠癥方面是有效的。4褪黑素的臨床應(yīng)用前景

褪黑素是無(wú)毒的，無(wú)論動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用均未觀察到褪黑素的急性或慢性毒副作用[24]。

褪黑素具有催眠作用，可改善睡眠的質(zhì)量，尤其對(duì)老年性換眠癥及因夜間工作需要在白天睡眠者效果更好。

褪黑素具有調(diào)節(jié)生物節(jié)律的作用，可用于跨洲際飛行時(shí)差反應(yīng)的調(diào)節(jié)治療，可使機(jī)體的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)加速適應(yīng)新的時(shí)區(qū)。

但褪黑素不是萬(wàn)能藥，褪黑素的抗衰老作用尚需深入的研究證實(shí)[31]。

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