小兒噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥研究進(jìn)展

小兒噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥研究進(jìn)展

關(guān)鍵詞：組織細(xì)胞增生癥非－郎格罕－細(xì)胞

噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥屬于組織細(xì)胞增生癥的第Ⅱ類，占巨噬細(xì)胞相關(guān)疾病的絕大部分。本文綜述近年HLH的臨床實(shí)驗(yàn)研究和診斷治療策略，并概述其生物學(xué)、免疫學(xué)和病理生理學(xué)特征。

hLH包括二個(gè)難以彼此區(qū)分的亞型。原發(fā)性HLH：即家族性噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥。繼發(fā)性HLH：即感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合癥和惡性相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合癥[1。

1發(fā)病率和流行病學(xué)

兒童原發(fā)性HLH的年發(fā)病率約為/10萬。世界各地均有報(bào)道。FHL屬常染色體隱性遺傳，大多數(shù)發(fā)病年齡很小，中位發(fā)病年齡為個(gè)月。一份報(bào)道涉及至少2個(gè)成員發(fā)病的9個(gè)家，有4個(gè)家族發(fā)病均＜6個(gè)月。父母近親婚配占24％，陽性家族史占49％。

繼發(fā)性HLH的確切發(fā)病率尚不得而知。從1979至1995年，文獻(xiàn)中已報(bào)道219例從新生兒至18歲的LAHS，一半上以來自日本、中國和臺(tái)灣。半數(shù)年齡＜3歲。13％存在與免疫缺陷或免疫抑制治療有關(guān)的原發(fā)疾病。IAHS的觸發(fā)因子以EB病毒最多見，EB病毒相關(guān)HLH存在明顯的免疫學(xué)失衡和預(yù)后不良；其他病毒包括人皰疹病毒6型、巨細(xì)胞病毒、腺病毒、細(xì)小病毒、水痘一帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒、Q熱病毒和麻疹病毒及細(xì)胞、真菌、原蟲等。

2癥狀和體征

fHL自然過程的典型表現(xiàn)為間斷或持續(xù)發(fā)熱、肝脾顯著腫大和血細(xì)胞減少，不少病人伴有進(jìn)行性腦和腦膜癥狀。熱型呈波動(dòng)性和遷延性，也可自行消退，少數(shù)可發(fā)生在病程的后期。肝脾腫大往往顯著并呈進(jìn)行性發(fā)展。皮疹疹型無特異性，呈一過性，常與高熱并行。僅有半數(shù)可見淋巴結(jié)腫大。CNS受累多發(fā)生在病程的晚期，癥狀包括易激惹、前囟膨出、頸項(xiàng)強(qiáng)直、張力減低或增高和驚厥等。顱神經(jīng)麻痹、共濟(jì)失調(diào)、偏癱／四肢麻痹、失明和意識(shí)喪失以及非特異性顱內(nèi)壓增高亦有發(fā)生。

肺部癥狀可繼發(fā)于淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的聚集，有時(shí)難于和感染鑒別。其他還有蒼白、食欲減低、黃疸、浮腫和生長遲緩等非特異性癥狀。血小析減少時(shí)可出現(xiàn)紫癜和出血。中位存活期約2個(gè)月。

iAHS臨床表現(xiàn)基本同F(xiàn)HL。常有淋巴結(jié)腫大，特別見于EB病毒感染。有報(bào)道73％HLH患者在確診時(shí)存在CNS受累。

3實(shí)驗(yàn)室檢查

fHL外周血以血小板減少和貧血最多見，血小板計(jì)數(shù)的變化可能預(yù)示疾病的活動(dòng)程度。白細(xì)胞減少較輕微。高三酸甘油脂血癥常見于早期伴有發(fā)熱的全身性疾病。脂蛋白電泳?？砂l(fā)現(xiàn)極低密度脂蛋白和低密度脂蛋白明顯增高，密度脂蛋白減低。肝功異?？杀憩F(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶增高或膽紅質(zhì)增高。鐵蛋白升高、低鈉血癥和總蛋白／白蛋白比率減低亦較常見。疾病的活動(dòng)期常見低纖維蛋白原血癥，凝血酶原時(shí)間延長，活化部分凝血活酶時(shí)間可能延長。

腦脊液檢查可見淋巴細(xì)胞增多，伴蛋白增高。單核細(xì)胞可見，但噬血細(xì)胞少見。有時(shí)即使有腦炎表現(xiàn)，腦脊液也可正常。

影象學(xué)檢查，肺部X線常可見中度間質(zhì)浸潤。MR和CT可發(fā)現(xiàn)腦部病變，代表炎癥或腫髓鞘。也可發(fā)現(xiàn)出血、萎縮和腦水腫。

iAHS實(shí)驗(yàn)室檢查與FHL類似，但應(yīng)做病毒學(xué)或其他感染因子的檢測。血清鐵蛋白有時(shí)可超過100000ng/ml。

4病理、病理生理和免疫學(xué)

hLH的主要組織學(xué)所見是在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)里呈混合的淋巴組織細(xì)胞堆積。組織細(xì)胞呈現(xiàn)活化，確診時(shí)有陽性噬血細(xì)胞者約占75％。被吞噬細(xì)胞主要為紅細(xì)胞，偶見血小析和白細(xì)胞。最易受累的器官為脾、肝、淋巴結(jié)、骨髓和CNS。組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)所見均無特異性，診斷必須依賴臨床和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果的綜合考慮。骨髓內(nèi)未發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞不能排除HLH。少數(shù)病例骨髓中可見大的顆粒狀淋巴細(xì)胞，胞體延長形如馬尾或蝌蚪狀，可能代表HLH的特殊類型。

多數(shù)小兒FHL的早期階段，骨髓呈中度增生，缺乏任何典型特點(diǎn)，噬血細(xì)胞并不常見，與臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重性不相平行。晚期可見細(xì)胞減少，易誤診為再生障礙性貧血或骨髓低增生性疾病。

脾臟呈紅髓擴(kuò)張伴大量單核細(xì)胞浸潤，可見非?；钴S的噬血細(xì)胞。淋巴結(jié)內(nèi)特別在T細(xì)胞區(qū)內(nèi)可見組織細(xì)胞堆積，淋巴竇受累和擴(kuò)張，在T區(qū)常見噬血細(xì)胞，濾泡減少和縮小，有時(shí)缺如。多數(shù)病人淋巴結(jié)中淋巴細(xì)胞減少。

在肝門膽管區(qū)可發(fā)現(xiàn)大量淋巴細(xì)胞和少數(shù)組織細(xì)胞浸潤，這種組織學(xué)所見類似于成人的慢性活動(dòng)性肝炎，嬰兒見此改變，有力地支持FHL診斷。

多數(shù)病例可見CNS外觀水腫，進(jìn)展型病例可見組織的軟化和破壞。鏡下所見腦膜有淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤或廣泛性組織浸潤和多病灶壞死，軟腦膜最常見噬血細(xì)胞增多。

hLH的免疫系統(tǒng)紊亂表現(xiàn)了T細(xì)胞功能缺陷，T細(xì)胞和單核細(xì)胞活性增強(qiáng)，高細(xì)胞因子血癥和選擇性細(xì)胞毒活性缺乏。NK細(xì)胞和T細(xì)胞細(xì)胞毒活性減低或缺乏，以FHL患兒減低明顯且持續(xù)時(shí)間長，而緗發(fā)性HLH病人僅在起病時(shí)減低，晚期則恢復(fù)正常，原因可能與基因缺陷有關(guān)[10]。

高細(xì)胞因子血癥是構(gòu)成HLH病理生理的重要內(nèi)容之一。常見有下列細(xì)胞因子增高：IL－1受體拮抗因子[11]、可溶性IL－2受體、IL－6[12]、γ干擾素、腫瘤壞死因子和新蝶呤。FHL的臨床和實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)與炎癥性細(xì)胞因子所誘發(fā)的生物學(xué)變化極其相似。見于FHL的高三酸甘油脂血癥和脂蛋白酯酶受抑實(shí)際上是脂多糖類擴(kuò)發(fā)以后凈化TNF的關(guān)鍵。骨髓的衰竭狀態(tài)也很可能是由于細(xì)胞因子作用的結(jié)果。由于病人循環(huán)中INF－γ和sIL－2r也有增高，淋巴細(xì)胞也可能在病理生理中起重要作用?？梢哉J(rèn)為T淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)功能減弱可能是HLH的主要原因。Kaneko等[13]對(duì)9例HLH做了外周血核型檢查，其中6例有異?？寺〖?xì)胞的病人均因病情進(jìn)展而死亡，提示本病包括惡性因素。

5診斷和鑒別診斷

由于缺乏特異性實(shí)驗(yàn)室診斷方法，診斷HLH有時(shí)非常困難，因而誤診和漏診者多。有人估計(jì)約一半FHL病人未能確診。為方便診斷，特建立以上指導(dǎo)原則。

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臨床標(biāo)準(zhǔn)

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×發(fā)熱

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×脾腫大

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實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)

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×血細(xì)胞減少

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血紅蛋白＜90g/L

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血小板＜100×109/L

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中性粒細(xì)胞＜×109/L

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×高三酸甘油酯血癥和／或低纖維蛋白原血癥≥

/L或≥相應(yīng)年齡正常值的3SD），纖維蛋白原≤／L或≤3SD）

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組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)

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×骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中可見噬血細(xì)胞但無惡性表現(xiàn)

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hLH的診斷需要滿足上述5條標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)熱、血細(xì)胞減少、脾腫大、高三酸甘油脂血癥和／或低纖維蛋白原血癥以及出現(xiàn)噬血細(xì)胞。血清鐵蛋白和乳酸脫氫酶增高也提示HLH診斷[14]。FHL的診斷尚需依賴陽性家族史或近新婚配。應(yīng)當(dāng)指出，有些病例的表現(xiàn)與上述標(biāo)準(zhǔn)并非完全一致，一些不典型的表現(xiàn)可能反映出本病的多基因缺陷。新生兒起病或以腦膜受累為主者發(fā)熱可不明顯，血細(xì)胞減少、高三酸甘油脂血癥以及低纖維蛋白原血癥也往往與內(nèi)臟受累的程度有關(guān)。起病時(shí)脾大常不顯著。此外，起病時(shí)并非總能找到噬血細(xì)胞。連續(xù)做骨髓檢查可能有助于診斷。也可考慮從其他器官獲得標(biāo)本，應(yīng)用細(xì)針對(duì)脾臟抽吸活檢常能找到噬血細(xì)胞；肝臟的組織學(xué)所見如類似于慢性持續(xù)性肝炎亦支持HLH的診斷。腦脊液中如見單個(gè)核細(xì)胞增多亦支持HLH。所有病人均應(yīng)在起病時(shí)和骨髓移植前進(jìn)行NK細(xì)胞活性檢查。

hLH應(yīng)與多處疾病進(jìn)行鑒別。但最為棘手的是原發(fā)性和繼發(fā)性的鑒別。雖然病毒感染常見于VAHS，但也可見于FHL的起病階段。因此，病毒感染的存在并不能只考慮VAHS。此外FHL屬隱性遺傳，家族史陰性也不能排除本病。

發(fā)病年齡小于1~2歲提示FHL的可能性大。如年齡＞8歲，則提示可能有其它原發(fā)病，2~8歲起病者，須依賴上述診斷標(biāo)準(zhǔn)審慎考慮。對(duì)繼發(fā)性HLH檢查其血清細(xì)胞因子類型、EBV染色體組和史隆性確定可能有助于診斷[15]，如診斷仍難以確定，可考慮按FHL治療。

此外，繼發(fā)性HLH還見于某些惡性疾病，稱為MAHS，年長兒發(fā)病時(shí)更應(yīng)與此病鑒別。小兒ALL和縱膈精原細(xì)胞瘤合并噬血細(xì)胞綜合癥并非少見。還有淋巴瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合癥特別是EB病毒相關(guān)性LAHS有時(shí)會(huì)誤診為VAHS，臨床應(yīng)予注意。

6治療和預(yù)后

FHL的治療，應(yīng)用長春花堿加皮質(zhì)激素療效較好。鬼臼乙叉甙或鬼臼噻酚甙加皮質(zhì)激素可取得長期緩解。一種包括VP16·地塞米松·鞘注甲氨蝶呤和顱腦照射的治療方案可取得緩解和長時(shí)存活。免疫治療最近被引起注意，應(yīng)用環(huán)孢菌素A對(duì)FHL有效?？剐叵偌?xì)胞球蛋白也可使病情緩解。

1994年組織細(xì)胞協(xié)會(huì)推薦出通用方案用于治療FHL。采用CSA、Dex和VP16相結(jié)合。具體包括：在8周VP16和Dex(10mg/m2·d,3周后減量)治療后，如有合適的供者，可進(jìn)行異基因BMT；對(duì)無條件進(jìn)行BMT的FHL以及非家族性HLH難治或復(fù)發(fā)病例，均繼續(xù)應(yīng)用VP16、Dex和CSA，療程1年，由于Dex可穿透血腦屏障，故對(duì)有CNS受累的病人，應(yīng)首選包括Dex在內(nèi)的全身治療并鞘注MTX。有時(shí)在缺乏任何特異性標(biāo)志的情況下，如臨床充分懷疑FHL，也可開始治療以避免病情進(jìn)展和不可逆的功能損害。

在病情穩(wěn)定狀態(tài)下進(jìn)行異基因BMT是FHL的選擇性治療方法[16－19]。接受HLA匹配同胞骨髓的BMT最為有效。常用預(yù)處理方案包括VP16、馬利蘭和環(huán)磷酰胺。接受無關(guān)供者的骨髓移植應(yīng)去除供者的T細(xì)胞。已觀察到部分植入也可取得長期緩解。病人體內(nèi)存在少量的供者細(xì)胞即可防止HLH復(fù)發(fā)。BMT排斥后仍可使病人維持18個(gè)月以上的臨床緩解。

非家族性HLH的治療：也可采用HLH－94方案。目的在于抑制淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活化。如在開始治療8周后完全治愈，可終止治療。如存在病毒感染應(yīng)采用抗病毒治療。對(duì)在免疫抑制治療下出現(xiàn)的HLH，應(yīng)終止原治療。以前對(duì)VAHS曾主張避免化療，但最近發(fā)現(xiàn)，病人存在病毒感染并不能除FHL。很多EB病毒感染相關(guān)性病例僅在使用化療后才使病情得到控制，故對(duì)未證實(shí)為家族性疾病的HLH，不管有無病毒感染均應(yīng)進(jìn)行化療。應(yīng)用皮質(zhì)激素和鬼臼類毒素，可使存活期明顯延長[20]。Janka等報(bào)道，82例HLH，經(jīng)免疫化療后4年的無病存活率為％，其中＜2歲的小年齡組預(yù)后略差。對(duì)NK細(xì)胞活性減低或缺乏的病人應(yīng)進(jìn)行BMT治療。

參考文獻(xiàn)

1hunterJI,Aricom,ElinderG,etalHematolOncol,ClinNorthAm,1998;12(2):417

2AricM,JanksG,fischerA,etal.Leukemia,1996;10(2):197

3jankaG,Imashukus,ElinderG,et/OncolClinNorthAm,1998;12(2):435

4imashukuS,HibiS,tabataS,etal,MedPediartrOncol,1998;31(3):358

5hoangMP,DawsondB,RogersZR,etal.HumPathol,1998;29(10):1074

6henterJI,Nennesmoi,JPediatr,1997;130(3):358

7haddadE,SulismL,JabadoN,etal..Blood,1997;89(3):794

8ostA,NilssonaS,HenterJI,Histopathology,1998;32(4):310

9imashukuS,Hibis,MorinagaS,etal.BrJHaematol,1997;96(4):708

10sullivanKE,DelaatcA,DouglasSD,etRds,1998;4494):465

11imashkukS,Hibis,FujiwaraF,etal.BrJHaematol,1996;93(4):803

12henterJI,Anderssonb,ElinderG,etal.MedPediatrOncol,1996;27(1):21

13kanekoY,asekin,SakuraiM,etal.BrJHaematol,1995;90(1):48

14imashukuS,HibiS,todoS,etPediatr,1997;130(3):352

15imashukus,IntJhematol,1997;66(2):135

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