妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病診斷與治療指南重點(diǎn)

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病診斷與治療指南重點(diǎn)(全文)妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病(gestationaltrophoblasticdiseas,eGTD)是一組來源于胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的疾病，包括良性的葡萄胎及惡性滋養(yǎng)細(xì)胞疾病等。流行病學(xué)調(diào)查顯示，葡萄胎在中國及亞洲某些地區(qū)發(fā)病率為2/10次妊娠；而在歐洲和北美發(fā)病率通常小于1/10次妊娠。近年來，亞洲某些國家葡萄胎的發(fā)生率有所下降，主要原因可能與經(jīng)濟(jì)發(fā)展、飲食結(jié)構(gòu)改善以及生育率下降相關(guān)。絨毛膜癌(絨癌)的發(fā)病率低，由于臨床上很多病例缺乏組織病理學(xué)證據(jù)，發(fā)生于葡萄胎后的絨癌與侵蝕性葡萄胎難以區(qū)分，故其準(zhǔn)確發(fā)生率難以估算，為1/400~9/400次妊娠。胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(placentalsitetrophoblastictumc，rPSTT)和上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(epithelioidtrophoblastictumorETT)比絨癌更為罕見，其發(fā)生率占所有妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(gestationaltrophoblasticneoplasia，GTN)的2%~3%。GTN屬于少見腫瘤，其治療方案和隨訪的指導(dǎo)意見缺乏前瞻性、隨機(jī)對照臨床試驗等高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。目前，國際上有多個GTD診治的指南［1-5］。本指南旨在制定針對中國該疾病診斷、治療和隨訪的策略。1、GTD的分類根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WorldHealthOrgani-zation，WHO)2020年(第5版)女性生殖系統(tǒng)腫瘤病理學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)［6］，GTD在組織學(xué)上可分為：①葡萄胎，包括完全性葡萄胎、部分性葡萄胎和侵蝕性葡萄胎/轉(zhuǎn)移性葡萄胎。②GTN,包括絨癌、PSTT、ETT和混合性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤。③腫瘤樣病變(tumor-likelesions)，包括超常胎盤部位反應(yīng)和胎盤部位結(jié)節(jié)/斑塊。④異常(非葡萄胎)絨毛病變。雖然WHO分類將侵蝕性葡萄胎列為交界性或生物學(xué)行為不確定腫瘤，但在臨床上仍將其歸類于惡性腫瘤，并與絨癌合稱為GTN。由于GTN獨(dú)特的組織學(xué)來源及生物學(xué)行為，使其成為最早可以通過化療治愈的實(shí)體腫瘤。2、葡萄胎葡萄胎是以胚胎發(fā)育異常、胎盤絨毛水腫增大伴滋養(yǎng)細(xì)胞增生為特征的異常妊娠。中國流行病學(xué)調(diào)查顯示，葡萄胎發(fā)生率約為0.81%。(以千次妊娠計算)，若以多次妊娠中1次葡萄胎計算，其發(fā)生率為1：1238”］。根據(jù)肉眼標(biāo)本及顯微鏡下所見特點(diǎn)、染色體核型分析、細(xì)胞遺傳特性及臨床表現(xiàn)，可將良性葡萄胎分為完全性葡萄胎及部分性葡萄胎兩種類型。2.1葡萄胎的診斷臨床診斷較常見的臨床表現(xiàn)為異常子宮出血、份人絨毛膜促性腺激素(0-humanchorionicgonadotropin，f-hCG)明顯升高和特征性的超聲影像［8］。臨床診斷依據(jù)如下。臨床表現(xiàn)60%的葡萄胎妊娠存在異常子宮出血。其他臨床表現(xiàn)包括妊娠劇吐、甲亢、早發(fā)型子癇前期和因卵巢黃素化囊腫引起的腹脹。臨床檢查葡萄胎臨床檢查常伴/不伴陰道血跡，子宮異常增大、質(zhì)軟。輔助檢查包括超聲檢查及血清份hCG水平測定。超聲檢查推薦經(jīng)陰道彩色多普勒超聲檢查，有助于鑒別葡萄胎、多胎妊娠或胎兒畸形。早孕期超聲檢查的特征性表現(xiàn)如下［9-10］:完全性葡萄胎的超聲特征包括孕5~7周的息肉樣腫塊，孕8周后絨毛組織增厚囊性變及缺乏可識別的孕囊；部分性葡萄胎表現(xiàn)為胎盤增大，回聲雜亂。應(yīng)用這些標(biāo)準(zhǔn)，完全性葡萄胎和部分性葡萄胎診斷的靈敏度分別為95%和20%。此外，回顧性研究提出其他的超聲軟指標(biāo)［11］，包括胎盤內(nèi)囊性間隙、胎囊橫徑與前后徑之比＞1.0：1.5,增加這些指標(biāo)后，清宮前完全性葡萄胎及部分性葡萄胎的確診率可以達(dá)到86.4%和41.4%。當(dāng)超聲檢查無法確診時，可行MRI及CT等影像學(xué)檢查。組織學(xué)診斷組織學(xué)診斷是葡萄胎最重要和最終的診斷依據(jù)。葡萄胎每次清宮的刮出物必須全部送組織學(xué)檢查。完全性葡萄胎組織學(xué)特征為絨毛水腫增大，大小不等，多數(shù)絨毛可見中央水池；細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞和合體滋養(yǎng)細(xì)胞彌漫增生，在絨毛周圍呈環(huán)狀分布；絨毛間質(zhì)一般無血管，但可見明顯的核碎裂。部分性葡萄胎可見正常絨毛與水腫絨毛混合存在；水腫絨毛輪廓不規(guī)則，呈扇貝樣，某些增大的絨毛可見中央水池；滋養(yǎng)細(xì)胞增生通常為局灶性，可見雜亂的增生滋養(yǎng)細(xì)胞簇從絨毛表面向外呈放射狀排列；部分滋養(yǎng)細(xì)胞陷入絨毛間質(zhì)內(nèi)形成包涵體；同時可見胚胎發(fā)育的證據(jù)，如胚胎組織或胎兒、絨毛間質(zhì)血管內(nèi)出現(xiàn)有核紅細(xì)胞等。染色體核型檢查和免疫組織化學(xué)P57Kip2有助于完全性和部分性葡萄胎的鑒別診斷［12］。完全性葡萄胎的染色體核型為二倍體，部分性葡萄胎通常為三倍體°P57Kip2的基因是一個父系印記母系表達(dá)基因，完全性葡萄胎細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞和絨毛間質(zhì)細(xì)胞呈P57Kip2核染色陰性；而部分性葡萄胎則相反，細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞和絨毛間質(zhì)細(xì)胞呈P57Kip2核染色陽性。2.2葡萄胎的臨床處理及治療原則臨床診斷為葡萄胎時，應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行血價hCG定量測定和胸片或肺CT檢查，后者可以排除轉(zhuǎn)移，同時為隨訪奠定基礎(chǔ)。葡萄胎一經(jīng)臨床診斷，應(yīng)盡快予以B超引導(dǎo)下清宮術(shù)［13］，不推薦藥物流產(chǎn)。葡萄胎清宮術(shù)的術(shù)前準(zhǔn)備術(shù)前應(yīng)詳細(xì)了解患者一般情況及生命體征：完善術(shù)前檢查，包括血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化檢查、甲狀腺功能、血型、Rh陰性血型患者應(yīng)準(zhǔn)備抗D人免疫球蛋白。合并重度妊娠期高血壓疾病或心力衰竭者，應(yīng)積極對癥治療，待病情平穩(wěn)后予以清宮。此外，應(yīng)建立靜脈通路，配血并保持靜脈通路開放。術(shù)中注意事項①充分?jǐn)U張宮頸，從小號擴(kuò)宮棒依次擴(kuò)張至8號以上，避免宮頸管過緊影響操作，進(jìn)而減少損傷。術(shù)前用物理方法或前列腺素促進(jìn)宮頸成熟不會增加進(jìn)展為GTN的風(fēng)險［14］。②盡量選用大號吸管，以免葡萄胎組織堵塞吸管而影響操作，如遇葡萄胎組織堵塞吸頭，可迅速用卵圓鉗鉗夾，基本吸凈后再用刮匙沿宮壁輕刮2~3周。③建議由有經(jīng)驗的醫(yī)師進(jìn)行以上操作。如果術(shù)中出血多，可給予縮宮素10U，加至5mL葡萄糖/葡萄糖氯化鈉溶液中靜脈滴注?？s宮素應(yīng)在宮已擴(kuò)大、開始吸宮后使用，避免因?qū)m未開時子宮收縮，滋養(yǎng)細(xì)胞經(jīng)擠壓后由靜脈系統(tǒng)擴(kuò)散。④由于葡萄胎子宮極軟，易發(fā)生穿孔，因此建議清宮術(shù)在B超引導(dǎo)下進(jìn)行。目前主張對子宮大小〈妊娠12周者，爭取1次清凈，若高度懷疑葡萄胎組織殘留則必須再次清宮。此外，當(dāng)清宮后臨床疑似GTN時，也可進(jìn)行再次清宮。一項前瞻性II期臨床試驗結(jié)果顯示［15］，這類患者行2次清宮術(shù)后有40%可以避免化療，且手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率低。⑤對于Rh陰性血型患者，在清宮術(shù)后可預(yù)防性應(yīng)用抗D免疫球蛋白。術(shù)后處理吸宮術(shù)后的處理仔細(xì)檢查并記錄清出物的質(zhì)量（g）、出血量（mL）、水泡狀胎塊的直徑（cm），觀察術(shù)后陰道流血情況。注意患者生命體征及子宮收縮情況，將吸刮出物送病理學(xué)檢查，有條件者可進(jìn)行葡萄胎組織親源性檢測。黃素化囊腫的處理葡萄胎清除后，大多數(shù)黃素化囊腫均能自然消退，無需處理。若發(fā)生囊腫扭轉(zhuǎn)，需及時手術(shù)探查。如術(shù)中見卵巢血運(yùn)尚可，可將各房囊內(nèi)液穿刺吸出，使囊腫縮小自然復(fù)位，無需手術(shù)切除卵巢。如血運(yùn)障礙甚至卵巢已有變色壞死，則應(yīng)切除患側(cè)卵巢。子宮穿孔的處理如吸宮開始不久即發(fā)現(xiàn)子宮穿孔，應(yīng)立即停止吸宮操作，同時行腹腔鏡或開腹探查，根據(jù)患者的年齡及對生育的要求決定手術(shù)方式（如剖宮取胎、子宮修補(bǔ)或切除子宮等）。如在葡萄胎已基本吸凈后發(fā)生子宮穿孔，則應(yīng)停止操作，嚴(yán)密觀察。如無活動性子宮出血，也無腹腔內(nèi)出血征象，可等待1~2周后超聲復(fù)查以決定是否再次清宮；如疑有內(nèi)出血則應(yīng)進(jìn)行超選擇性子宮動脈栓塞術(shù)或盡早手術(shù)探查。2019年的一項Meta分析［16］顯示，對于40歲以上、無生育要求的葡萄胎患者，可以直接行子宮切除術(shù)來替代吸宮術(shù)。但手術(shù)有一定難度，要求由有經(jīng)驗的醫(yī)師完成，術(shù)后仍需要密切隨訪?？紤]到子宮切除并不減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生的可能性，因此，不建議以此作為葡萄胎吸宮術(shù)的首選替代方法。預(yù)防性化療大多數(shù)葡萄胎可經(jīng)清宮治愈，但仍有部分病例可發(fā)展為GTN。完全性葡萄胎惡變率約為20%［17］，當(dāng)存在某些高危因素時，惡變率明顯上升。血價hCG>1X106U/L、子宮體積明顯大于停經(jīng)月份或并發(fā)黃素化囊腫（尤其是直徑>6cm）時，惡變率可高達(dá)40%~50%，且隨著年齡增加，惡變率也將升高，年齡超過40歲時，惡變率可達(dá)37%［18］，而超過50歲時，可高達(dá)56%。重復(fù)性葡萄胎患者，惡變機(jī)會也增加3~4倍。對于有惡變高危因素的葡萄胎患者，如果規(guī)律隨訪困難，可以給予預(yù)防性化療。預(yù)防性化療以單藥方案為宜，可選用放線菌素D（actinomycinD，Act-D）、甲氨蝶吟（methotrexate，MTX）（表3）。f-hCG恢復(fù)正常后，不再需要鞏固化療。雙胎之一合并葡萄胎的管理完全性葡萄胎與正常胎兒共存（completehydatidiformmolewithco-existingfetusCHMCF）是一種罕見情況，發(fā)生率為1/10~1/220次妊娠，發(fā)生率可伴隨誘導(dǎo)排卵及輔助生育技術(shù)應(yīng)用的增加而升高。細(xì)胞遺傳學(xué)分析對于診斷CHMCF至關(guān)重要。當(dāng)無法鑒別CHMCF或單胎部分性葡萄胎時，應(yīng)考慮行侵入性產(chǎn)前診斷檢查胎兒染色體核型。若胎盤異常（如懷疑胎盤間質(zhì)發(fā)育不良或異常），也應(yīng)考慮行侵入性產(chǎn)前診斷。CHMCF患者是否繼續(xù)妊娠必須充分考慮到患者的意愿、醫(yī)療條件以及胎兒存活的可能性，應(yīng)強(qiáng)調(diào)遵循個體化處理的原則。如果患者有強(qiáng)烈的生育意愿，應(yīng)充分告知圍產(chǎn)期相關(guān)疾病發(fā)生風(fēng)險可能增加；早期流產(chǎn)（40%）和早產(chǎn)（36%）的風(fēng)險均增加；進(jìn)展為GTN的風(fēng)險也較高，從15%~20%增加到27%~46%［19-20"妊娠期間應(yīng)加強(qiáng)產(chǎn)科并發(fā)癥的監(jiān)測。終止妊娠時，建議對胎盤行組織學(xué)檢查，終止妊娠后還應(yīng)密切隨訪血0-hCG水平。隨診葡萄胎排出后，應(yīng)每周檢測血hCG或份hCG，滴度應(yīng)呈對數(shù)下降，一般在8~12周恢復(fù)正常。正常后繼續(xù)隨訪血價hCG3~4次，之后每個月監(jiān)測血價hCG1次，至少持續(xù)6個月［21］。葡萄胎隨訪期間應(yīng)采用可靠的方法避孕，避孕方法首選避孕套或服避孕藥［22］。不建議選用宮內(nèi)節(jié)育器［23］，以免穿孔或混淆子宮出血的原因。葡萄胎后如果份hCG自然降至正常，發(fā)生滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的概率不足1%［24-25］，故葡萄胎后6個月若份hCG已降至正常者可以妊娠。即使發(fā)生隨訪不足6個月的意外妊娠，只要孕前份hCG已恢復(fù)正常，也無需終止妊娠。1次葡萄胎妊娠后再次葡萄胎妊娠的發(fā)生率為0.6%~2.0%，連續(xù)發(fā)生葡萄胎后再次發(fā)生葡萄胎的風(fēng)險更高，因此，對于葡萄胎后的再次妊娠，應(yīng)在早孕期間行超聲和份hCG動態(tài)監(jiān)測，以明確是否為正常妊娠，分娩后也需隨訪直至正常。3、侵蝕性葡萄胎侵蝕性葡萄胎又稱惡性葡萄胎，與良性葡萄胎有所不同。良性葡萄胎的病變局限于子宮腔內(nèi)，而侵蝕性葡萄胎的病變則已侵入肌層或達(dá)子宮外，水腫絨毛可累及陰道、外陰、闊韌帶或盆腔。若葡萄胎組織穿破子宮壁，可引起腹腔內(nèi)大出血，也可侵入闊韌帶內(nèi)形成宮旁腫物。侵蝕性葡萄胎還可以經(jīng)血液循環(huán)轉(zhuǎn)移至陰道、肺，甚至腦部，形成轉(zhuǎn)移性葡萄胎。根據(jù)轉(zhuǎn)移部位的不同可引起相應(yīng)癥狀，預(yù)后不良。3.1病理學(xué)特征侵蝕性葡萄胎的病理學(xué)特征為葡萄胎水腫絨毛進(jìn)入肌層、血管或子宮以外的部位。葡萄胎組織的肌層侵蝕可以是淺表的，也可以蔓延到子宮壁，導(dǎo)致穿孔并累及韌帶和附件。肉眼觀察，病灶處可見局部出血或有水腫絨毛。鏡下見胎盤絨毛和異型增生滋養(yǎng)細(xì)胞出現(xiàn)在子宮肌層、血管或遠(yuǎn)隔部位；絨毛水腫常不顯著，滋養(yǎng)細(xì)胞增生程度也有較大差異。如果被檢查的部位（子宮或子宮外）不能確切地辨認(rèn)出絨毛，僅有高度異型增生滋養(yǎng)細(xì)胞，則診斷為絨癌更為恰當(dāng)。為了避免錯誤歸類，必須連續(xù)切片，盡可能確認(rèn)病變組織是否存在絨毛結(jié)構(gòu)。3.2臨床表現(xiàn)陰道流血陰道流血為本病最常見的癥狀。葡萄胎清宮后持續(xù)異常子宮出血時，應(yīng)高度警惕侵蝕性葡萄胎的可能。腹痛及腹部包塊子宮病灶增大明顯時，可出現(xiàn)下腹疼痛及腹部包塊。若病灶突破子宮漿膜層，可引起腹痛加重，甚至發(fā)生內(nèi)出血性休克。其他侵襲轉(zhuǎn)移癥狀血價hCG過高者，需檢查是否合并妊娠期高血壓?。蝗舫霈F(xiàn)痰中帶血或咯血，應(yīng)警惕肺轉(zhuǎn)移；腦轉(zhuǎn)移患者可出現(xiàn)劇烈頭痛、惡心嘔吐，甚至偏癱等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；膀胱轉(zhuǎn)移者可出現(xiàn)血尿。3.3診斷葡萄胎后GTN診斷標(biāo)準(zhǔn)如下m：①升高的血價hCG水平呈平臺（±10%）達(dá)4次（第1、7、14、21天），持續(xù)3周或更長；②血MCG水平連續(xù)上升（＞10%）達(dá)3次（第1、7、14天），持續(xù)2周或更長；③組織學(xué)診斷為侵蝕性葡萄胎或絨癌。診斷時需注意排除妊娠物殘留和再次妊娠。如果不能除外者，建議再次清宮，必要時可行宮腔鏡檢查。對于有可疑轉(zhuǎn)移的患者，應(yīng)當(dāng)行盆腔B超/MRI、肺CT/胸片檢查，當(dāng)肺部有較大轉(zhuǎn)移病灶時進(jìn)行頭部及腹部CT、MRI或B超檢查評估病變轉(zhuǎn)移范圍，以確定國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（InternationalFederationofGynecologyandObstetrics，F(xiàn)IGO）評分和分期［4］。PET/CT在臨床分期的評價中沒有明顯的優(yōu)勢，不推薦常規(guī)檢查，但在僅有份hCG升高而診斷不清的患者中可協(xié)助診斷。3.4鑒別診斷侵蝕性葡萄胎應(yīng)與胎盤植入、超常胎盤部位反應(yīng)、葡萄胎殘余以及絨癌相鑒別。胎盤植入胎盤植入的主要特征是缺乏底蛻膜，絨毛直接黏附侵入子宮肌層，但絨毛沒有侵蝕性葡萄胎特有的水腫性變化，滋養(yǎng)細(xì)胞也無明顯增生。超常胎盤部位反應(yīng)超常胎盤部位反應(yīng)與侵蝕性葡萄胎有時難以區(qū)分，尤其是當(dāng)侵蝕性葡萄胎絨毛數(shù)量很少時不易識別。超常胎盤部位反應(yīng)的特征為種植部位中間型滋養(yǎng)細(xì)胞過度增生，對子宮內(nèi)膜和子宮肌層形成廣泛的滋養(yǎng)層侵蝕，但是缺乏水腫性絨毛。葡萄胎殘余葡萄胎殘余可導(dǎo)致子宮復(fù)舊不良及持續(xù)異常子宮出血，超聲檢查及再次刮宮有助于鑒別早期侵蝕性葡萄胎及殘余葡萄胎。3.5臨床分期及預(yù)后評分具體內(nèi)容參考絨癌部分：4.4臨床分期及預(yù)后評分標(biāo)準(zhǔn)。3.6治療具體內(nèi)容參考絨癌部分：4.5治療原則及方案。3.7預(yù)后在發(fā)現(xiàn)有效的化療藥物之前，侵蝕性葡萄胎的死亡率可達(dá)25%,自20世紀(jì)50年代后期證實(shí)大劑量甲氨蝶吟能有效地治療該腫瘤，以及隨后發(fā)現(xiàn)了一系列有效化療藥物，侵蝕性葡萄胎已基本無死亡病例發(fā)生。影響預(yù)后的主要因素有：年齡、終止妊娠至治療開始的間隔時間、血0-hCG水平、FIGO分期及是否規(guī)范治療等。4、絨癌絨癌是一種高度惡性的滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，其特點(diǎn)是滋養(yǎng)細(xì)胞失去了原來的絨毛或葡萄胎結(jié)構(gòu)，浸潤入子宮肌層，造成局部嚴(yán)重破壞，并可轉(zhuǎn)移至其他任何部位。絕大多數(shù)絨癌繼發(fā)于正?；虿徽５娜焉镏?，稱為“妊娠性絨癌”，主要發(fā)生于育齡婦女。4.1病理學(xué)特征大體上常為暗紅色出血性腫塊，伴不同程度壞死。鏡下成片異型增生的滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤周圍組織和血管，腫瘤細(xì)胞大多數(shù)呈雙相分化，可見細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞和合體滋養(yǎng)細(xì)胞密切混合，并可見少許中間型滋養(yǎng)細(xì)胞。腫瘤中央出血壞死，僅在周邊見腫瘤細(xì)胞存活。腫瘤缺乏新生血管，可見假性血管網(wǎng)，血池周圍環(huán)繞滋養(yǎng)細(xì)胞。同時腫瘤內(nèi)找不到絨毛組織。4.2臨床表現(xiàn)前次妊娠史絨癌可繼發(fā)于正常或不正常妊娠之后，前次妊娠可為葡萄胎，也可為流產(chǎn)、足月產(chǎn)或異位妊娠。前次妊娠后至發(fā)病間隔時間不定，有的妊娠開始即可發(fā)生絨癌，有的報道間隔期可長達(dá)18年。癥狀和體征常見癥狀為葡萄胎排空、流產(chǎn)或足月產(chǎn)后出現(xiàn)異常子宮出血。絨癌出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后的癥狀與轉(zhuǎn)移部位密切相關(guān)，如陰道轉(zhuǎn)移瘤破裂可發(fā)生陰道大出血；若發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，可出現(xiàn)咯血、胸痛及憋氣等癥狀；若發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，可表現(xiàn)為頭痛、嘔吐、抽搐、偏癱甚至昏迷等。長期陰道流血者可發(fā)生嚴(yán)重貧血，甚至惡病質(zhì)。婦科檢查合并出血時可發(fā)現(xiàn)陰道有暗紅色分泌物，雙合診子宮增大、柔軟、形狀不規(guī)則，有時可觸及宮旁兩側(cè)子宮動脈有明顯搏動，并可觸到像“貓喘樣”的血流漩渦征象，這一征象是因為宮旁組織內(nèi)有轉(zhuǎn)移瘤或動靜脈痿的形成。懷疑宮旁動靜脈痿時，應(yīng)考慮行盆腔MRI評估病情，在臨床處理時要警惕大出血的可能。4.3診斷根據(jù)葡萄胎排空后或流產(chǎn)、足月分娩、異位妊娠后出現(xiàn)陰道流血和（或）轉(zhuǎn)移灶及其相應(yīng)癥狀和體征，應(yīng)考慮GTN可能。GTN可以沒有組織學(xué)診斷，而僅根據(jù)臨床表現(xiàn)及實(shí)驗室檢查結(jié)果作出診斷，份hCG水平變化是臨床診斷的主要依據(jù)，影像學(xué)證據(jù)是重要的輔助診斷方法，但不是必需的。當(dāng)可以獲取組織時，應(yīng)進(jìn)行組織學(xué)診斷，若在子宮肌層內(nèi)或子宮外轉(zhuǎn)移灶組織中見到絨毛或退化的絨毛陰影，則診斷為侵蝕性葡萄胎，若僅見成片增生的滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤及出血壞死，未見絨毛結(jié)構(gòu)，則診斷為絨癌。葡萄胎后GTN診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]葡萄胎后GTN診斷標(biāo)準(zhǔn)：①升高的血份hCG水平呈平臺（±10%）達(dá)4次（第1、7、14、21天），持續(xù)3周或更長；②血價hCG水平連續(xù)上升（>10%）達(dá)3次（第1、7、14天）持續(xù)2周或更長；③組織學(xué)診斷為侵蝕性葡萄胎或絨癌。非葡萄胎后GTN（絨癌）診斷標(biāo)準(zhǔn)非葡萄胎后GTN（絨癌）診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①流產(chǎn)、足月產(chǎn)、異位妊娠終止后4周以上，血份hCG水平持續(xù)在高水平，或曾經(jīng)一度下降后又上升，已排除妊娠物殘留或排除再次妊娠；②組織學(xué)診斷為絨癌。4.4臨床分期及預(yù)后評分標(biāo)準(zhǔn)分期的沿革與標(biāo)準(zhǔn)國際滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤學(xué)會（InternationalSocietyfortheStudyofTrophoblasticDiseases,ISSTD）于1998年即提出了新的GTN分期與預(yù)后評分修改意見，并提交FIGO討論，F(xiàn)IGO于20年審定并通過了該分期標(biāo)準(zhǔn)（表1）。表1<3丁MF1GO四樣兼皂分毋甌期別定義I憤史荷隈于子宮n購變超出于宮但同限于生蔻爵言〔言旁、附件及用道）m搦斐轉(zhuǎn)移至臆律或不常有主墮遮轉(zhuǎn)醬X癇史轉(zhuǎn)移至萌rF.盼、育等其1'也器穹預(yù)后評分系統(tǒng)目前應(yīng)用FIGO于20年審定并通過的分期及預(yù)后評分標(biāo)準(zhǔn)（表2），該評分系統(tǒng)更加客觀地反映了GTN患者的實(shí)際情況，在疾病診斷的同時更加簡明地指出了患者除分期之外的疾病程度及預(yù)后危險因素。期別早的患者可能為高危組患者，而一些期別晚的患者可能屬于低危組。值得強(qiáng)調(diào)的是，診斷時分期與評分系統(tǒng)的結(jié)合，更有利于患者治療方案的選擇及對預(yù)后的評估。TNM分期在GTN中很少應(yīng)用（附錄I）。表NGTNFIGOZOGO乍果后許才拉.隹計打分0124<40足月產(chǎn)坯崽籍止里可1療寧?r旬空.月4>12P-hCG5加井宛最亢宜整P皿wJ肪性.等d肝0i-4j-￡沽客制3字內(nèi)轉(zhuǎn)移而直餐起過？m老或根崖虱片毛I(xiàn)t聘的予以記敏」震羔巨計會分至；農(nóng)&脊方冬蔻退,為高坦生用錄IClTht的TNM分期TNMHGO丁，無項沒.呻國的海??；I衰變舟察于于苔D企屈立寶信巳二吉習(xí)迄苴?歪主如器音莫舌.此戕、遷韌￡..逾的鴦1N而耳主里手洗以外E：!其邊與起4.5治療原則及方案治療原則以化療為主，輔以手術(shù)和放療等其他治療手段。治療方案的選擇根據(jù)FIGO分期、預(yù)后評分、年齡、對生育的要求和經(jīng)濟(jì)情況等綜合考慮，實(shí)施分層或個體化治療。低危GTN的治療低危GTN治療方案的選擇主要取決于患者有無子宮外轉(zhuǎn)移灶和保留生育功能的要求。化療方案的選擇對于低?；颊撸梢圆捎脝嗡幓?。單藥方案在下列患者中成功率更高：預(yù)后評分0一4分、末次妊娠為葡萄胎、病理學(xué)診斷為非絨癌患者。常用的一線藥物有MTX和Act-D，常用單藥方案見表3。目前尚無推薦某種單藥或哪種給藥方案優(yōu)于其他方案。Meta分析結(jié)果［26-27］顯示，Act-D的5d方案、Act-D沖擊方案及MTX多天方案相對療效更好。對于預(yù)后評分5~6分或病理學(xué)診斷為絨癌的低?；颊撸痪€采用單藥化療的失敗風(fēng)險明顯增高，可以參照預(yù)后評分高危患者的方案選擇聯(lián)合化療。藥物的更換9%~33%的低危GTN患者首次單藥化療后會產(chǎn)生耐藥或?qū)煼桨覆荒褪堋嗡幓熌退幍亩x［1］：原發(fā)耐藥指在開始應(yīng)用單藥化療的前兩個療程即出現(xiàn)份hCG升高或平臺（下降＜10%）;繼發(fā)耐藥指開始化療時有效，隨后份hCG在兩個療程中呈現(xiàn)平臺或升高。當(dāng)對第1種單藥化療有反應(yīng)，但因毒性無法耐受時，可更換另一種單藥。如果出現(xiàn)單藥耐藥，份hCG呈現(xiàn)平臺且＜3U/L，可以改為另一種單藥化療。如果份hCG呈現(xiàn)平臺且＞3U/L，或份hCG升高，或出現(xiàn)新病灶，或?qū)煞N單藥化療均反應(yīng)不佳時，建議改為聯(lián)合化療。表3宜足羊有化療S累'藥妄名稱虧理間際CR%MTV1岫卻立刃曜」戒V：棠1、3、黑T天；團(tuán)割葉a&Ci.lmg.kg,.im斑土第:、*沃7^90”4%.燼或］5mw,tm或工，荏稅以87-913450mg柘im4*41Eizn?g2n?m1iv12h.FA15ta旦q12b血4汽69-90Act-D125rag.-tn2iv｛最陽卯10-12jigtujiv.3*Sii狷77-94?.5.1.3停止化療指征份hCG正常后鞏固化療2?3個療程。對于份hCG正常而影像學(xué)異常的患者不建議繼續(xù)化療，因為份hCG是反映腫瘤活性的可靠指標(biāo)。高危GTN的治療治療原則高危GTN的治療原則以聯(lián)合化療為主，必要時結(jié)合手術(shù)、放療等其他治療?；煼桨父呶TN的化療方案首選EMA-CO方案或以5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil,5-FU）/氟尿苷（floxuridime，F(xiàn)UDR）為主的聯(lián)合化療方案。EMA-CO方案（依托泊苷、甲氨蝶吟、Act-D、環(huán)磷酰胺和長春新堿）初次治療高危轉(zhuǎn)移病例的完全緩解率及遠(yuǎn)期生存率均在90%以上，最常見的不良反應(yīng)為骨髓抑制，其次為肝腎毒性。由于粒細(xì)胞集落刺激因子骨髓支持和預(yù)防肝腎毒性藥物及止吐藥物的支持，EMA-CO方案的計劃化療劑量強(qiáng)度已可得到保證。中國GTN相對高發(fā)，在治療高危病例方面也取得了豐富的經(jīng)驗，以5-FU/FUDR為主的聯(lián)合化療方案包括FAV（5-FU/FUDR.Act-D和長春新堿）和FAEV（5-FU/FUDR、Act-D、依托泊苷和長春新堿），治療高危和耐藥GTN的完全緩解率達(dá)80%以上。由于不同地區(qū)醫(yī)療條件存在差異，其他化療方案可依據(jù)各地區(qū)醫(yī)療條件及可選擇藥物進(jìn)行選擇，常見聯(lián)合化療方案具體藥物及劑量見表4~8。停止化療的指征為份hCG正常后再鞏固化療3~4個療程。寰與空用丘皆化療方不一F妒」.方軍箜芟方式溟時可VCE1hid+N5?mL釁紈注射"呢窘前5b（旅1天后）莊旁*MT24-2(5昭迎心24rngiCkpdj祥呆雀注，弦日1女頊芷咨熬雎￡，冬日litJi.2501111FAV吉患|VCR+5-FUFUDtt-Act-D:間匡17&衰5堂用曝舍化疔方案——方案芯物劑最紿蘊(yùn)方式及時間V2mg4NS20ml藩豚注影,化疔前3溶（只用Ld；\T-16IfrOm豌Y-dJ命秋滴注,疆日-1%玨）NS5（H）垣LAct-D2胞（m'd）鑿跌滴注,子巳i次〔1】S^GS頂ibL5-JFU或FUDRflfrO^OO8mg/[ai=d）命朕滴注一（勻速，，日W8h）5^GS5fr0mLEAEM方案：WGR.AFLT.FLDE^&et-AVF-M.5個疔程.間等17^21d恚B我吊氐$左件方案一EM^COTT^時可播物洽妄士^翌一日十扃*-部殳岸1天Aizt-D5%OS對0夠〔云直.*于豆?炬可4W明；250EnL?我很主1hVP?16NSIXhie.m'饋mLLnxNSIGCmg.ex'3CelL爰會注始MTK陋20CEiff.ri3ICOatflL粉我遭注lit水佗X：日卦適云量：57如UmL,記.蚤量，孑量立、25mL.d笫1矢Act-D5?iGS5|ig250ehL攔詠通注\T-16NSICCOLE.EL'饋土磐蘇擊注MCVFMS13m?dmL於我注射，S12hl^:從爸費(fèi):惟AITX開始明h.虧開始，蕓4次：匚。由心第3天VC￡CDC2mg-NS20el_6mg'itr些皴注可，心就尚注因與享第村天或IFD1（5-18mi'm-甜詠適洼：hN3.5mL樸海t5GO-2Oct）niLt（FCTX走不寺立旦#波）IFOEt.用美武植溟坂，任法：2G%1H?的我（-^^WOihei.D.4ri￡b堂夏下一t療程太丁也月段皆化寺方宰——FkU正戶化井蕤牧荊諼某6矢EFVP46153EDB33"大荊直2mg:常牯.室注N35GOmEF（水刻；-叫云髭大刻封?-1GQ理jNS5niL辛19無霎里下一命唐近寶1無-EMJI蒜曲向EM虹訪案，一*5?仗用第1五之捎期=鍛天不用席疔游為，況吏用匚TF鰥救哀3堂.用聯(lián)合住療方察——TE1P方"M外間笑乾時間莎旨荊M話帶方式及煢間第1云曾聘i=匪，才近L1L;SbJOntrNSlCC-niL誓株沱射大亍JDniio135Ei￡'Qi:-NS250ecl_菅秋注於〉MhlG°ct苔卻5elL碧彩魂＞JhDP60utj也：：：至大tiDftis:-NS1DM止L鞘蹤主射，3El帝1項天135ne-ta:-NS250ml尊供主仃》3hVP伯130mstE:{SDOmg）湖號1網(wǎng)nL普吳iti4.5.2.3手術(shù)作為輔助治療，當(dāng)發(fā)生腫瘤浸潤導(dǎo)致致命性出血以及化療耐藥病灶等特定情況下才行手術(shù)。⑴子宮切除術(shù)：對于大病灶、耐藥病灶或病灶穿孔出血時，應(yīng)在化療的基礎(chǔ)上進(jìn)行手術(shù)。年輕女性應(yīng)保留卵巢。對有生育要求的患者，若血0-hCG水平不高、耐藥病灶為單個及子宮外轉(zhuǎn)移灶已控制時，可考慮行病灶切除術(shù)。⑵肺葉切除術(shù)：對肺孤立的耐藥病灶可考慮行肺葉切除術(shù)。指征包括全身情況良好、子宮原發(fā)病灶已控制、無其他轉(zhuǎn)移灶、肺部轉(zhuǎn)移灶為孤立性結(jié)節(jié)、份hCG盡可能接近正常水平。4.5.2.4放療放療作為化療的補(bǔ)充，主要用于腦轉(zhuǎn)移和胸部、盆腔殘存病灶或耐藥病灶的治療。⑴放療適應(yīng)證：①腦轉(zhuǎn)移，包括多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移、癥狀性腦轉(zhuǎn)移和腦部寡轉(zhuǎn)移；②陰道、宮頸等轉(zhuǎn)移灶急性出血，病灶廣泛，局部/介入止血無效，可考慮加用放療；③胸部、盆腔團(tuán)塊轉(zhuǎn)移灶化療消退不滿意者或化療后殘存病灶；④耐藥病灶且無法進(jìn)行手術(shù)切除；⑤腫瘤壓迫產(chǎn)生癥狀時，可以行姑息性放療縮小腫瘤，減輕癥狀。⑵放療技術(shù)的選擇：包括適型調(diào)強(qiáng)放療(intensity-modulatedradiotherapy，IMRT)、容積調(diào)強(qiáng)放療(volumetric-modulatedarcthera-py，VMAT)、螺旋斷層放療(TOMO)、立體定向放療(stereotacticbodyradiotherapySBRT)。常規(guī)放療和三維適形放療(three-di-mensionalconformalradiotherapy，3D-CRT)的使用正在逐漸減少。立體定向放療包括射波刀、速鋒刀等X刀技術(shù)；伽馬刀技術(shù)的應(yīng)用亦逐漸減少。⑶放療方案：胸部病灶和盆腔病灶常使用IMRT和VMAT，腦轉(zhuǎn)移的病灶根據(jù)病灶數(shù)量選擇TOMO或SBRT。SBRT常用于腦部寡轉(zhuǎn)移(1~5個病灶)，TOMO可用于腦部寡轉(zhuǎn)移病灶，亦可進(jìn)行全腦放療并同步給予腫瘤區(qū)域加量。在腦部放療中，應(yīng)同時采用脫水、止血及全身支持治療，以便放療順利進(jìn)行。待腦部轉(zhuǎn)移灶控制后，及時進(jìn)行全身化療以根治腫瘤。對于陰道及宮頸的轉(zhuǎn)移病灶需要放療控制出血時，可用局部放療配合全身化療，尤其是陰道腔內(nèi)±插植放療，單次量高，數(shù)次后即可達(dá)到止血，腫瘤往往迅速消退。對于耐藥病灶的放療，放療野應(yīng)包括受累區(qū)域，給予高姑息劑量，可采用IMRT或VMAT。極高危GTN的治療診斷極高危GTN指的是預(yù)后評分》13分及伴有肝、腦或廣泛轉(zhuǎn)移的高危病例［28］。治療可直接選擇EP-EMA等二線方案［29］。這類患者如果一開始就采用標(biāo)準(zhǔn)多藥聯(lián)合化療，可能會造成嚴(yán)重的骨髓抑制導(dǎo)致大出血、敗血癥，甚至多器官衰竭，可在標(biāo)準(zhǔn)化療前先采用低劑量的誘導(dǎo)化療，如EP方案［30］（依托泊苷1mg/m2和順鉑20mg/m2，2d，每周1次，共1~3周）或AE方案［31］（Act-D5田和依托泊苷1mg/m2，1~3d，療程間隔2周），待病情緩解后，轉(zhuǎn)為標(biāo)準(zhǔn)化療方案。血份hCG正常后鞏固治療3~4個療程。高危耐藥和復(fù)發(fā)GTN的處理高危GTN的耐藥和復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)⑴耐藥標(biāo)準(zhǔn)：目前尚無公認(rèn)的耐藥標(biāo)準(zhǔn)。高?；颊呓邮苈?lián)合化療后，一般認(rèn)為化療過程中出現(xiàn)如下現(xiàn)象應(yīng)考慮為耐藥:經(jīng)連續(xù)2個療程化療后，血份hCG未呈對數(shù)下降或呈平臺（下降＜10%）甚至上升，或影像學(xué)檢查提示腫瘤病灶不縮小甚至增大或出現(xiàn)新的病灶。⑵復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)：治療后血份hCG連續(xù)3次陰性3個月后出現(xiàn)血份hCG升高（除外妊娠）或影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)新病灶。耐藥和復(fù)發(fā)GTN治療方案選擇化療前完善輔助檢查（包括胸部及腹部CT、盆腔及腦部MRI），必要時可行PET/CT檢查［32］。治療前需要重新進(jìn)行預(yù)后評分?？蛇x擇的化療方案包括FAEV、EMA-EP、ICE（依托泊苷、異環(huán)磷酰胺和卡鉑）、VIP（依托泊苷、異環(huán)磷酰胺和卡鉑）、TE/TP（紫杉醇、順鉑/紫杉醇和依托泊苷）、BEP（博萊霉素、依托泊苷和順鉑）等，具體用法見表4~8。對于多藥耐藥的患者，可考慮選擇大劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植［33-34］、靶向治療及PD-1/PD-L1抗體（例如pembrolizum-ab）單獨(dú)使用或聯(lián)合化療［35-36］。動脈灌注化療可提高耐藥、復(fù)發(fā)患者的療效。停止化療指征仍然為血價hCG正常后再鞏固化療3~4個療程。手術(shù)治療的價值手術(shù)治療以及手術(shù)時機(jī)的選擇在高危耐藥和復(fù)發(fā)患者的治療中非常重要。耐藥性GTN患者的手術(shù)指征為：患者一般情況好，可耐受手術(shù)；轉(zhuǎn)移灶為孤立的可切除病灶；無手術(shù)切除部位以外的活躍性轉(zhuǎn)移灶；術(shù)前血份hCG應(yīng)盡可能接近正常水平。4.6隨訪GTN在治療結(jié)束后應(yīng)嚴(yán)密隨訪，第1年每月隨訪1次，第2~3年每3個月隨訪1次，以后每年1次共5年。目前證據(jù)顯示，高危患者治療結(jié)束5年后再復(fù)發(fā)病例少見，因此建議至少隨訪5年。高?；颊咧委熀笕碛跋駥W(xué)檢查可作為評估殘留病灶或變化的方法，當(dāng)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)時，有助于轉(zhuǎn)移病灶的定位及監(jiān)測。目前研究結(jié)果顯示，化療后12個月內(nèi)妊娠者，與普通人群相比，未增加流產(chǎn)、異位妊娠、再次葡萄胎和死產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險，與化療12個月后妊娠相比，GTN的復(fù)發(fā)風(fēng)險也沒有增加［37-38］，但考慮到化療藥物的生殖系統(tǒng)毒性，建議隨訪期間嚴(yán)格避孕1年。如果在血P-hCG正常后的隨訪期間短期內(nèi)意外妊娠，需要與患者充分溝通，權(quán)衡利弊，進(jìn)行個體化的處理。5、中間型滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤5.1PSTTPSTT是起源于胎盤種植部位的一種特殊類型的滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，腫瘤幾乎完全由中間型滋養(yǎng)細(xì)胞組成，是相對少見的GTD，多數(shù)不發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后良好。少數(shù)病例可發(fā)生子宮外轉(zhuǎn)移，則預(yù)后不良。診斷PSTT的確診有賴于組織病理學(xué)檢查，大部分患者可通過刮宮標(biāo)本作出組織病理學(xué)診斷，但要全面、準(zhǔn)確地判斷腫瘤細(xì)胞侵入子宮肌層的深度和范圍，必須依靠手術(shù)切除的子宮標(biāo)本°PSTT大體上主要為息肉樣或內(nèi)生性腫塊，邊界欠清，切面黃褐色，可見灶性出血壞死。鏡下可見圓形或多角形中間型滋養(yǎng)細(xì)胞單個或成束在平滑肌纖維間浸潤性生長，但是不破壞平滑肌。免疫組織化學(xué)染色PSTT彌漫表達(dá)種植部位滋養(yǎng)細(xì)胞標(biāo)志物HPL、CD146等。臨床表現(xiàn)PSTT高發(fā)于育齡婦女，多表現(xiàn)為異常子宮出血。子宮均勻性或不規(guī)則增大，少數(shù)發(fā)生子宮外轉(zhuǎn)移的患者可出現(xiàn)相應(yīng)轉(zhuǎn)移部位癥狀或體征。PSTT中含有很少的合體滋養(yǎng)細(xì)胞，而P-hCG主要由合體滋養(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生，因而這類腫瘤的血價hCG水平多數(shù)正?；蜉p度升高。血清中人胎盤泌乳素(humanplacentallactogen,hPL)水平一般為輕度升高或正常。影像學(xué)檢查均缺乏特異性，超聲、MRI、CT等檢查可用于輔助診斷。分期PSTT采用GTN的解剖學(xué)分期來評價疾病的轉(zhuǎn)移情況，但預(yù)后評分不適用，份hCG水平與腫瘤負(fù)荷、疾病轉(zhuǎn)歸也無相關(guān)性。預(yù)后一般認(rèn)為