環(huán)境之真菌與哮喘蔡紹曦

環(huán)境因素之真菌與哮喘內(nèi)因型有關(guān)？蔡紹曦南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科本文檔共70頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期二\17點23分新指南，新特征(2014GINA)更新了哮喘定義，強(qiáng)調(diào)其異質(zhì)性特征，不斷變化的癥狀及可變性呼氣氣流受限是哮喘定義的核心要素強(qiáng)調(diào)了哮喘的確診，以減少哮喘的治療不足和過度治療，添加了包括已接受治療的特殊人群如何確診的具體指導(dǎo)提供了評估癥狀控制和不良預(yù)后風(fēng)險因素的實用工具（該概念在GINA2009中提出）提倡哮喘綜合管理，承認(rèn)ICS是基石，同時提供了基于患者特征、可變風(fēng)險因素、患者喜好等的個體化治療框架強(qiáng)調(diào)在升級治療前使現(xiàn)有治療方案的獲益最大化，如正確的吸入技術(shù)和提高治療依從性哮喘惡化的連續(xù)管理，早期撰寫哮喘自我管理的書面行動計劃，在必要時通過初級保健管理和急性護(hù)理改進(jìn)哮喘管理并隨訪GINAupdated2014.本文檔共70頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期二\17點23分哮喘新定義---異質(zhì)性哮喘是一種異質(zhì)性疾病，通常以慢性氣道炎癥為特征。其定義包含隨時間不斷變化的呼吸道癥狀病史，如喘息，氣短，胸悶和咳嗽，同時具有可變性呼氣氣流受限。該定義基于共識達(dá)成，考慮的是典型哮喘的特征，同時與其他呼吸系統(tǒng)疾病相區(qū)別。GINAupdated2014.本文檔共70頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期二\17點23分

2008

2009本文檔共70頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期二\17點23分表型分類---現(xiàn)狀有偏分類：---根據(jù)預(yù)先設(shè)定的條件進(jìn)行表型分類。炎癥表型：通過誘導(dǎo)痰的粒細(xì)胞分類將哮喘分為：

嗜酸粒細(xì)胞型哮喘

中性粒細(xì)胞型哮喘

混合粒細(xì)胞型哮喘

寡粒細(xì)胞型哮喘臨床或生理學(xué)表型：通過嚴(yán)重程度、發(fā)作傾向、治療反應(yīng)、發(fā)病年齡等臨床/生理學(xué)指標(biāo)對哮喘患者進(jìn)行分型觸發(fā)因素相關(guān)表型：根據(jù)明確的觸發(fā)因素，分為：

過敏性哮喘、阿司匹林哮喘、職業(yè)性哮喘、運(yùn)動性哮喘無偏分類：---是指通過無偏倚的方法（層次聚類、k-均數(shù)聚類、自組織映射聚類等）進(jìn)行表型分類。本文檔共70頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期二\17點23分表型分類---現(xiàn)狀無偏分類：---是指通過無偏倚的方法（層次聚類、k-均數(shù)聚類、自組織映射聚類等）進(jìn)行表型分類。Haldar等首先用k-均數(shù)聚類方法行哮喘表型分類（3個獨(dú)立的哮喘人群）

初級保健組（n=184，輕度至中度哮喘為主）：

早發(fā)性特應(yīng)性哮喘

肥胖性非嗜酸粒細(xì)胞性哮喘

良性哮喘

二級保健組（n=187，難治性哮喘）：

早發(fā)性特應(yīng)性哮喘

肥胖性非嗜酸粒細(xì)胞性哮喘

早發(fā)性癥狀為主型哮喘

炎癥為主型哮喘。

第三組人群（n=68，難治性哮喘為主）Moore等[7]從重癥哮喘研究計劃（SARP）12歲以上非吸煙哮喘患者行層次聚類（n=726）識別出5個表型：

輕度特應(yīng)性哮喘

輕至中度特應(yīng)性哮喘

晚發(fā)性非特應(yīng)性哮喘

重度特應(yīng)性哮喘

伴固定氣流阻塞的重度哮喘HaldarP,etal.AmJRespirCritCareMed,2008,178:218–24.MooreWC,etal.AmJRespirCritCareMed,2010,181:315–323.本文檔共70頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期二\17點23分臨床特征生物標(biāo)志物肺部生理學(xué)遺傳學(xué)指標(biāo)組織病理學(xué)流行病學(xué)治療反應(yīng)7項中至少5項L?tvallJ,etal.JACI.2011,127(2):355-60.發(fā)病機(jī)制↓

endotype判斷內(nèi)在表型的方法本文檔共70頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期二\17點23分哮喘的異質(zhì)性與臨床治療結(jié)局明顯相關(guān)，如對治療的反應(yīng)，然而現(xiàn)在的指南忽略了這些。

靶向治療需要基于生物標(biāo)志物驅(qū)動和結(jié)局驅(qū)動。

本文檔共70頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期二\17點23分Essentialstepstoimproveresponsetoasthmatreatment本文檔共70頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期二\17點23分表型與內(nèi)在表型的關(guān)系表型內(nèi)在表型EOS型哮喘發(fā)作傾向的哮喘過敏性哮喘阿司匹林敏感的哮喘重癥晚發(fā)性高EOS型哮喘ABPMAPI陽性的學(xué)前兒童喘息病毒誘發(fā)的哮喘發(fā)作經(jīng)前期哮喘本文檔共70頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期二\17點23分不同哮喘表型及個體化治療不同的生物標(biāo)記物及哮喘表性(臨床及分子)EOS-dominantTH2-drivenIgE-highSevere(eosinophilictargeted)asthmaSevere,inadequatelycontrolled(TH2driven)asthmaNeutrophil-highHighserumperiostin/LowbloodeosHighserumperiostin/HighbloodeosLowserumperiostin/HighbloodeosNon-TH2EpithelialinjuryLowserumperiostin/LowbloodeosWenzelS.ClinExpAllergy2012;42:650-8;WenzelSE.NatMed2012;18:716-25.本文檔共70頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期二\17點23分關(guān)注環(huán)境與哮喘僅僅靠EOS關(guān)注是不夠的。本文檔共70頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期二\17點23分IgE-driven(atopicandnon-atopic)：干預(yù)靶點：奧瑪珠單抗、Quqilizumab生物標(biāo)志物:血總IgE、DC過敏性IgE、痰總or特異IgE治療反應(yīng)預(yù)測因子:EOS總數(shù)、骨膜蛋白、FeNO、

鼻息肉/鼻竇炎、急性加重頻率

預(yù)后評估:急性加重、CT掃描氣道阻塞和增厚Abbreviations:

ADMA=asymmetricdimethylarginine;AHR=airwayhyperreactivity;ASM=airwaysmoothmuscle;BAL=broncho-alveolarlavage;EAR=earlyallergicreaction;EIB=exercise-inducedbronchoconstriction;EMTU=epithelium-mesenchymetrophicunit;FeNO=fractionalexhalednitricoxide;IFN=interferon;IP10=IFN-γ-inducibleprotein;

LAR=lateallergicreaction;L-Arg=L-arginine;LTRI=lowrespiratorytractinfections;miRNA=microRNA;PCR=polymerasechainreaction;QoL=qualityoflife;SNPs=single-nucleotidepolymorphisms本文檔共70頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期二\17點23分IgE-driven(atopicandnon-atopic)IL-4/IL-13-driven：▲干預(yù)靶點：

Lebrikizumab(IL-13單抗)、Tralokinumab(全人源性IL-13單抗)Pitrakinra(IL-4/IL-13單抗)、Dupilumab(IL-4受體的α亞基)▲生物標(biāo)志物:Periostin、痰IL-13(tralokinumab)、IL-4rcαSNPs(pitrakinra)

▲治療反應(yīng)預(yù)測因子:EAR和LAR、骨膜素蛋白、FeNO、痰IL-13(tralokinumab)、IL-4rcαSNPs(pitrakinra)血/痰EOS(dupilumab)▲預(yù)后評估:肺功能、急性加重、治療失敗、咳嗽和咳痰、CT掃描氣道阻塞和增厚Abbreviations:

EAR=earlyallergicreaction;FeNO=fractionalexhalednitricoxide;LAR=lateallergicreaction;SNPs=single-nucleotidepolymorphisms本文檔共70頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期二\17點23分環(huán)境因素與哮喘內(nèi)因型有密切關(guān)系（1）氣源性過敏原（Aeroallergen）：在哮喘患者大部分患者中存在，流行病學(xué)調(diào)查表明，約90~95%的哮喘患者對氣源性過敏原有不同程度的致敏這些過敏原可分為季節(jié)性和常年性。季節(jié)性多為：戶外來源，主是各種花粉；常年性主要為戶內(nèi)來源，主要有：屋塵螨、屋塵、蟑螂、真菌、寵物毛屑等CraigTJ.Aeroallergensensitizationinasthma:prevalenceandcorrelationwithseverity[J].AllergyAsthmaProc,2010,31(2):96-102本文檔共70頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期二\17點23分環(huán)境因素與哮喘內(nèi)因型有密切關(guān)系（1）氣源性過敏原（Aeroallergen）：LotvallJ等認(rèn)為，過敏性哮喘（成人）被認(rèn)為是一種獨(dú)立的哮喘內(nèi)因型。其認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)需符合以下7項中的5項：過敏原相關(guān)癥狀/過敏性鼻炎；皮膚點刺試驗（SPT）陽性，IgE增高/FeNO增高；特異性過敏原使支氣管痙攣；Th2通路的單核苷酸多態(tài)性；組織學(xué)為嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥，上皮下基底膜增厚；兒童期起病，濕疹史；糖皮質(zhì)激素及奧馬珠單抗治療有效，IL-4/IL-13抑制劑可能有效。LotvallJ,AkdisCA,BacharierLB,etal.Asthmaendotypes:anewapproachtoclassificationofdiseaseentitieswithintheasthmasyndrome[J].JAllergyClinImmunol,2011,127(2):355-360.本文檔共70頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期二\17點23分（2）

氣源性過敏原之一---真菌（SAFS/ABPM）真菌在自然界中廣泛存在，屬于常見的氣源性過敏原之一。真菌過敏性哮喘是由環(huán)境中真菌致敏原暴露誘導(dǎo)的一種呼吸道慢性炎癥性疾病。英國學(xué)者Dening首先提出了真菌相關(guān)的哮喘亞型——真菌致敏性嚴(yán)重哮喘（severeasthmawithfungalsensitation，SAFS）。SakulaA.SirJohnFloyer'sATreatiseoftheAsthma(1698)[J].Thorax,1984,39(4):248-254.DenningDW,O'DriscollBR,HogaboamCM,etal.Thelinkbetweenfungiandsevereasthma:asummaryoftheevidence[J].EurRespirJ,2006,27(3):615-626.本文檔共70頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期二\17點23分（2）

氣源性過敏原之一---真菌（SAFS/ABPM）LotvallJ等提出的內(nèi)因型分類中，將變應(yīng)性支氣管肺霉菌?。ˋllergicbronchopulmonarymycosis，ABPM）認(rèn)定為一種獨(dú)立的哮喘內(nèi)因型。ABPM的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)需符合以下7項中的5項：①重癥，粘液高分泌，成年/病程長；②血EOS增高，總IgE和特異性IgE顯著增高；③氣流阻塞可逆性差，或呈固定型氣流阻塞；④HLA和罕見的囊性纖維化（CF）變異體；⑤組織學(xué)示支氣管擴(kuò)張/EOS及PMNs，支氣管中心性肉芽腫；⑥病程長/成年起病/預(yù)后差；⑦糖皮質(zhì)激素有效，抗真菌藥、奧馬珠單抗可能有效。DenningDW,O'DriscollBR,HogaboamCM,etal.Thelinkbetweenfungiandsevereasthma:asummaryoftheevidence[J].EurRespirJ,2006,27(3):615-626.本文檔共70頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期二\17點23分ABPM是一種具有對氣道霉菌高反應(yīng)特征的疾病，最常見的是曲霉菌，其他真菌，如念珠菌屬（Candidaspecies）、青霉菌屬（Penicilliumspecies）、彎霉菌屬(Curvulariaspecies)也可引起ABPA類似的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)，現(xiàn)將其統(tǒng)稱為ABPM。該型患者以混合NEU及EOS氣道炎癥為特征，并且有霉菌特異性IgE和IgG升高，發(fā)作性支氣管阻塞和伴隨支氣管擴(kuò)張的粘液阻塞，固定氣流阻塞。LotvallJ,AkdisCA,BacharierLB,etal.Asthmaendotypes:anewapproachtoclassificationofdiseaseentitieswithintheasthmasyndrome[J].JAllergyClinImmunol,2011,127(2):355-360（2）氣源性過敏原之一---真菌（SAFS/ABPM/ABPA）本文檔共70頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期二\17點23分本文檔共70頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期二\17點23分真菌敏感性增加的可能原因：室外與室內(nèi)暴露室內(nèi)溫、濕因素本文檔共70頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期二\17點23分NaturalhistoryofasthmainrelationtofungalsensitizationAAFS—asthmaassociatedwithfungalsensitization;ABPA-CB—allergicbronchopulmonaryaspergillosiswithcentralbronchiectasis;ABPA-S—seropositiveallergicbronchopulmonaryaspergillosis;SAFS—severeasthmawithfungalsensitization;Th2—T-helpertype2cellAgarwalR.Severeasthmawithfungalsensitization.CurrAllergyAsthmaRep.2011;11(5):403-13.注意：并非所有真菌敏感的病人一定會發(fā)展為ABPA本文檔共70頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期二\17點23分真菌與哮喘關(guān)系的臨床流行病學(xué)關(guān)于哮喘和真菌暴露的報道最早見于1698年，曼徹斯特內(nèi)科醫(yī)生Blackley因吸入來源于麥稈的真菌誘發(fā)出“聲嘶、失聲和支氣管卡他癥狀”。1928年Hansen發(fā)現(xiàn)德國哮喘病人中15%對曲霉或青霉菌過敏。1978年Schwartz報道[5]，美國克利夫蘭和英國倫敦哮喘病人曲霉致敏率分別為28%和23%。2005年美國針對6-59歲市民調(diào)查發(fā)現(xiàn)，12.9%對鏈格孢皮膚點刺試驗陽性（skinpricktest,SPT)2007年一項Meta分析，納入33項流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，潮濕和霉菌暴露可增加30-50%呼吸道癥狀大量研究報道真菌致敏（暴露）與哮喘發(fā)病密切相關(guān)，特應(yīng)性病人中12%~42%對霉菌敏感，有的報道可高達(dá)80%研究也表明全球氣侯改變也會影響真菌致敏，Klironomos報道，空氣中CO2濃度增加，真菌孢子濃度增加4倍SchwartzHJ,JAllergyClinImmunol,1978,62(1):9-14.ArbesSJJAllergyClinImmunol,2005,116(2):377-383.FiskWJ,etal.IndoorAir2007;14:284-96Simon-NobbeB,etal.IntArchAllergyImmunol,2008,145(1):58-86.KnutsenAP,etal.JAllergyClinImmunol,2012,129(2):280-291,292-293.KlironomosJN,etal.Nature,2005,433(7026):621-624.本文檔共70頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期二\17點23分真菌與哮喘關(guān)系的臨床流行病學(xué)研究最多的過敏性真菌是：分生孢子產(chǎn)生的無性子囊菌，如曲霉菌，鏈格孢，枝孢屬，鐮胞菌，青霉菌屬。最近研究證明：真菌和哮喘存在直接因果關(guān)系，Arbes等發(fā)現(xiàn)鏈格孢（AlternariaAlternata）是哮喘發(fā)病獨(dú)立危險因素[6]。Jaakkola等[11]報道真菌致敏，尤其曲霉和枝孢屬類（Cladosporium屬）致敏，可增加成人始發(fā)哮喘風(fēng)險。Harley等[11]發(fā)現(xiàn)兒童3歲內(nèi)暴露于擔(dān)子孢子（Basidiospores）和囊孢子（Ascospores）會增加未來發(fā)生哮喘的風(fēng)險。Stern也報道[11]，6歲時鏈格孢致敏與其22歲哮喘持續(xù)癥狀相關(guān)[11]。ArbesSJ,etal.JAllergyClinImmunol,2005,116(2):377-383.SternDA,etal.Lancet,2008,372(9643):1058-1064.本文檔共70頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期二\17點23分Thebestmodelforfungalsensitization

Aspergillusfumigatus-relatedallergicphenomenon.

Aspergillus-sensitizedasthma

ABPA:aseveredegreeoffungalsensitizationculminatinginirreversiblebronchopulmonarydamage.

OtherthanA.fumigatus(allergicbronchopulmonarymycosis,ABPM)israrelyseen.

AgarwalR,etal.PLoSOne.2010;5:e15346.GondorM,etal.Pediatrics.1998;102:1480–2.本文檔共70頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期二\17點23分Threedistinctformsof‘exposure’tofungalallergenswhichhavebeenassociatedwithsevereasthmaFungalcolonization,mostoftenwithAspergillus

immediatehypersensitivity

真菌定植Inhalationoffungalallergensonsporesorhyphae

actinginthesamewayasotherinhaledallergens

吸入真菌苞子或菌絲致敏Fungalinfectionoutsidetherespiratorytractagain，suchasskinornails.

Associatedwithimmediatehypersensitivity

經(jīng)呼吸道以外的途徑，如皮膚和指甲.KennedyJL,etal.Theroleofallergyinsevereasthma.ClinExpAllergy.2012;42(5):659-69.本文檔共70頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期二\17點23分對真菌敏感高不僅僅在哮喘病人中存在，甚至作為哮喘發(fā)病的一個危險因素1.ZureikM,NeukirchC,LeynaertB,LiardR,BousquetJ,NeukirchF,etal.Sensitisationtoairbornemouldsandseverityofasthma:crosssectionalstudyfromEuropeanCommunityrespiratoryhealthsurvey.BMJ2002;325:411-4.

2.JoEJ,KimMY,LeeSE,LeeSY,KimMH,SongWJ,etal.Eosinophilicairwayinflmmationandairwayhyperresponsivenessaccordingtoaeroallergensensitizationpatterninpatientswithlowerairwaysymptoms.AllergyAsthmaImmunolRes2014;6:39-46.真菌與哮喘的關(guān)系本文檔共70頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期二\17點23分AllergyAsthmaImmunolRes.2015May;7(3):205-220.本文檔共70頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期二\17點23分AllergyAsthmaImmunolRes.2015May;7(3):205-220.鏈格孢屬枝孢霉屬擔(dān)子菌類空氣中的真菌孢子量與季節(jié)相關(guān)(與環(huán)境溫度、降雨量、相對濕度、風(fēng)速、陰天與陽光有關(guān))常常在夏季后期、早秋季節(jié)多，冬天少。下午和傍晚量多本文檔共70頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期二\17點23分真菌孢子含量與環(huán)境CO2濃度有關(guān)本文檔共70頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期二\17點23分曲霉菌無處不在，耐熱，并常年存在，以腐物寄生的形式廣泛存在于自然環(huán)境中,易在空氣、水、腐爛植物、低矮潮濕環(huán)境、寢具和一些食物中存在。孢子小菌絲大：孢子大小約2-3.5um,并能在37-40℃于Sabouraud瓊脂斜面培育，蘇木精、伊紅、六胺銀或PAS染色均可識別，其中后兩者識別效果更好。菌絲直徑為7-10um，分隔，典型分支呈45°角。曲霉菌為條件致病菌：可分為18個群、132個種和18個變種。引起人類感染的約20多種,以煙曲霉、黃曲霉、黑曲霉、土曲霉等常見,煙曲霉為最常見,約占80%～90%。本文檔共70頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期二\17點23分Aspergillusfumigatus煙曲霉

土曲霉菌Aspergillusniger黑曲霉

Aspergillusterreus土曲霉Aspergillusflavus黃曲霉微小的孢子易被吸入：煙曲霉菌盡管它不是世界上分布最多的真菌，但是它的孢子是空氣中最廣泛分布的孢子之一，它能產(chǎn)生大量的孢子，每個菌絲頂部都有一個孢子頭，內(nèi)有成千上萬的孢子。孢子釋放到空氣后，直徑約為2-3.5um，可以被吸入到各級支氣管和肺泡。

曲霉菌微小的孢子易被吸入本文檔共70頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期二\17點23分曲霉菌引起的臨床綜合征

Allergic:變應(yīng)性

Asthma Allergicbronchopulmonaryaspergillosis

Saprophytic:寄生性

Aspergilloma – Cavitiesinthelung – Bronchiectasis

Semi-invasive:半侵襲性

Chronicnecrotizingaspergillosis

Invasive:侵襲性

Invasiveaspergillosis – Lungs – Sinuses – Skin – CentralNervoussystem – Disseminated免疫抑制狀態(tài)增加ThompsonGR,PattersonTF.SeminRespirCritCareMed2008;29:103-10;PattersonTF.Aspergillusspecies(Chapter256)

Mandell,Bennett&Dolin,PPID,2005本文檔共70頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期二\17點23分Invasiveaspergillosis激素非粒缺，

粒細(xì)胞炎癥

曲霉孢子或出芽

局限于肺組織粒缺，曲霉菌絲侵犯肺組織與血管激素作用機(jī)制CLINICALMICROBIOLOGYREVIEWS,Oct.2009,p.535–55134本文檔共70頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期二\17點23分H.Matsuseetal./AnnAllergyAsthmaImmunol111(2013)190e193本文檔共70頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期二\17點23分H.Matsuseetal./AnnAllergyAsthmaImmunol111(2013)190e193本文檔共70頁；當(dāng)前第36頁；編輯于星期二\17點23分真菌引起或加重過敏性哮喘可能機(jī)制真菌可定植于呼吸道，增殖并分泌抗原成分：過敏性哮喘相關(guān)的真菌抗原成分主要有蛋白酶、糖苷酶和與真菌代謝相關(guān)的一些其他酶類等。一些真菌過敏原與人體蛋白具有高度同源性，故而可能通過“自身免疫”的交叉反應(yīng)引起呼吸道長期慢性的過敏狀態(tài)，導(dǎo)致慢性哮喘。真菌蛋白酶激活蛋白酶激活受體2（proteaseactivatedreceptors-2，PARS-2），可作用于呼吸道上皮，引起上皮細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子，如PGE2、IL-6、IL-8、

TGF-β1等，它們可以增強(qiáng)Th2型反應(yīng)、趨化中性粒細(xì)胞使得氣道局部蛋白水解酶增加而引起炎性損傷、參與氣道重塑，亦可降解上皮細(xì)胞間緊密連

接而使過敏原進(jìn)入黏膜下層。固有免疫系統(tǒng)中的樹突狀細(xì)胞（dendriticcells，DCs）、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可以識別真菌細(xì)胞壁的不同組分，釋放促炎因子，極大促進(jìn)Th2型反應(yīng)，從而加重過敏性哮喘。真菌通過有氧或無氧代謝產(chǎn)生一些揮發(fā)性有機(jī)物，如低分子酒精、乙醛、酮、芳香化合物等，其可刺激氣道引起氣道高反應(yīng)性（airwayhyperresponsiveness本文檔共70頁；當(dāng)前第37頁；編輯于星期二\17點23分ABPA發(fā)病機(jī)制吸入真菌孢子可導(dǎo)致下述兩種形式：暴露于高濃度曲霉菌孢子環(huán)境引起一過性IgE介導(dǎo)的哮喘樣反應(yīng)和嗜酸細(xì)胞性炎癥。曲霉菌定值在氣道上皮導(dǎo)致IgG和IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，包括Th2為主的嗜酸粒細(xì)胞炎癥和IL-8相關(guān)的中性粒細(xì)胞炎癥。曲霉菌在氣道定植、嵌合，導(dǎo)致氣道免疫性炎癥，真菌釋放真菌毒素和蛋白水解酶導(dǎo)致氣道破壞、粘液栓形成、支氣管擴(kuò)張。ABPA的組織學(xué)特點：嗜酸粒細(xì)胞肺浸潤、支氣管中心肉芽腫病、支氣管粘液蛋白阻塞、支氣管擴(kuò)張。哮喘、囊性纖維化、粘液高分泌、粘液清除功能受損，HIA-Dr2(IL-10前炎因子多態(tài)性、表面活性物質(zhì)多態(tài)性、囊性纖維化跨膜蛋白調(diào)節(jié)基因突變均可增加對ABPA易感性。本文檔共70頁；當(dāng)前第38頁；編輯于星期二\17點23分基因易感性菌絲生長抗原及胞外蛋白的釋放煙曲菌粘液分泌、附著炎癥的發(fā)展細(xì)胞因子和化學(xué)趨化因子釋放炎性細(xì)胞的聚集早期和晚期的反應(yīng)Th2>>Th1反應(yīng)IL-4IL-5IL-13的釋放抗原提呈細(xì)胞細(xì)胞因子、化學(xué)因子生長因子EOS肥大細(xì)胞中性粒細(xì)胞T細(xì)胞上皮細(xì)胞粘液纖毛清除異常氣道上皮屏障損害固有免疫系統(tǒng)的激活總IgE和特異性曲霉菌抗體增高肺嗜酸細(xì)胞炎癥嗜酸細(xì)胞為主所介導(dǎo)的組織損傷氣道重塑GeneticsofABPAIL-4Rapolymorphisms,HLA-DRandHLA-DQpolymorphismsIL-10promoterpolymorphismssurfactantproteinA2(SP-A2)

polymorphisms,cysticfibrosistransmembrane

conductanceregulatorgene(CFTR)mutationsTLR-9polymorphisms本文檔共70頁；當(dāng)前第39頁；編輯于星期二\17點23分哮喘吸入曲霉菌致支氣管變態(tài)反應(yīng)進(jìn)展近端支氣管粘液栓形成(有時可在痰中找到或培養(yǎng)到曲霉菌或培養(yǎng)粘液嵌頓導(dǎo)致肺膨脹不全短暫性肺浸潤反復(fù)發(fā)作致支氣管擴(kuò)張，在X胸胸片產(chǎn)生印戒征和支氣管充氣征

(支氣管周圍炎癥致慢性支氣管擴(kuò)張)變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉菌反復(fù)浸潤導(dǎo)致ABPA本文檔共70頁；當(dāng)前第40頁；編輯于星期二\17點23分吸入曲霉菌孢子與SARF、ABPA、CNA、IPAMahboobehMahdaviniaetal.TherAdvRespirDis(2012)6(3)173–187本文檔共70頁；當(dāng)前第41頁；編輯于星期二\17點23分吸入曲霉菌孢子與SARF、ABPA、CNA、IPA吸入曲霉菌孢子正常宿主不發(fā)病肺空洞性病變病人曲霉球慢性肺部疾病或輕度免疫抑制病人慢性壞死性肺曲霉菌病CPA免疫抑制病人侵襲性曲霉菌病IPAMahboobehMahdaviniaetal.TherAdvRespirDis(2012)6(3)173–187SARFABPA性哮喘？免疫易感性病人過敏性哮喘Ⅰ變態(tài)反應(yīng)(IgE)囊性纖維化ABPAⅢⅣ變態(tài)反應(yīng)或肉芽腫過敏性肺炎(HP)本文檔共70頁；當(dāng)前第42頁；編輯于星期二\17點23分PathogenesisofSAFSAgarwalR.CurrAllergyAsthmaRep.2011;11(5):403-13.b-Glucananddectinreceptors

Chitinases本文檔共70頁；當(dāng)前第43頁；編輯于星期二\17點23分DiagnosisofSAFSMoredataregardingitsprevalence,naturalhistory,andclinicalrelevanceneededtoclarifyitsimportanceasaspecificphenotypeofasthma.1)SevereAsthma2)EvidenceofFungalSensitization3)ExclusionofABPA/MDenningDW,etal.Thelinkbetweenfungiandsevereasthma:asummaryoftheevidence.EurRespirJ.2006Mar;27(3):615-26.本文檔共70頁；當(dāng)前第44頁；編輯于星期二\17點23分ExclusionofABPAAgarwalR,etal.MedMycol.2011;49Suppl1:S150–7.SAFSABPM/AFungalsensitizatonTable5:Differencesbetweenfungalsensitizaton,

SAFSandABPM/A.除了曲霉外，真菌（如白念珠菌）也可引起ABPA類似的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)，統(tǒng)稱ABPM。厚痰栓總IgE皮膚點刺或特異IgE抗體EOS數(shù)中心性支擴(kuò)肺浸潤重度哮喘真菌定植本文檔共70頁；當(dāng)前第45頁；編輯于星期二\17點23分CurrAllergyAsthmaRep(2011)11:403–413對于哮喘病人的診斷流程中需關(guān)注SAFS/ABPA/ABPM本文檔共70頁；當(dāng)前第46頁；編輯于星期二\17點23分關(guān)于抗真菌等治療的可能性本文檔共70頁；當(dāng)前第47頁；編輯于星期二\17點23分JALLERGYCLINIMMUNOLFEBRUARY2012

本文檔共70頁；當(dāng)前第48頁；編輯于星期二\17點23分JALLERGYCLINIMMUNOLFEBRUARY2012

本文檔共70頁；當(dāng)前第49頁；編輯于星期二\17點23分JALLERGYCLINIMMUNOLFEBRUARY2012

本文檔共70頁；當(dāng)前第50頁；編輯于星期二\17點23分王**男64歲，因反復(fù)咳嗽伴氣喘在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷哮喘，應(yīng)用布地奈德/福莫特羅160/4.5BID，癥狀控制不理想就診。2013329外周血EOS0.75G/L，IgE:1700IU/ml=4080ng/ml201366外周血

EOS0.56G/L，IgE:760IU/ml=1824.00ng/ml本文檔共70頁；當(dāng)前第51頁；編輯于星期二\17點23分李*男52歲因當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為哮喘1年，應(yīng)用氟替卡松/沙美特羅50/500μg，癥狀控制不理想。既往無哮喘病史，家族無哮喘病史。201336外周血EOS1.03G/L血總IgE：88.36血曲霉抗原（+）FeNO76412外周血EOS1.04G/L血總IgE：

74.482013521外周血EOS1.21G/L本文檔共70頁；當(dāng)前第52頁；編輯于星期二\17點23分（3）微生物組（Microbiome）環(huán)境中的微生物與哮喘的發(fā)病有密切關(guān)系。1989年衛(wèi)生假說，英國學(xué)者DavidStrachan的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，幼年時的反復(fù)感染降低了日后發(fā)生過敏性疾病的發(fā)病率，由此產(chǎn)生了哮喘重要的發(fā)病機(jī)制學(xué)說該學(xué)說是指過敏性疾病發(fā)病率的增加，緣于幼年時感染率的降低。以細(xì)菌為主的微生物組維持了基本的免疫自穩(wěn)態(tài)，而該狀態(tài)調(diào)節(jié)著人體對病原微生物的免疫反應(yīng)。AgacheIO最早將微生物組驅(qū)動的哮喘定義為一種哮喘內(nèi)因型。------哮喘屬于Th2低型，其主要特點包括：①治療：新型大環(huán)內(nèi)酯類；②生物標(biāo)志物：非嗜酸性粒細(xì)胞型氣道炎癥；③治療反應(yīng)的預(yù)測因子：發(fā)作傾向，低嗜酸性粒細(xì)胞，相對高齡，哮喘病程較長，細(xì)菌感染的PCR證據(jù)；④可量化指標(biāo)：發(fā)作頻率，下呼吸道感染，肺功能，生活質(zhì)量。StrachanDP.Hayfever,hygiene,andhouseholdsize[J].BMJ,1989,299(6710):1259-1260.AgacheIO.EndotypeDrivenTreatmentofAsthma[J].CurrentTreatmentOptionsinAllergy,2014,1(2):198-212.本文檔共70頁；當(dāng)前第53頁；編輯于星期二\17點23分（3）微生物組（Microbiome）環(huán)境中的微生物與哮喘的發(fā)病有密切關(guān)系。微生物組的紊亂與氣道高反應(yīng)、糖皮質(zhì)激素抵抗相關(guān)。兩種方法被認(rèn)為可以恢復(fù)正常的氣道微生物群，即：長期低劑量抗生素治療（大環(huán)內(nèi)酯類）以及通過促進(jìn)腸道菌群進(jìn)行細(xì)菌療法。AgacheIO.EndotypeDrivenTreatmentofAsthma[J].CurrentTreatmentOptionsinAllergy,2014,1(2):198-212.HuangYJ,NelsonCE,BrodieEL,etal.Airwaymicrobiotaandbronchialhyperresponsivenessinpatientswithsuboptimallycontrolledasthma[J].JAllergyClinImmunol,2011,127(2):372-381.GolevaE,JacksonLP,HarrisJK,etal.Theeffectsofairwaymicrobiomeoncorticosteroidresponsivenessinasthma[J].AmJRespirCritCareMed,2013,188(10):1193-1201本文檔共70頁；當(dāng)前第54頁；編輯于星期二\17點23分（4）職業(yè)環(huán)境暴露流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，約5~25%的哮喘患者其發(fā)病與工作環(huán)境中的職業(yè)化學(xué)物相關(guān)。這種由工作環(huán)境中吸入性致喘物誘發(fā)的哮喘或?qū)е孪又胤Q為工作相關(guān)性哮喘（

work-relatedasthma，WRA）。截至2013年，已報道有372種物質(zhì)可以導(dǎo)致職業(yè)性哮喘。[14]職業(yè)性致喘物可以分為高分子量（＞5kD）和低分子量（＜5kD）兩大類。高分子量致喘物多為蛋白質(zhì)、多糖類，主要包括：動物抗原、酶類、昆蟲抗原、樹膠，等。該類致喘物可作為全抗原誘導(dǎo)特異性IgE的產(chǎn)生，繼而發(fā)生由IgE介導(dǎo)的I型變態(tài)反應(yīng)。本文檔共70頁；當(dāng)前第55頁；編輯于星期二\17點23分（4）職業(yè)環(huán)境暴露低分子量致喘物的結(jié)構(gòu)為化學(xué)制劑、金屬類，主要有：

二異氰酸酯（如：甲苯二異氰酸酯（TDI），六亞甲基二異氰酸酯，亞甲基二苯基二異氰酸酯(MDI)等）、酸酐、抗生素、鉑鹽、金屬類（電鍍、煉油、金屬焊接等）、消毒劑（如，戊二醛、洗必泰），等。該類物質(zhì)的致喘機(jī)制較為復(fù)雜，部分與致喘物可作為半抗原與蛋白結(jié)合形成功能性抗原，從而誘導(dǎo)IgE的產(chǎn)生并介導(dǎo)I型變態(tài)反應(yīng)，然而，該類致喘物則大部分致喘機(jī)制不明。近期，我們對最常見的職業(yè)性致喘TDI致喘的氣道上皮細(xì)胞及小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，TDI-白蛋白（TD-HSA）可部分通過增加血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達(dá)從而增加氣道上皮通透性，并通過ERK1/2通路活化介導(dǎo)上皮鈣粘蛋白（E-cadherin）的分布異常，通過PI3K通路介導(dǎo)炎癥介質(zhì)HMGB1的釋放，伴隨著中性粒細(xì)胞為主的氣道炎癥、上皮脫落等改變。[16-19]本文檔共70頁；當(dāng)前第56頁；編輯于星期二\17點23分airwayinflammationinTDIinducemurineasthmamodelsZhaoH,PengH,CaiSX,etal.Toluenediisocyanateenhanceshumanbronchialepithelialcells'permeabilitypartlythroughthevascularendothelialgrowthfactorpathway[J].ClinExpAllergy,2009,39(10):1532-1539.SongJ,ZhaoH,DongH,etal.MechanismofE-cadherinredistributioninbronchialairwayepithelialcellsinaTDI-inducedasthmamodel[J].ToxicolLett,2013,220(1):8-14.TangH,ZhaoH,SongJ,etal.Ethylpyruvatedecreasesairwayneutrophilinfiltrationpartlythroughahighmobilitygroupbox1-dependentmechanisminachemical-inducedmurineasthmamodel[J].IntImmunopharmacol,2014,21(1):163-170.LiangJ,ZhaoH,YaoL,etal.Phosphatidylinositol3-kinasespathwaymediateslungcaspase-1activationandhighmobilitygroupbox1productioninatoluene-diisocyanateinducedmurineasthmamodel[J].ToxicolLett,2015,236(1):25-33.Yao,L.,etal.,Phosphatidylinositol3-KinaseMediatesβ-CateninDysfunctionofAirwayEpitheliuminaTolueneDiisocyanate-InducedMurineAsthmaModel.ToxicologicalSciences,2015.147(1):p.168-177.本文檔共70頁；當(dāng)前第57頁；編輯于星期二\17點23分甲苯二異氰酸酯（TDI）是可引起職業(yè)性哮喘的常見過敏原之一,TDI哮喘近年發(fā)病率升高。課題組已成功建立TDI誘導(dǎo)的小鼠哮喘模型，主要表現(xiàn)為氣道中性粒和嗜酸性粒細(xì)胞炎癥。第1天第8天第15天第18天第21天致敏階段：第1、8天，雙耳背皮膚致敏（20μl/耳），TDI濃度0.3%激發(fā)階段：第15、18、21天，空氣壓縮式霧化吸入3h，TDI濃度3%激發(fā)前1h進(jìn)行相應(yīng)的預(yù)處理SongJ,ZhaoH,DongH,ZhangD,ZouM,TangH,LiuL,LiangZ,LvY,ZouF,CaiS,MechanismofE-cadherinredistributioninbronchialairwayepithelialcellsinaTDI-inducedasthmamodel.TOXICOLLETT2013;220:8-14.本文檔共70頁；當(dāng)前第58頁；編輯于星期二\17點23分AirwayinflammationinourTDIinducdmurineasthmamodelYao,L.,etal.,Phosphatidylinositol3-KinaseMediatesβ-CateninDysfunctionofAirwayEpitheliuminaTolueneDiisocyanate-InducedMurineAsthmaModel.ToxicologicalSciences,2015.147(1):p.168-177.本文檔共70頁；當(dāng)前第59頁；編輯于星期二\17點23分Yao,L.,etal.,Phosphatidylinositol3-KinaseMediatesβ-CateninDysfunctionofAirwayEpitheliuminaTolueneDiisocyanate-InducedMurineAsthmaModel.ToxicologicalSciences,2015.147(1):p.168-177.本文檔共70頁；當(dāng)前第60頁；編輯于星期二\17點23分AirwayinflammationinotherTDIinducdmurineasthmamodelsBAN,M.,etal.,TDIcaninducerespiratoryallergywithTh2-dominatedresponseinmice.Toxicol