人類代謝和發(fā)育中的遺傳學問題

關(guān)于人類代謝和發(fā)育中的遺傳學問題第1頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三第一節(jié)先天性代謝缺陷及代謝病

先天性代謝缺陷，是指由于基因突變導致酶在質(zhì)量上的改變，通過所催化的酶促反應的變化所造成的一類疾病。又稱遺傳性酶病。酶缺陷的原因：①由于編碼酶蛋白的結(jié)構(gòu)基因所變化發(fā)生突變，引起酶蛋白結(jié)構(gòu)異?；蛉笔?；②基因的調(diào)控系統(tǒng)發(fā)生異常，酶量合成過少或過多，造成代謝改變。

80%為常染色體隱性遺傳，其余為X連鎖遺傳和常染色體顯性遺傳第2頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三第3頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三一、遺傳代謝病的主要類型目前已發(fā)現(xiàn)有1000余種。不同類型的遺傳代謝病種類病種、地區(qū)和種族差異很大遺傳代謝病多為單基因遺傳性疾病。其中多數(shù)為常染色體隱性遺傳、少數(shù)為常染色體顯性遺傳、

X-連鎖遺傳、

Y-連鎖遺傳、線粒體遺傳等。第4頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三

根據(jù)異常代謝物的分子大小，可將遺傳代謝病分為兩類：①小分子病。如氨基酸病、有機酸代謝異常、單糖類代謝病等，特點是起病較早，在新生兒起病者可表現(xiàn)為急性腦病。②大分子病，又稱沉積病。如糖原病、脂類代謝病、粘多糖病、糖蛋白病等，特點是在較大嬰兒或兒童期起病，病程多為慢性、進行性過程。第5頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三二、遺傳代謝病的發(fā)病機制1）基因突變引起的酶活性降低或缺乏。①代謝終末產(chǎn)物缺乏。

正常產(chǎn)物合成不足或完全不能產(chǎn)生。例如，白化病--是因酪氨酸酶(該酶催化酪氨酸轉(zhuǎn)化為黑色素),該酶活性降低而致黑色素形成缺乏；如先天性腎上腺皮質(zhì)增生時，由于21-羥化酶缺乏而致皮質(zhì)醇合成障礙，出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全。Vk第6頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三②底物蓄積。代謝阻滯后，生化反應的反應物在細胞內(nèi)蓄積，引起細胞、器官腫大，引起毒性反應和代謝紊亂。例,糖原病I型，葡萄糖-6-磷酸酶缺陷，糖原分解受阻，蓄積于肝內(nèi)而使肝腫大，且造成低血糖和細胞能量不足。③次要的代謝途徑加強，中間產(chǎn)物增加。

例,苯丙酮尿癥，苯丙氨酸羥化酶缺陷，除了苯丙氨酸在體內(nèi)蓄積以外，由次要代謝途徑形成的大量苯丙酮酸也蓄積于體內(nèi)而引起中毒。第7頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三苯丙酮尿癥

因缺乏苯丙氨酸羥化酶不能生成酪氨酸，大量苯丙氨酸脫氨后生成苯丙酮酸，隨尿排出而患病，苯丙酮尿癥患兒若不治療或治療較晚，大部分患兒有智力、運動和語言發(fā)育落后。出生3-4個月時，漸出現(xiàn)智能發(fā)育不全、步伐小、似猿猴、肌張力增高、易激動、驚厥、毛發(fā)發(fā)黃、膚白、虹膜呈黃色（白種人呈藍色）、尿汗腐臭。因黑色素合成不足，在生后數(shù)月毛發(fā)、皮膚和虹膜色澤變淺。皮膚干燥，有的常伴濕疹普通食物，尤其是含蛋白質(zhì)較高的食物如肉、魚、、蝦、蛋及豆制品等，含有較高的苯丙氨酸，故需減少這些食物的食入，兒童調(diào)整每日食入不含苯丙氨酸的配方奶粉或蛋白粉的量第8頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三第9頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三2）物質(zhì)的轉(zhuǎn)運功能障礙也是某些遺傳代謝病的發(fā)生機制

細胞膜主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，由細胞膜的酶和細胞內(nèi)能量系統(tǒng)共同作用將生化物質(zhì)由膜的一側(cè)轉(zhuǎn)運到另一側(cè)。膜的轉(zhuǎn)運功能障礙易見于特殊細胞，如腸道黏膜和腎曲小管的細胞，引起物質(zhì)的吸收或回吸收障礙。例，腸道對中性氨基酸的轉(zhuǎn)運異常；腎小管酸中毒、磷酸尿性佝僂病等。第10頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三三、遺傳性代謝病的臨床表現(xiàn)特點分析病史、家族史：①同胞或近親有相似疾??；②同胞有近親有智力低下；③患兒有智力低下、驚厥發(fā)作等進行性神經(jīng)系統(tǒng)變性癥狀，但不伴明顯畸形；④嬰兒期或新生兒期有反復發(fā)作的急性代謝性腦病的表現(xiàn)。第11頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三臨床特征：1、神經(jīng)系統(tǒng)常。智力落后、驚厥發(fā)作。也可有腦癱、共濟失調(diào)、錐體外系運動障礙（發(fā)生于神經(jīng)系統(tǒng)中錐體外系，主要表現(xiàn)肌張力障礙和運動障礙）等進行性神經(jīng)系統(tǒng)變性。2、代謝性酸中毒和酮癥。主要見于小分子代謝病，如有機酸代謝病、氨基酸代謝病和單糖類代謝異常，起病早，癥狀重。3、嚴重嘔吐。常與進食蛋白質(zhì)有關(guān)。楓糖尿癥（患兒尿中帶楓糖漿氣味）等氨基酸病、有機酸代謝病、尿素循環(huán)缺陷。第12頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三4、腫大或腫功能不全。

糖原病、肝豆狀核變性、半乳糖血癥等。5、特殊氣味。

主要見氨基酸和有機酸代謝異常。苯丙酮尿癥，其發(fā)霉的氣味是由于尿、汗等排出苯乙酸；楓糖尿癥（支鏈α-酮酸的楓糖味）；異戊酸血癥（異戊酸汗腳味）第13頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三苯丙酮尿癥由于缺乏苯丙氨酸羥化酶不能生成酪氨酸，大量苯丙氨酸脫氨后生成苯丙酮酸，隨尿排出而患病，兒童患者可出現(xiàn)先天性癡呆。出生3-4個月時，漸出現(xiàn)智能發(fā)育不全、步伐小、似猿猴、肌張力增高、易激動、驚厥、毛發(fā)發(fā)黃、膚白、虹膜呈黃色（白種人呈藍色）、尿汗腐臭。因黑色素合成不足，在生后數(shù)月毛發(fā)、皮膚和虹膜色澤變淺。皮膚干燥，有的常伴濕疹。

第14頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三6、容貌怪異。

例，粘多糖病，是因細胞溶酶體酸性水解酶先天性缺陷所致。表現(xiàn)為嚴重的骨骼畸型、肝脾腫大，智力障礙以及其它畸形。粘多糖病IV型第15頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三7、皮膚和毛發(fā)異常。

例,白化病，酪氨酸羥化酶缺乏，黑色素合成減少。苯丙氨酸羥化酶缺陷，形成苯丙酮尿癥。

脫發(fā)見于多種羧化酶缺乏；

脆發(fā)見于Menkes?。▁連鎖隱性遺傳的銅代謝障礙綜合征。特征是神經(jīng)變性、特殊的面容與毛發(fā)、發(fā)育不良）等第16頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三8、眼部異常。

角膜渾濁見于粘多糖病等；白內(nèi)障見于半乳糖血癥；

青光眼和晶體脫位見于同型胱氨酸尿癥9、耳聾。

見于粘多糖病，某些神經(jīng)鞘磷脂病、先于性甲狀腺功能低下等。第17頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三遺傳代謝病預防①在人群中和患者親屬中進行攜帶者檢出，進行遺傳學咨詢，避免近親婚配，以減少隱性遺傳病的發(fā)生；②嚴重的顯性遺傳的患者要節(jié)育可絕育；③對高危妊娠進行產(chǎn)前診斷，陽性者選擇性人工流產(chǎn)，減少嚴重遺傳病的出生率。第18頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三第二節(jié)分子病

--指蛋白質(zhì)分子合成異常所引起的疾病血紅蛋白由四種珠蛋白肽鏈組成，它們分別是α、β、δ、γ肽鏈，由它們不同的的組合組成各種血紅蛋白。血紅蛋白異常導致的分子病就是珠蛋白結(jié)構(gòu)的DNA分子結(jié)構(gòu)異常造成的所致。第19頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三1、點突變

DNA分子的堿基轉(zhuǎn)換或顛換造成單個堿基替代，導致三聯(lián)體遺傳密碼改變，使得相應在表達翻譯的肽鏈中氨基酸發(fā)生改變而導致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變。例血紅蛋白病（珠蛋白+血紅素），珠蛋白分子的結(jié)構(gòu)或合成量異常所引起的疾病異常血紅蛋白?。ㄧ牭缎图毎。?/p>

珠蛋白基因突變導致珠蛋白結(jié)構(gòu)異常?－鏈N－端氨基酸排列123456…Hb-A(正常血紅蛋白)Val.His.Leu.Thr.Pro.Glu…Hb-S(病人血紅蛋白)Val.His.Leu.Thr.Pro.Val…第20頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三第21頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三2、終止密碼突變

mRNA翻譯蛋白的終止密碼子有UAA、UAG、UGA。當終止密碼發(fā)生點突變，如UAA轉(zhuǎn)換成CAA，則終止密碼變翻譯成谷氨胺酰胺，肽鏈合成無法終止導致肽鏈延長，相反，肽鏈某一密碼子突變成終止密碼時，肽鏈就提前終止變短。

如珠蛋白生成障礙性貧血(地中海貧血?。?。中國人的β珠蛋白基因突變時，使轉(zhuǎn)錄mRNA密碼子17由AAG轉(zhuǎn)變成終止密碼UAG，使翻譯的珠蛋白過早地終止，造成β鏈過短，而無正常功能，導致球蛋白生成障礙性貧血。第22頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三3、移碼突變;4、密碼子缺失和插入;5、融合基因.第23頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三第三節(jié)性別決定及性別發(fā)育中的遺傳學問題性別的概念（何謂男？女？）染色體（性染色體是XX或XY）性腺性別（睪丸或卵巢）激素性別（雄激或雌、孕激素）生殖器性別（陰莖或陰道，及男女不同的附屬性腺）自認性別（心理性別）性角色（社會性別）等第24頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三性分化-胚胎向男性或女性方向分化的過程精、卵結(jié)合成受精卵，新生命的細胞分裂將以極快的速度進行，以制造它的所有器官和組織。精子和卵子各自為新生命提供了一套相同數(shù)目的染色體，形成含二倍體的個體。這些染色體決定新生命的頭發(fā)、眼睛顏色，身體大小和其他許多特點。性染色體則決定個體的遺傳性別（XX或XY），然后以很快的速度向不斷增殖的所有細胞傳遞，特別是要傳遞到一組由性染色體支配的特殊細胞群，這些細胞將發(fā)展為睪丸（XY）或卵巢（XX）。第25頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三受精卵(第1天)二核融合開始分裂(卵裂)圖第26頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三

性激素的產(chǎn)生為保證嬰兒的性器官與其性別相匹配，女性或男性激素開始產(chǎn)生。胚胎自我制造的激素確保男性或女性的特殊器官能正常發(fā)育*女性激素的產(chǎn)生，可以保確保女嬰出生時具有完全的女性性器官。此外，女嬰的宮內(nèi)發(fā)育受母親自已血液的支持，這些血液含有來自母親卵巢的激素，所有產(chǎn)生的雌激素保證了女性性器官復合體的形成，如子宮、輸卵管、卵巢、陰道、陰蒂和陰唇。在青春期前將保持幼稚狀態(tài)，當青春期雌激素大量產(chǎn)生時將使女孩發(fā)育成成年婦女。第27頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三*男性激素的產(chǎn)生

當精子攜帶的性染色體是Y時，一個由XY信息指導的一些細胞發(fā)育為睪丸。它們在宮內(nèi)便開始分泌男性激素睪酮并帶來男性生殖器官的發(fā)育--陰莖、前列腺、精囊等。青春期之前它們保持幼稚狀態(tài)，在青春期的迅速成熟確保男孩轉(zhuǎn)變?yōu)槌赡昴凶?，如同女孩初潮是生育能力信號一樣，男孩第一次射精將宣布他具有使女性受孕能力。人類所有器官系統(tǒng)中，只有生殖系統(tǒng)是在出生后十幾年才開始發(fā)揮其功能的，而其他所有系統(tǒng)都是從一出生就開始工作了。第28頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三性分化發(fā)育的復雜性和可變性性分化異常的主要原因---染色體異常。性染色體XX、XY所以能決定性別，是因為Y染色體上存在有

控制性別的基因。

胚胎內(nèi)有兩種性腺：①外層組織即皮質(zhì)；②間質(zhì)組織，即髓質(zhì)。

胚胎內(nèi)兩套導管：①苗勒管；②午非管。早期胚胎的中性（非女非男）。在正常性分化過程中只有一種發(fā)育正常，繼續(xù)存留，而另一種則逐漸退化而消失。轉(zhuǎn)性藥？第29頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三轉(zhuǎn)性藥？第30頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三性分化異常。性染色體的功能出現(xiàn)障礙，就不能形成一個完整的性腺，因而導致性畸形的發(fā)生，如“中性人”、“陰陽人”等，造成原發(fā)性閉經(jīng)、不孕等。例1，先天性性腺發(fā)育不全綜合癥（turner癥）核型45，X；或為45，X/46，XX嵌合型。染色體異常，但外生殖器正常，社會性別為女性，發(fā)病占女孩1/5000∽1/2500。體矮、耳畸形低位、盾狀胸、乳間距寬、乳頭發(fā)育不良、乳腺未發(fā)育、肘外翻、手足背面有淋巴性水腫、指甲發(fā)育不良、原發(fā)閉經(jīng)、性腺呈條索狀，有卵巢基質(zhì)而無濾泡、外生殖器發(fā)育幼稚。第31頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三先天性性腺發(fā)育不全綜合癥第32頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三例2，男性假兩性畸形。核型為46，XY。染色體或性腺正常，但外生殖器紊亂。有睪丸，內(nèi)生殖器或外生殖器具有兩性特征，副性征發(fā)育不良。①特發(fā)性男性假兩性畸形?；颊哂谢驘o隱睪，睪丸發(fā)育不全，內(nèi)生殖器官有發(fā)育不良的男或女性器官，外生殖器多有尿道下裂。男性副性征發(fā)育不良②睪丸女性化。有睪丸，位于腹腔、腹股溝或大陰唇皮下，外陰為發(fā)育良好的女性，或有陰蒂肥大、陰道短淺、盲閉、無子宮附件。有附睪