第5講內(nèi)分泌干擾物及其危害

內(nèi)分泌干擾物污染及其危害天津醫(yī)科大學(xué)孫增榮一、內(nèi)分泌干擾物概述生大徑進(jìn)入生物體內(nèi),對(duì)人類和其他生物的健康甚至生存造成潛在的威脅。自從上世紀(jì)70年代至80年代很多研究者發(fā),某些種類的環(huán)境化學(xué)物質(zhì)對(duì)野生動(dòng)物及人類產(chǎn)生類似天然激素樣的作用造成包括生殖器官發(fā)育異常不育生殖系統(tǒng)腫瘤、神經(jīng)行為改變等與機(jī)體內(nèi)分泌功能改變相關(guān)的有害效應(yīng)由于當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)這些物質(zhì)大多數(shù)具有擬雌激素樣作用因此研究者把這類的環(huán)境化學(xué)物質(zhì)稱“環(huán)境雌（l)或素（environmentalhormones)隨，，的、。1年7月,、的d召開會(huì)議，對(duì)于激素在動(dòng)物正常發(fā)育過程中所起的重要作用，以及多種化學(xué)物質(zhì)對(duì)野生動(dòng)物及人類內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響進(jìn)行了研討。與會(huì)學(xué)者認(rèn)為，大量人工合成化學(xué)物及少數(shù)天然化學(xué)物質(zhì)可以通過各種途徑干擾動(dòng)物包括野生動(dòng)物、實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物及人類的內(nèi)分泌系統(tǒng)，尤其是胚胎/發(fā)育階段動(dòng)物的內(nèi)分泌系統(tǒng)對(duì)很多化學(xué)物的干擾作用非常敏感從而導(dǎo)致發(fā)育異常生殖功能障礙神經(jīng)行為異常、生殖系統(tǒng)癌癥等危害。Wingspread會(huì)議首次提出“內(nèi)分泌干擾物”（endocrinedisruptor，EDs）這一術(shù)語。此后,大量研究發(fā)現(xiàn)，一些在人們生產(chǎn)生活中廣泛接觸的化合物,在曾經(jīng)被認(rèn)為的是“安全”的低劑量暴露條件下，也會(huì)干擾人類和其他動(dòng)物的內(nèi)分泌系統(tǒng)，從而對(duì)機(jī)體的生殖、發(fā)育、神經(jīng)、免疫、代謝等產(chǎn)生廣泛的影響.從此，環(huán)境化學(xué)物對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的干擾作用作為新的全球性公共衛(wèi)生問題而受到人們的高度關(guān)注1996與d的家T。Colborn,生態(tài)學(xué)家J.P。Myers者.Dumanoski撰科學(xué)小《我們被偷走的未來（OurStoenFuture,書中系統(tǒng)地介紹了人工合成化1學(xué)物對(duì)人類和其他動(dòng)物內(nèi)分泌系統(tǒng)的干擾作用及其導(dǎo)致的有害效應(yīng),作者指出：“某些種類的合成化學(xué)物質(zhì)即使在極其微量的暴露水平也會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生巨大的影響，這種影響可能是終生的。干擾激素作用和人類生命過程的合成化學(xué)物質(zhì),正在改變著人類的現(xiàn)在和未來.該書的出版極大地促進(jìn)了各國政府與國際學(xué)術(shù)界對(duì)于環(huán)境內(nèi)分泌干擾物的重視美歐日等發(fā)達(dá)國家紛紛開展對(duì)環(huán)境中內(nèi)分泌干擾物問題的研究。包括歐盟（EU）、經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織（OECD)和美國國家環(huán)保局（USEPA等在內(nèi)的政府和組織機(jī)構(gòu)都發(fā)表了相關(guān)的專題報(bào)告,就環(huán)境中內(nèi)分泌干擾物質(zhì)的暴露對(duì)野生動(dòng)物和人類內(nèi)分泌系統(tǒng)及健康的有害影響和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)等問題作了整體上的論.（一）內(nèi)分泌干擾物的定義對(duì)于內(nèi)分泌干擾（endocrinedisruptor，ED或endocrine-dsrptngchmials，EDCs），尚無統(tǒng)一的定義,目前學(xué)術(shù)界比較公認(rèn)的是USEPA及世界衛(wèi)生組織與國際化學(xué)品安全規(guī)劃(WHO/IPCS的定義。USEP對(duì)內(nèi)分泌干擾物的定:對(duì)維持體內(nèi)平衡并調(diào)節(jié)生殖發(fā)育行為等過外。OS（2002)內(nèi)分泌干擾物(ED）定義:能夠改變內(nèi)分泌系統(tǒng)功能從而對(duì)完整生物體或其子,或（亞）群引起有害效應(yīng)的外源性物質(zhì)或混合物?！案淖儭笔侵赣绊懮窠?jīng)、免疫和生殖系統(tǒng)等正常的調(diào)控功能;“有害效應(yīng)"能損害、對(duì)其他壓力/應(yīng)激的代償能力下降，以及對(duì)環(huán)境中其他有害因素作用的易感性增加。（)內(nèi)分泌干擾物的分類目前世界各國已開展內(nèi)分泌干擾物甄別安全性評(píng)價(jià)及管理工作的相關(guān)機(jī)構(gòu)、組織尚無統(tǒng)一的EDCs目錄（包括確認(rèn)或可能的EDCs）。1996年USEPA成立的內(nèi)分泌干擾物篩選測試咨詢委員（EDSTA公布的可能具有內(nèi)分泌干擾作用的化學(xué)物質(zhì)初步清單中75種；199年日本環(huán)境廳《環(huán)境激素戰(zhàn)略規(guī)SPEED'9》公布的被疑為環(huán)境激素的化學(xué)物質(zhì)67種；OurStolenFuture網(wǎng)站2002年公布的“具有內(nèi)分泌干擾效應(yīng)的普遍污染物清"包括86種化學(xué)物隨著研究的深,2很多化學(xué)物的內(nèi)分泌干擾性質(zhì)逐漸被發(fā)現(xiàn).歐盟于199年擬定了一份由55種可能具有內(nèi)分泌干擾作用的化學(xué)物組成的優(yōu)先篩選名單,在其2000年的報(bào)告中，確定其118種化學(xué)物質(zhì)具有內(nèi)分泌干擾作用或潛在內(nèi)分泌干擾作用，到200年，報(bào)告其19種化學(xué)物質(zhì)具有明顯的內(nèi)分泌干擾作用截止201年7月《OurStolenFuture》作者Colbor博士創(chuàng)辦的非營利組織-內(nèi)分泌干擾交流（TheEndocrineDisruptionExchang，TD，在其網(wǎng)站上列出了850種潛在內(nèi)分泌干擾物的清單2001年簽署《關(guān)于持久性有機(jī)污染物斯德哥爾摩公約中確定的12（prisetrancpoltats，POPs被列入上述EDC名單。2種POPs包括9種有機(jī)氯殺蟲劑、1種工業(yè)化合物、2種垃圾焚燒產(chǎn)物和工業(yè)化學(xué)物合成的副產(chǎn)物，具體包括:艾氏劑（an、狄氏劑(diedrin、狄氏劑(endrin滴滴涕（dichorodpheyltrchlooetane，DT、氯丹（chlodns、毒殺芬（toxaphne、滅蟻靈（x、六氯代苯(hexchloobenene、七氯（heptaclor、多氯聯(lián)苯（polychlorinatedbipenys,CBs)、多氯代二苯并對(duì)二噁英(polychlorinatedibenzo-—dioxins，PCDDs)和多氯代二苯并呋喃（polychlorinateddibenzofuran，PCDFs）.EDCs種類很多，是高度異構(gòu)性的化合物，尚無統(tǒng)一的分類方法。一般可根據(jù)其來源或內(nèi)分泌干擾作用EDC進(jìn)行分類。．EDC根據(jù)其來源可分為天然物質(zhì)和人工合成化學(xué)物（1質(zhì):醇（e2、雌酮和雌三醇等，以及一些植物化學(xué)物(phtcmcl)和真菌（phyoestoges.過6個(gè)的0少0素,類(豆物，并且被廣泛應(yīng)用于嬰幼兒配方食品.有研究發(fā)現(xiàn)，植物雌激素可通過與雌激素受體結(jié)合誘導(dǎo)產(chǎn)生弱雌激素作用,盡管這些物質(zhì)與雌激素受體結(jié)合的親和力相對(duì)較低，但對(duì)于孕婦和嬰幼兒，若大量食用，其安全性值得深入研究。有文獻(xiàn)報(bào)道,用大豆配方奶粉喂養(yǎng)的嬰幼兒與喂養(yǎng)牛奶的嬰幼兒相比尿中植物雌激素染料木黃酮和大豆苷原的濃度高出500倍真菌雌激（myostoens由環(huán)境中的真3菌產(chǎn),如玉米赤霉烯酮進(jìn)入體內(nèi)與雌激素受體結(jié),誘導(dǎo)雌激素受體依賴的基因轉(zhuǎn),產(chǎn)生雌激素效應(yīng)。(）人工合成化學(xué)物：主要包括①人工合成的藥用雌激素及抗雌激素藥物：合成雌激素類藥物如己烯雌酚(diethylstilbestrol，DES)，己烷雌酚、炔雌醇、炔雌醚等?？勾萍に仡愃幬锶鐏砬颍╨etrozole)、它莫西(tamoxifen)等；②工業(yè)化學(xué)物：塑化劑鄰苯二甲酸酯類(phaas，s,表面活性劑烷基酚（aklhnl）類，碳酯環(huán)樹原雙酚A（lA，于s（s、多溴聯(lián)苯醚（PBDs，化妝品及食品防腐劑對(duì)羥基苯甲酸酯類(pans）,食品抗氧化劑丁基羥基苯甲藥:最初在環(huán)境中被認(rèn)定的60余種EDCs中，有超過40種為農(nóng)藥有效成分或其代謝產(chǎn)物。包括有機(jī)氯殺蟲劑、氨基甲酸鹽殺蟲劑、擬除蟲菊酯類殺蟲劑、有機(jī)磷殺蟲劑、脫葉劑、除草劑及殺菌劑等；物:類(dioxin化合物，包括s，如7，-四氯代二苯并—對(duì)二噁英(2，7，8-tetrachlorodibenz—p—dioxinTCD與s（PAHs)重。2．s類（)物:數(shù)s還有少數(shù)具有抗雌激素作用。具有雌激素樣作用的EDCs主要包括：①天然雌激素、植物雌激素及真菌雌激素；②人工合成雌激素:③工業(yè)化學(xué)物及其他環(huán)境污染物：這類物質(zhì)種類繁多包括PCBs多藥蟲菌草、烷酚(壬酚基、、s、重汞等sD（R）。（2的s：s苯（fuamd（n利pocmioe)谷（nT降解產(chǎn)物p,p’—DDE品班(triclocrban）具有擬雄激素質(zhì)。（3）環(huán)境孕激素干擾物：某些天然植物成分具有模擬或干擾孕激素作用，4如一些中藥中的皂甙類成分通過與孕激素受體結(jié)合產(chǎn)生孕激素樣作用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)用.（r丹n、十氯酮（kepone、T代謝產(chǎn)物o，p'—DDD、甲氧敵敵涕（methoxychlor，MXC。重金屬鎘根據(jù)濃度不同，可增加或抑制膽固醇轉(zhuǎn)化成孕激,鎘在低濃度時(shí)刺激卵巢黃體酮的產(chǎn)生,但是在高濃度時(shí)抑制卵巢黃體酮合成。(4)環(huán)境甲狀腺類干擾物：許多環(huán)境化合物，通過影響碘的利用和運(yùn)輸、干擾甲狀腺激素合成轉(zhuǎn)運(yùn)及干擾甲狀腺激素受體等途徑干擾甲狀腺功能.這類化學(xué)物包括：多鹵芳烴s、PCDDs、PBDs)、烷酚、、機(jī)氯藥林T類(及。（)其他:有機(jī)錫化合物可干擾過氧化物酶體增值體激活受體（PPAR)/視黃酸X受體(RXR（nTBT)（T）為RR劑,（r4為R劑s產(chǎn)物甲磺?；嗦嚷?lián)苯、砷可干擾糖皮質(zhì)激素;鉛、可卡因、去甲可卡因、二硫化碳等可干擾兒茶酚胺活性。（)內(nèi)分泌干擾物污染來源及其在環(huán)境中遷移1．內(nèi)分泌干擾物的污染來源EDC來源廣泛,這些物質(zhì)不僅是醫(yī)藥、農(nóng)藥的有效成分，也廣泛用于塑料、洗滌劑、食品添加劑、食品包裝容器、服裝面料、涂料、家具、玩具、化妝品、醫(yī)療用品、電子產(chǎn)品等工業(yè)產(chǎn)品、日常生活用品及食品中.在各種化學(xué)物質(zhì)的生產(chǎn)、使用及處置過程中,不斷釋放進(jìn)入各種環(huán)境介質(zhì)中，使各種環(huán)境介質(zhì)普遍受到污染EDCs的人為污染來源主要包括：（1）大氣污染：化工生產(chǎn)過程產(chǎn)生的EDC隨廢氣排,農(nóng)藥噴灑或殘留農(nóng)藥的揮發(fā)垃圾焚燒汽車氣排等（2）水體染工業(yè)工廢水生污水放農(nóng)田農(nóng)藥經(jīng)降水灌溉水向水體的遷移或者直接向水中施用農(nóng)藥大氣中殘留農(nóng)藥及其EDCs經(jīng)降水或自然沉降進(jìn)入地表水滲入到地下水工業(yè)固體廢棄物的不合理堆放以及垃圾填埋物滲濾液等(3土壤污染:農(nóng)藥直接施用塑料地膜覆蓋,大氣中殘留農(nóng)藥及其他EDCs經(jīng)降水或自然沉降,用含有EDC的工業(yè)廢水、生活污水灌溉農(nóng)田，工業(yè)固體廢棄5物堆放以及某些含EDC成分的化學(xué)物在土壤中降解產(chǎn)物直接污染土壤。2．內(nèi)分泌干擾物在環(huán)境中的遷移EDCs多具有親脂性其化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定不易降解殘留期,容易在食物鏈的s吸遷的s仍然在環(huán)境中處于較高的s過污圍,離s、）些s。二、內(nèi)分泌干擾物作用的特點(diǎn)性s多,在、食物、皮膚接觸,甚至靜脈輸液等多種途徑，同時(shí)暴露于多種性質(zhì)相似或不同的EDC。人類或野生動(dòng)物體內(nèi)通常存在多種EDCs混合物。美國疾病預(yù)防與控制中心(CD）對(duì)人群環(huán)境化學(xué)物暴露調(diào)查發(fā)現(xiàn)，90%以上的調(diào)查對(duì)象體內(nèi)含有多種農(nóng)藥成分或其代謝產(chǎn)物95%以上人群體內(nèi)可以檢測到BPA幾乎所有的人體內(nèi)均檢測到PAEs代的EDCs如PCBPCDD等進(jìn)入體內(nèi)后可以儲(chǔ)存在脂肪組織，長期在體內(nèi)蓄積,造成有害效應(yīng)。一些廣泛使用的非持久性工業(yè)化合物如BPPAEs等由于它們長期大量使用普遍存在于人類的環(huán)境中,致使人類長期持續(xù)地暴露于這類EDC，從而造成健康損害.EDCs通過母親胎盤、乳汁進(jìn)入胎兒、嬰幼兒體內(nèi),因此暴露從胚胎期開始，可持續(xù)至終生。（二）低劑量效應(yīng)與非傳統(tǒng)的劑量—反應(yīng)關(guān)系傳統(tǒng)的毒理學(xué)研究中一般認(rèn)為化學(xué)物的劑量越大其毒性效應(yīng)也就越明顯，esn個(gè)，的,境6些s，（o—detl，NOE的EDCs即可產(chǎn)生生物效,特別是如果暴露發(fā)生于機(jī)體生長發(fā)育的關(guān)鍵窗口,低劑量EDC暴露將對(duì)健康產(chǎn)生長遠(yuǎn)的影響,并且低劑量有可能比高劑量產(chǎn)生更嚴(yán)重的后果，或低劑量與高劑量的作用效應(yīng)不同EDCs的低劑量效(lowdoseeffects是指在低于常規(guī)毒理學(xué)檢測所用劑量時(shí)產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)。此外，低NOAE或低于人體暴露劑量的也被視為低劑量.例如，vomSaal等發(fā)現(xiàn)，小鼠出生前經(jīng)子宮暴露低劑DES（0。02~2.0n·g-1體重/day）可以使成年后前列腺重量顯著加，而暴露于高劑DES（200ng·g—1體重/day）的小鼠，其前列腺重量則比對(duì)照組低vomSaal等的研究結(jié)果也Gupta的研究所證實(shí)除DES外很多EDC均可呈現(xiàn)低劑量效,包括BPMXTs等.這些化學(xué)物的劑量—反“U“形單調(diào)(non—monotoni的。s線的識(shí)s其的s。性s面:素。如T通（pp’E能與雄激素受體結(jié)合，是抗雄激素物質(zhì).BPA本身是具有雌激素活性的物質(zhì)，但也可與甲狀腺激素受體結(jié)合而干擾甲狀腺激素功能。TCDD既有雌激素樣作用，又有抗雌激素作用；另一方面，EDCs包括多種性質(zhì)不同的化學(xué)物，而且通常是多種EDCs混合物同時(shí)存在于環(huán)境中，進(jìn)入生物體后，多種混合物會(huì)產(chǎn)生聯(lián)合作用（如協(xié)同作用相加作用拮抗作用),通過多種作用機(jī)制產(chǎn)生復(fù)雜的有害效應(yīng)；此,EDCs低劑量效應(yīng)及其非單調(diào)型劑反應(yīng)關(guān)系的存在提示在不同暴露劑量的條件下EDCs作用機(jī)制及生物學(xué)效應(yīng)可能也不相同。7最初,研究者關(guān)注的EDCs主要是具有環(huán)境雌激素樣作用的物質(zhì)，對(duì)這些EDCs的研究主要集中在其對(duì)雌激素及雄激素為主的激素信號(hào)通路的干擾作用。盡管大多數(shù)已知的EDCs種s可通過不作用途及作用制，廣作用于體內(nèi)泌系統(tǒng)幾乎所有除了生殖系統(tǒng)發(fā)育障礙、不孕不育等有害效應(yīng)之外,EDCs的效應(yīng)終點(diǎn)（endpoints)常。四性，s口期(criticalwindowsofdevelopment)的組織器官對(duì)EDCs作用敏感性增加。一方面是因?yàn)榕咛グl(fā)育過程是多種激素依賴性,對(duì)內(nèi)外源激素環(huán)境的變化十分敏感；另一方面，胎兒期各種屏障及防御機(jī)制發(fā)育尚不完,經(jīng)母體暴露的EDCs進(jìn)入胎兒體內(nèi)容易對(duì)發(fā)育中的多種組織器官特別是胎兒大腦生殖系統(tǒng)等造成嚴(yán)重危害。因此，在某些器官發(fā)育的重要時(shí)間窗,即使極微量的EDCs暴露也可能導(dǎo)致嚴(yán)重的內(nèi)源性激素失衡，干擾正常的器官發(fā)育過程,并且這種干擾作用會(huì)在成年后表現(xiàn)出不可逆的發(fā)育和功能障礙。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，出生EDCs暴露可通過多種途徑干擾決定胚胎/胎兒發(fā)育過程的多種基因的表達(dá)，改變機(jī)體的某些遺傳表,從而影響整個(gè)發(fā)育過程盡管出生前暴露于低劑量EDCs很少造成出生時(shí)嚴(yán)重的畸形,但是EDCs對(duì)發(fā)育過程相關(guān)基因編程的干擾作用，將會(huì)改變兒童期或成年后對(duì)調(diào)控正常發(fā)育和功能發(fā)揮的激素信號(hào)系統(tǒng)的應(yīng)答反應(yīng),并導(dǎo)致成年后某些疾病易感性增加.流行病學(xué)資料和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，器官發(fā)育過程中(出生前及出生后早期)某些EDCs暴露是一些所謂的“胚胎/發(fā)育起源的成人疾?。╰hefetal/developmentaloriginsofadultdiseas）的病因基礎(chǔ)。，內(nèi)分泌干擾作用并不局限于生殖系統(tǒng)事實(shí)上人體的每一個(gè)系統(tǒng)都具有激素，應(yīng)答不同時(shí)間EDCs暴露所致的有害效應(yīng)也有所不同2009年Colborn等在TEX網(wǎng)發(fā)“CrtclWindowsfeeomnt.通“發(fā)育的關(guān)鍵窗口”時(shí)間表可以查看人類及模型動(dòng)物（大鼠、小鼠）不同器官和系統(tǒng)發(fā)育的時(shí)間表,并了解由動(dòng)物研究確定的不同發(fā)育階段對(duì)特定EDCs暴露的易感性以及已觀察8。,露DES可致子生系發(fā)畸和功障但有母孕13周之前露DES的女孩能發(fā)陰細(xì)胞癌.下一人疾自世十代病呈增趨在夠人群流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究證據(jù)支持這些疾病發(fā)生的部分原因可能是出生前EDCs暴露造成的假.這些疾病主要包（1中樞神經(jīng)系統(tǒng)兒童孤獨(dú)癥注意Airs病.)膜異位癥、乳腺癌（3）男性生殖系統(tǒng)：尿道下裂、隱睪、不育/生育能力下降、（)童/、。對(duì)s期s造露s所致有害效應(yīng)的作用機(jī)制及后果可能與出生前暴露不同。一般認(rèn)為，器官發(fā)育完成后的EDCs暴露，主要影響器官的功能.（五內(nèi)分泌干擾物的跨代效應(yīng)ss有研究發(fā)現(xiàn)EDCs不僅作用于通過母體暴露的F1子代而且發(fā)育關(guān)鍵窗口期EDCs暴露造成的某些遺傳表型的改變可通過生殖細(xì)胞系繼續(xù)傳遞給下一代產(chǎn)生跨代效應(yīng).有研究者認(rèn)為，多數(shù)EDCs的跨代效應(yīng)并不是基于DNA序列的突變引起的表型改變，而是通過表觀遺傳學(xué)修飾改變基因表達(dá)造成.跨代效應(yīng)沿生殖細(xì)胞系傳,在出生前經(jīng)母體暴露的情況下，F(xiàn)0代雌性孕期暴露于EDCsF1代胚胎和F2代的生殖細(xì)胞也處于直接暴露中此時(shí)F1和F2代的疾病表型可能仍然是由于直接暴露EDCs所致因此EDCs的跨代效應(yīng)至少維持到F3代例如在胚胎性分化階段經(jīng)母體暴露烯菌酮可引起雄性子代生精細(xì)胞凋亡、精子數(shù)下降及成年后出現(xiàn)癌癥、前列腺及腎臟病變、免疫異常等多種損,并且這些改變可通過雄性生殖細(xì)胞系傳遞4度BPA露鼠可跨傳常致后子和活低在F3代這型研報(bào)出菌露別性響1至3代大鼠的神經(jīng)行為如交配行為焦慮等并認(rèn)為其機(jī)制是對(duì)大腦多種基因9的表觀遺傳學(xué)修飾導(dǎo)致的基因表型改變通過生殖細(xì)胞系傳遞給子代.此外，出生前低濃度DS暴露雄雌子均產(chǎn)跨效致1至4現(xiàn)常.值得強(qiáng)調(diào)的,不是EDCs所致的任何表觀遺傳學(xué)改變都可以產(chǎn)生跨代效應(yīng)?？绱?yīng)依賴于暴露器官的表觀遺傳易感性和EDCs跨代效應(yīng)的作用能力.個(gè)體的表觀遺傳易感性主要取決于EDCs暴露的時(shí)間點(diǎn),出生前器官性分化階段是暴露的敏感時(shí)期。此外，如果某些EDCs持續(xù)存在于環(huán)境中，個(gè)體或群體世代持續(xù)暴露于這些EDCs，也可以導(dǎo)致因致病因素跨代傳遞所致的多代效應(yīng)。六）流行病學(xué)研究的局限性目前盡管有大量野生動(dòng)物的資料及實(shí)驗(yàn)室研究均證實(shí)了EDCs通過干擾內(nèi)分泌系統(tǒng)功能對(duì)多種生物產(chǎn)生有害效應(yīng)甚至對(duì)某些生物種群的生存繁衍造成嚴(yán)重威脅,近年來，通過動(dòng)物模型對(duì)于EDCs作用機(jī)制的研究也取得了很多重要進(jìn)展,然而,有關(guān)EDCs對(duì)人群健康影響的流行病學(xué)研究資料非常有限，特別是缺乏能夠確認(rèn)EDCs暴露與健康效應(yīng)之間因果聯(lián)系的足夠證據(jù)開展EDCs的流行學(xué)研究經(jīng)常遇到以下困難（1從EDCs暴露到產(chǎn)生有害效應(yīng)常常要經(jīng)過很長的潛伏期,特別是胎兒期EDCs暴露到出現(xiàn)疾病癥狀一般需要經(jīng)過幾年甚至幾十年的時(shí)間，在此期間，機(jī)體同時(shí)或相繼暴露于各種EDC之他種、境因均影機(jī)健狀與病生使得EDs暴露與應(yīng)間聯(lián)系結(jié)難獲()人對(duì)ECs暴特多染濃長反復(fù)合。發(fā)任段露種ECs混合物，有害的健康效應(yīng)常常是多種低劑量EDCs混合物聯(lián)合作用的結(jié).但是對(duì)于人體復(fù)雜的暴露情況目前尚缺乏準(zhǔn)確的評(píng)估方法并且從暴露到病癥出現(xiàn)的長潛伏期也給確定暴露水平以及暴-反應(yīng)關(guān)系提出巨大的挑戰(zhàn)。三、內(nèi)分泌干擾物對(duì)健康的危害目前大多數(shù)EDCs暴露對(duì)人群健康影響的流行病學(xué)研究資料尚不充分,并且EDCs作用的機(jī)制十分復(fù)雜很多作用機(jī)制尚不完全清.某些通過對(duì)特定暴露人群，如上世紀(jì)40~70年代服用DES的孕婦及其后代，1976年意大利Seveso化工廠爆事故的TCDD高暴露群，1968年及1979年發(fā)生在本我國灣地區(qū)的用油PCBs污染造成的高暴露人群，以及一些職業(yè)暴露人群的流行病學(xué)研10的s局性,前s。(響精數(shù)s素/此,是種s據(jù)s，素/類s變,呈性別二形性(sexualm。1．內(nèi)分泌干擾物對(duì)女性生殖系統(tǒng)的影響女性生殖系統(tǒng)的發(fā)育和功能依賴于一系列復(fù)雜協(xié)調(diào)的生物學(xué)過程在生殖系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期或者是生命的不同階段，其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)受到內(nèi)源性或者外源性因素的作用,都會(huì)對(duì)女性生殖系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響.盡管大多數(shù)女性生殖系統(tǒng)異常在成年之后才會(huì)表現(xiàn)出來，然而越來越多的研究證據(jù)表明生命早,特別是出生前EDCs暴露可能與成年后出現(xiàn)的多種持久性的女性生殖系統(tǒng)損害有關(guān)目前有部分流行病學(xué)及大量動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，某些EDCs暴露與下述多種女性生殖系統(tǒng)發(fā)育及功能障礙有關(guān)。（1不孕與不良妊娠結(jié)局EDCs引起卵細(xì)胞染色的畸變受精卵不發(fā)育而導(dǎo)妊娠失敗影響受精的著床出現(xiàn)早孕失發(fā)生不被覺的流產(chǎn)；胚胎發(fā)育不良而致流產(chǎn)；干擾胚胎發(fā)育關(guān)鍵基因的表達(dá),導(dǎo)致胚胎發(fā)育及分化異常造成出生缺陷或胚/發(fā)育起源的成年疾.有研究發(fā)現(xiàn)PCBsCDDs、有機(jī)氯農(nóng)重金屬鎘鉛汞等多種EDCs均可干擾受精受精卵植入及胚胎、胎兒發(fā)育等過程。（2）生殖道畸形：流行病學(xué)研究證實(shí)，出生前經(jīng)母親子宮暴露合成雌激素藥物DES除了以少的女道明胞還造各生道形，如T—形宮卵及宮畸些性孕容造異娠產(chǎn)、早，及孕.其他具雌素作的EDCs也有對(duì)類生與DES相似作。(3）多囊卵巢綜合征(polycysticovarysyndromePCOSPCOS是殖功存多卵素增高及月經(jīng)紊亂等,常導(dǎo)致女性不孕、流產(chǎn)。該病病因尚不清楚，一般認(rèn)為與胎1兒宮內(nèi)環(huán)境因素特別是宮內(nèi)高雄激素水平與遺傳因素交互作用有關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，將羊和恒河猴在出生前暴露于高睪酮的環(huán)境下,模擬人類女性懷孕早期接觸擬雄激素活性的EDC成功復(fù)制出了PCOS的動(dòng)物模型此研究提示,出生前暴露于擬雄激素性EDCs與成年后PCOS的發(fā)生有關(guān)性.（4）子內(nèi)異位（endoeriss,Ms：宮膜性激敏組織。動(dòng)物驗(yàn)現(xiàn),慢性TCDD暴露可靈長類(恒河猴）發(fā)生EMs,PCBs及s對(duì)s用.了D與EMs發(fā)生的關(guān)聯(lián)性。病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，某些s暴露也可能是EMs的危險(xiǎn)因素。隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，出生前暴露DES與EMs發(fā)生關(guān).（5）卵巢早衰（prematureovarianfailure，POF：POF是指女性在40歲前發(fā)生閉經(jīng)卵巢萎縮體內(nèi)雌激素水平低落促性腺激素水平達(dá)到絕經(jīng)水平的現(xiàn)象.由于人類原始卵泡細(xì)胞的儲(chǔ)備在出生之前已經(jīng)完成，因此任何干擾這一過程的因素均可導(dǎo)致POF的發(fā)生。具有抗雌激素作用的EDCs如s及D通（R快POF進(jìn)程。香煙燃燒產(chǎn)物含有大量s括sPBs等性卵巢的儲(chǔ)備能力降低更年期提前.Seveso事故中TCDD露者血清TCDD水平增與年提相。生在內(nèi)露于DES的女性,更年期平年較未露女提了0.7歲動(dòng)驗(yàn)現(xiàn)宮露A其子代個(gè)體在胚胎時(shí)期的卵巢發(fā)育受到了影響，原始卵泡細(xì)胞出現(xiàn)非整倍性減數(shù)分裂的現(xiàn)象，并同時(shí)導(dǎo)致其細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋.（6）子宮肌瘤（uterinefibrids：子宮平滑肌瘤是生育年齡女性最常見的生殖系統(tǒng)腫瘤，可導(dǎo)致女性出現(xiàn)月經(jīng)過多、痛經(jīng)、不孕及流產(chǎn)等。研究者認(rèn)為，成年女性長期暴露于雌激素樣物質(zhì)是其發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素.盡管目前人群研究尚不能確定DES的早期或者宮內(nèi)暴露與子宮肌瘤發(fā)生之間的關(guān)系,但是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)充分證明了DES出生或后露均造成后子肌的生。（7）腺（breastcancer：隨著工業(yè)化進(jìn)程的發(fā)展，在過去的50年中,世界各國女性乳腺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)明顯增高的趨勢其原因可能為女性一生中暴露了過多的激素類物質(zhì)尤其是外源性雌激素所致流行病學(xué)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)，出生前、出生后早期、青春期及成年后暴露于多種雌激素樣EDC，如DES、12TCDDDTA育露S、青期成后露D、TCDD，以及更年期前后暴露于外源性雌激素混合物均可增加患乳腺癌的危險(xiǎn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，宮內(nèi)A造成乳腺導(dǎo)管增生、原位癌等癌前病變，并可提高乳腺組織對(duì)雌激素的敏感性,增加乳腺癌的危險(xiǎn)另外在動(dòng)物模型中D育,。類EDCs,如DDT/DE、PCBs、、s等，與女童乳房提前發(fā)育，性早熟有關(guān)。2．內(nèi)分泌干擾物對(duì)男性生殖系統(tǒng)的影響雄性性分化生殖器官發(fā)育及功能發(fā)揮均是高度依賴雄性激素的過程除依賴于雄性激素外，雄激素和雌激素的協(xié)調(diào)作用也非常重要.在男性生命過程的任何階,特別是出生前至出生后早,即胚胎性分化及生殖器官發(fā)育過程中暴露于某些具有雌激素或抗雄性作用的EDCs將對(duì)男性生殖系統(tǒng)發(fā)育和功能造成持久性的損害盡管目前尚缺乏EDCs暴露與男性生殖系統(tǒng)損害因果關(guān)系的足夠證據(jù)，但是有限的流行病學(xué)資料及充分的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，EDCs暴露可能與下列男性生殖系統(tǒng)損害有.（1)睪丸發(fā)育不全綜合征（testiculardysgenesissyndromeTDS近0年來，男性隱睪、尿道下裂、少精液癥及睪丸癌發(fā)病率呈不斷上升趨。Skkbk等把這些疾病統(tǒng)稱為S，并認(rèn)某些環(huán)境化學(xué)物暴露與遺傳因素的交互作用引起的胎兒睪丸發(fā)育異常是TDS發(fā)生的共同基,而胚胎發(fā)育期EDCs暴露導(dǎo)致胎兒睪丸支持細(xì)胞功能紊亂，引起生殖細(xì)胞分化不良，同時(shí)睪丸間質(zhì)細(xì)胞功能下降，子3)對(duì)S重用.人群證據(jù)來源于近幾十年來人類精子質(zhì)量下降及睪丸癌的增加與某些EDC如sPCBsDT殖素/抗的E,包括Ps、SEs等,可功前Ps暴類TS的。n中s肛生殖孔間距離（AGD相應(yīng)縮短，生殖器短小和隱睪的發(fā)生率增加，這是出生前13PAEs暴露對(duì)人類男性生殖系統(tǒng)發(fā)育影響的證據(jù).（2）前列腺癌(prostatecance）前列腺癌是男性最常見的惡性腫瘤之一，是雄激素依賴性疾病.流行病學(xué)及種s來自MorrisonAlavanja及Meyer的3項(xiàng)大樣本人群職業(yè)暴露與男性前列腺癌相關(guān)性的流行病學(xué)研究，他們的研究表明,多種農(nóng)用殺蟲劑與前列腺癌發(fā)生存在著直接相關(guān)性并指出其中含有的共同成分硫代磷酸酯類是導(dǎo)致前列腺癌發(fā)生的原因，它雖然不具有直接的擬雌或者抗雄激素活性，但具有抑制細(xì)胞色P450酶系的作用后者為參與人體內(nèi)甾體類激素合成與代謝的重要物質(zhì)從而影響男性的生殖內(nèi)分泌系統(tǒng),造成前列腺癌的發(fā)生。另外，動(dòng)物研究證實(shí)，A、DS等的內(nèi)露嚙類物后前腺病關(guān)并且DS、BAP均具低劑效些EDs的低劑宮露促嚙類列細(xì)殖出成年后前列腺體積增加,并提高前列腺對(duì)激素類致癌物的易感性,高劑量暴露則與動(dòng)物成年后前列腺體積萎縮及發(fā)育不良有關(guān)。尚有報(bào)道，PCB、砷、鎘暴露與前列腺癌的發(fā)生有關(guān)。（3)ECs對(duì)男性的其生殖毒作用子宮內(nèi)暴高劑量PCBs的男性胎兒成年后現(xiàn)內(nèi)分紊亂,血清雌激素、種Es如乙烯、、鉛會(huì)致男性欲降甚至發(fā)勃功障礙此，EDCs還可導(dǎo)致生性比失調(diào)減少生男嬰例。（二內(nèi)分干物對(duì)經(jīng)系的響大腦育的程括神細(xì)胞發(fā)增殖分化遷移突和髓形，以及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的建立等,是在一系列基因、神經(jīng)遞質(zhì)、激素及生長因子調(diào)控下的精細(xì)而有嚴(yán)格時(shí)序的發(fā)育過程其中多種內(nèi)分泌激素如性激素甲狀腺激素等對(duì)于大腦的正常發(fā)育和功能維持都是必需的。出生前和出生后早期（圍出生期)是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期對(duì)于內(nèi)外源激素環(huán)境的變化十分敏感,這一時(shí)期，即使很低劑量的EDCs暴露，也會(huì)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和功能造成持久的損害.EDCs可通過多種機(jī)制如通過激素介導(dǎo)途徑及非激素介導(dǎo)途（干擾多種神經(jīng)遞質(zhì)釋放和代謝、干擾激素合成/代謝的關(guān)鍵酶、影響鈣離子穩(wěn)態(tài)、氧化應(yīng)激損傷等）14影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能.大腦神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)也是機(jī)體整個(gè)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)中,通過下丘-垂體—靶腺軸對(duì)下游激素的合成代謝及功能發(fā)揮等起重要調(diào)控作用。因此，EDCs暴露不僅干擾大腦的發(fā)育和功能，也會(huì)干擾神經(jīng)內(nèi)分泌中樞對(duì)下游內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用有研究者認(rèn)為兒童及成年后表現(xiàn)出的很多精神、行為和智力等方面的神經(jīng)發(fā)育和功能障可能與圍出生期EDCs暴露有關(guān)。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，一些環(huán)境中廣泛存在的EDC，如BP、PCB、PBDE、有機(jī)氯農(nóng)藥PAE具生殖內(nèi)分泌等多方面的發(fā)育及功能改變。人群研究發(fā),出生前及兒童期暴露于鉛、甲基汞PCBs等EDCs會(huì)對(duì)兒童神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生不良影響，導(dǎo)致兒童認(rèn)知障礙、精神發(fā)育遲滯等神經(jīng)行為異.（三）內(nèi)分泌干擾物對(duì)甲狀腺的影響甲狀腺激素對(duì)大腦的正常發(fā)育器官分化機(jī)體的生長發(fā)育及代謝有重要的調(diào)控作用。EDCs可以通過影響甲狀腺激素的合成、分泌、貯存、釋放、轉(zhuǎn)運(yùn)及清除過程，與甲狀腺激素受體或甲狀腺激素結(jié)合蛋白結(jié)合,模擬甲狀腺激素作用等途徑干擾甲狀腺激素信號(hào)系統(tǒng)，影響甲狀腺功能。研究發(fā)現(xiàn)，多種EDCs如多鹵芳(PCBs、PCDDs、PBDEs)、BPA、農(nóng)藥、重金屬等，可通過多種作用機(jī)制干擾甲狀腺功.例如,高氯酸鹽可通過干擾鈉碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)(NI降低甲狀腺攝取碘而影響甲狀腺激素的合成PCBPCDDs可促進(jìn)醛糖還原酶的活性使甲狀腺素的清除加快PCBs及PCDDs還可結(jié)合于甲狀腺素結(jié)合蛋白，干擾甲狀腺激素的轉(zhuǎn)運(yùn)從而影響體內(nèi)T的水平研究還發(fā)現(xiàn)某些羥基化PCBs及其同系物BP、4PBDEs等能與甲狀腺激素受體結(jié)合,調(diào)節(jié)甲狀腺激素受體介導(dǎo)的相關(guān)基因表達(dá)，從而影響甲狀腺激素的作用。近年來的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，多種EDCs暴露與人群甲狀腺功能減退甲狀腺腫大等甲狀腺疾病的發(fā)生有關(guān)此外,也有研究表明，EDCs不僅能夠影響甲狀腺功能，而且還有潛在的致甲狀腺腫瘤的作.(四）肥胖及其他代謝系統(tǒng)疾病近幾十年,肥胖及其相關(guān)的代謝綜合征的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈顯著增高的趨勢盡管其病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚目前普遍認(rèn)為肥胖癥是遺傳和環(huán)境因素交互作用的結(jié)果除了遺傳傾向及生活方式影響外很多研究提示某些EDC對(duì)肥胖發(fā)生具有促進(jìn)作用并且把具有促進(jìn)肥胖作用的環(huán)境化學(xué)物稱作環(huán)境15肥胖激素（environmentalobeoges）。目前實(shí)驗(yàn)研究較多的具有促進(jìn)肥胖發(fā)生的EDCs主要包括環(huán)境雌激素類如DESBPA壬基酚植物雌激素等以及PPARγ激活物PAEs、TBT等.這些EDCs可通過促進(jìn)前脂肪細(xì)胞分化、加強(qiáng)葡萄糖攝取、激活脂肪生成相關(guān)基因或抑制瘦素基因表達(dá)而導(dǎo)致肥.人群研究發(fā)現(xiàn)，血清中PCBs濃度與被調(diào)查人群的腰圍呈線性正相.男性尿液中PAEs代謝產(chǎn)物濃度越高，發(fā)生腹部肥胖和胰島素抵抗的可能性也越.除肥胖之外，EDCs暴露對(duì)糖代謝及糖尿病發(fā)生的影響也受到廣泛關(guān)注。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)PCDDPCBs及DDT暴糖動(dòng)物實(shí),ASs、種Es化活Rγ/RXR及干擾胰島素依賴性信號(hào)傳導(dǎo)通路等途徑干擾胰島素的分泌和功能發(fā),誘發(fā)胰島素抵抗和糖尿病的發(fā).目前EDCs對(duì)心血管系統(tǒng)影響的報(bào)道較少.有研究者報(bào)道,尿液中高濃度的BPA與人群中心臟病的發(fā)病有關(guān),但是相關(guān)的機(jī)制尚不明,需要進(jìn)一步研究。（)對(duì)免疫系統(tǒng)的影響在生物體內(nèi),神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫三大系統(tǒng)以共有、共享的一些化學(xué)信號(hào)分子為通用途徑存在交互的信息傳遞網(wǎng)絡(luò)神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)都存在共同的（e，而且細(xì)表面都分有相應(yīng)的受體.免疫細(xì)胞中存在的受體在結(jié)構(gòu)和功能上與神經(jīng)、內(nèi)分泌細(xì)胞的完全相同，因此EDCs有可能通過受體途徑影響動(dòng)物的免疫系.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和對(duì)野生動(dòng)物的調(diào)查發(fā)現(xiàn)EDCs可造成多種動(dòng)物胸腺重量減少T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能下降BPA暴蛋（Cn)激性,增加-γ分制I4分細(xì)衡.S能變nA激脾胞IN—γA鼠4+T中L—4分泌及清特的IgE水平而增了敏應(yīng)已知理濃度的雌激素可提高機(jī)體免疫力,劑量較大時(shí)則增加自身免疫性疾病的易感性.人群調(diào)查發(fā)現(xiàn),PCBs、PCDDs、DE、有機(jī)氯農(nóng)藥等暴露可影響機(jī)體免疫功能，表現(xiàn)為免疫功能抑制或過敏Jaakkola等通過meta分析發(fā)現(xiàn)PAEs能誘發(fā)成人哮喘的發(fā)作兒童接觸PAEs與哮喘和變態(tài)反應(yīng)有一定的相關(guān),并推測其機(jī)制是PAEs16進(jìn)入體內(nèi)能引起并參與免疫應(yīng)答過程。四、內(nèi)分泌干擾物毒性作用機(jī)制s作用機(jī)制十分復(fù)雜，其中很多生物學(xué)作用，特別是對(duì)人類健康影響的機(jī)制尚不清.s對(duì)可能與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)獲得的EDCs作用機(jī)制不完全相同.人類在發(fā)育的任何階段都同時(shí)暴露于多種EDCs混合物中，而實(shí)驗(yàn)動(dòng)物常常是在精心設(shè)計(jì)的條件下，在發(fā)育的特定階段暴露于單一的化學(xué)物，因此，EDCs暴露對(duì)人類健康的影響及其作用機(jī)制與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物相比表現(xiàn)更加復(fù)雜、多樣。(一）通過與受體的結(jié)合介導(dǎo)毒性作用雌激素受體ERs)、雄激素受(R體(PR)及其他類固醇激素受體（如糖皮質(zhì)激素受體，鹽皮質(zhì)激素受體、甲狀腺激素受體、視黃酸受體、維生素D受體等均屬于核受體超家族此外,核受體也包括一些其生理配體并不明（nrCD（R。與s上游啟動(dòng)子區(qū)域的雌激素反應(yīng)元件（ER）,直接誘導(dǎo)靶基因轉(zhuǎn)錄，或與其他轉(zhuǎn)錄因子作用間接誘導(dǎo)靶基因轉(zhuǎn).ERs功能受多種因子調(diào),包括與之結(jié)合的配體、DA上的元之作助因某素類Ds的分構(gòu)素能性素合的Es表雌激應(yīng)雌效動(dòng)制轉(zhuǎn)節(jié)因同，Es也能抑內(nèi)源雌激與雌素受結(jié)合而達(dá)內(nèi)分干擾用。與ERs結(jié)合時(shí)，EDCs有以下點(diǎn)（1親和低：EDCs與ERs的結(jié)力內(nèi)源雌素倍至倍如果EDCs含量高則可與ERs發(fā)生競爭結(jié)合.此外，究明,雖然某些EDs的激素性，是種兩種上EDCs共，（)有：其原因可能是與不同種屬動(dòng)物各自的激素受體的配體結(jié)合區(qū)氨基酸序列不同有關(guān).3用官Ds可與丘垂宮前列腺等多種器官的ERs知的s與s研17究較多的有DES、A、DT及植物雌激素等。E并影響靶細(xì)胞的雄激素特異反應(yīng)基因表達(dá)，從而發(fā)揮抗雄激素作用。EDC還可作用于甲狀腺激素受能后還可通過饋制向丘腦垂體神經(jīng)分中樞遞信過下丘腦垂體腺軸調(diào)整個(gè)體的分泌統(tǒng).AhR使R體與DN識(shí)別位點(diǎn)結(jié)合后，TBT等可通過激活核受PPAγ及RXR促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化，影響脂肪代謝，誘導(dǎo)肥胖的發(fā)生。類核結(jié)合發(fā)揮作用還可以通過與膜雌的即可表現(xiàn)的s與是產(chǎn)生低劑量效應(yīng)的原因之.研究發(fā)現(xiàn),外源性雌激素與結(jié)合后，可通過激活三磷酸肌3）信號(hào)通路，促使胞內(nèi)Ca2+池的迅速釋放而導(dǎo)致胞內(nèi)Ca2+濃度升高，產(chǎn)生快速的細(xì)反應(yīng)。(二）影響內(nèi)性激素合成與代謝或代謝酶的性改變機(jī)內(nèi)激素水平，進(jìn)引起內(nèi)分功能紊亂.甾體激素是膽固醇經(jīng)過解酶和細(xì)色素P450酶系合成的，而特異性的細(xì)胞色P450酶系17羥化酶（P450c17）/C17，20裂解酶，進(jìn)而影響類固醇激素的合成和代謝。等酶活性誘用內(nèi)激的加間擾分統(tǒng)磺轉(zhuǎn)酶是節(jié)體內(nèi)E2代謝的鍵酶,通過磺作用使E2滅活有研表明某些18EDCs，如烷基酚類（壬基酚、辛基酚）及某些多鹵芳烴的代謝產(chǎn)物能抑制磺基轉(zhuǎn)移酶的活性，從而延長E2在生物內(nèi)的減期而過時(shí)間的E2暴露與乳腺癌的發(fā)生有關(guān)。某些s控c——D）和7達(dá),發(fā)。三路除受體途徑外,Es還可通過與激素受體無關(guān)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮作用例,Ca2+作為細(xì)胞內(nèi)的第二信使在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮關(guān)鍵作用有些EDCs通過改變細(xì)胞內(nèi)Ca+濃度和細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)而干擾細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。有文獻(xiàn)報(bào)道DT可以增加小鼠子宮平滑肌細(xì)胞中游離Ca2+的濃度PCs可影響鈣的體內(nèi)平衡蛋白激酶C的活化據(jù)推一些EDCs因其脂溶性質(zhì)能嵌細(xì)胞膜并在其中蓄積,降低細(xì)胞膜上的Ca2+泵活通過干擾生殖細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)而影響生殖功能。另外，某些EDCs通過改變G蛋白偶聯(lián)受的基因達(dá)而影響G蛋白偶聯(lián)的號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。（四）觀遺傳修飾作用表觀遺學(xué))是指在基的基因的表達(dá)水與功能生改變并產(chǎn)生遺傳的型。近的研發(fā)現(xiàn)，EDCs可通過表觀傳學(xué)修作用，如DN甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA調(diào)控等改變機(jī)體的遺傳表,即在沒有改變DA序列的情況下導(dǎo)致可遺傳的表型變化并且,在出生前發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，某EDCs暴露的表觀遺傳學(xué)效應(yīng)可以通過子代生殖細(xì)胞系傳遞產(chǎn)生跨代效應(yīng)。目前對(duì)EDCs表觀遺傳機(jī)制研究較多的是甲作A甲化是表傳要之胚發(fā)織的表部基由DNAs有1a受精過程以及在子宮內(nèi)原始生殖細(xì)胞的發(fā)育過程中有兩個(gè)表觀遺傳學(xué)的重編程以A的甲化式改主在植前，組中DN發(fā)生完甲，，全基之復(fù)化平,從甲化19完成后，甲基化維持在穩(wěn)定的狀態(tài)。這兩個(gè)發(fā)育的表觀遺傳重編程過程可能是EDCs作用的敏感窗口。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),DES、PAEs、TCDD、D等EDCs，均可通過影Dnmt表達(dá)水平，改變多種基因的甲基化水平（甲基化或去甲基,從胞,可。除D甲用外,EDCs也可通過組蛋白修,如組蛋白乙?；揎椄淖儽慝I(xiàn)些s通干酶或酶C態(tài),的活T由ERα和ER?介導(dǎo)的組蛋白乙?；酵ㄟ^上調(diào)組蛋白H2表達(dá),下調(diào)H1基的，變MCF—7多種基因的表.目前EDCs表觀遺傳學(xué)修飾方面的研究尚處于起步階段，大多數(shù)作用機(jī)制尚不清楚，已有的資料主要來源于體外試驗(yàn)及少量的整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)EDCs通過表觀遺傳學(xué)機(jī)制對(duì)人類健康的影響尚缺乏直接的證據(jù)。五）其他機(jī)制EDCs對(duì)機(jī)體的毒性作用可能還與自由基的攻擊作用有關(guān)。例如TCDD能（ROS)的產(chǎn)生,抗氧化酶如SOD谷，，胞損傷。BPA也可增加超氧陰離子和H2O2濃度引起睪丸和附睪氧化損傷；一些EDCs可直接作用于細(xì)胞凋亡相關(guān)基因而引起細(xì)胞凋亡；此外EDCs可通過與血中激素結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體的結(jié)合影響內(nèi)源性激素的轉(zhuǎn)運(yùn)及其生物利用多種EDCs在較高劑量條件下具有誘變效應(yīng)。五、內(nèi)分泌干擾物的研究方向近0s的者。.究類Es對(duì)機(jī)體整個(gè)內(nèi)分泌系統(tǒng)的干擾作用及其細(xì)胞、分子機(jī)制。特別應(yīng)加強(qiáng)以下方面的研究：（1)EDCs對(duì)非生殖系統(tǒng)作用終,如神經(jīng)內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)及代謝系統(tǒng)等干擾作用及其作用機(jī)制的研（2)EDCs混20合物聯(lián)合作用及其作用機(jī)制的研究.(3EDCs標(biāo)。.究展Es對(duì)人類健康影響的研究。（1)大人群隊(duì)列研究對(duì)于闡明EDCs暴露的人群健康效應(yīng)具有重要意義，可利用某些特定人群如母嬰出生隊(duì)列、職業(yè)暴露人群及其他高暴露人群等開展流行病學(xué)研究。（2）建立可用于人體暴露評(píng)價(jià)，特別是多種EDCs混合暴露的評(píng)價(jià)方法，探討人體暴露的生物標(biāo)志(3)在充分認(rèn)識(shí)EDCs健康效應(yīng)，特別是低劑量效應(yīng)、混合物暴露效應(yīng)及其作用機(jī)制的基礎(chǔ)上建立科學(xué)的EDCs暴露風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)體系（4篩查EDCs暴露的高敏/高危險(xiǎn)人群（亞群）及與EDCs暴露有關(guān)的早期健康效應(yīng)，采取積極的干預(yù)措施，預(yù)防人群EDCs暴露所致的健康危害.3.內(nèi)分泌干擾物控制對(duì)策研究要在對(duì)EDCs進(jìn)行甄別及環(huán)境暴露風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上,確定EDCs的控制對(duì)策和措施.首先應(yīng)加強(qiáng)對(duì)各種環(huán)境介質(zhì)中EDCs污染水平的監(jiān)測及其環(huán)境行為的研究制定相應(yīng)的技術(shù)措施及法律法規(guī)嚴(yán)格控制和管理EDCs的生產(chǎn)和污染物排放；通過宣傳教育，提高人群自我保護(hù)意識(shí)，減少EDCs暴露水平，預(yù)防危害的發(fā)生。主要參考文獻(xiàn)及網(wǎng)站1。GeC。gsFrmBasicResearchtoClinicalPractice。，NewHumanaPress,2007.2。Diamanti-KandarakisE,BourguignonJ，GiudiceLC,Hauser，s,o,r，eC。Endocrine—disruptingchemicals:anEndocrinescientificstatement.EndocrRev20030(4：293342.3. 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