系統性硬化癥治療進展

系統性硬化癥治療進展系統性硬化癥（SSc）是一種以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征的，可累及多系統的全身性自身免疫病，在30～50歲。本文主要闡述SSc的發(fā)病機制及治療進展。硬皮病發(fā)病機制SSc的病因尚不明確，有研究表明與遺傳、感染及環(huán)境因素有關。血管病變、免疫功能失調、纖維化及三者間的相互作用是導致SSc發(fā)生發(fā)展的重要因素。1.血管病變微血管損傷和內皮細胞的活化是SSc進程中最早出現的主要病變，可由缺氧、感染、免疫介導的細胞毒作用等原因造成，可導致微循環(huán)血管減少、血管壁增厚及管腔縮窄，引發(fā)組織缺氧及氧化應激反應，進而造成雷諾現象、肺動脈高壓以及腎危象等。2.免疫功能紊亂固有免疫和適應性免疫均參與了系統性硬化癥的發(fā)病，有研究表明，SSc患者體內包括單核及巨噬細胞、樹突狀細括T巴及B淋巴細胞在內的特異性免疫細胞均被激活。3.纖維化SSc肺纖維化是最常見及導致死亡的重要原因。其發(fā)病機制復雜多樣，至今尚不明確。研究發(fā)現，肺泡上皮細胞、巨噬細胞TGF-β及Wnt信號通路等共同參與了成纖維細胞的增殖和向成肌纖維細胞的分化，從而調控細胞外基質的大量生成和沉積，最終導致肺纖維化。治療進展SSc尚無特效治療藥物，原則為早期診斷、早期治療，有利于防止疾病進展，其主要措施包括抗炎及調節(jié)免疫、血管病變的治療及抑制纖維化等。1.抗炎及調節(jié)免疫（1）糖皮質激素激素治療SSc尚有爭議對于皮膚病變的早（水腫期、間質性肺病的炎癥期有一定療效大劑量使用激素可能有誘發(fā)Sc腎危象的風險，故使用時劑量需要慎重。（2）免疫抑制劑環(huán)磷酰（CT霉酚酸（MMF甲氨蝶（MTX、硫唑嘌呤等免疫抑制劑均可在一定程度上減緩皮膚和肺纖維化進程，與糖皮質激素聯合使用時可提高療效并減少激素用量。CTX是唯一有RCT證據的免疫抑制劑，可有效改善患者肺間質病變。MT、MMF推薦用于治療早期彌漫性皮膚硬化患者。2.抗纖維化治療目前抗纖維化的藥物主要有秋水仙堿、吡非尼酮、尼達尼布等。秋水仙堿可抑制成纖維細胞增生，軟化結締組織，減少膠原的產生，進而發(fā)揮抗纖維化的作用。吡非尼酮能抑制TGF-β、血小板衍化生長因子及TNF-α等細胞因子，進而抑制成纖維細胞的增殖和膠原合成，從而達到減少細胞和組織纖維化的效果。尼達尼布可抑制成纖維細胞向肌成纖維細胞分化以及皮膚成纖維細胞分泌膠原，產生抗纖維化的作用。3.生物制劑（1）利妥昔單抗B淋巴細胞向T淋巴細胞呈遞抗原，激活淋巴細胞，自身分化為漿細胞，分泌自身抗體。同時，B淋巴細胞還分泌IL-6后者通過活化信號轉導及轉錄激活因子信號通路和促進輔助性Ｔ細胞17分化來誘導纖維化。此外，免疫組織化學結果顯示SSc患者皮損區(qū)存在CD20+B淋巴細胞。臨床研究發(fā)現抗CD20單抗有助于改善皮膚纖維化及肺功能。（2）托珠單抗IL-6水平升高與SSc死亡率升高嚴重的皮膚受累以及肺功能的進行性下降均呈正相關，抑制IL-6可減少SSc患者成纖維細胞產生原骨膠原。在博來霉素誘導的皮膚硬化動物模型中抑制IL-6也可抑制皮膚成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化。臨床研究顯示，托珠單抗可改善患者皮膚硬化程度及肺功能。（3）依那西普、英夫利西單抗腫瘤壞死因子（TNF-α是一種重要的炎癥細胞因子，在病理情況下TNF-α產生增多可以介導病理損傷然而，它在SScTNF-α拮抗劑可以緩解皮膚纖維化，減少全身炎性反應。（4）JAK抑制劑多種細胞因子均參與了SSc的炎癥和纖維化過程。如IL-IL-4IL-13能刺膠蛋的生抑膠酶的成IL-17A可促進成纖維細胞膠原分泌刺激細胞間黏附分子（ICAM-1血管黏附分子（VCAM-1的表達，導致內皮炎癥；IL-17A可促進真皮血管平滑肌細胞的增殖、膠原合成、分泌和遷移。有研究顯示JAK抑制劑可阻斷SSc相關多種細胞因子的信號轉導，從而抑制炎癥的纖維化。（5）安弗露單抗Ⅰ型干擾素可以激活內皮細胞和刺激成纖維細胞，兩者均是SSc的關鍵致病因子安弗露單抗是一種全人源單克隆抗體，其與Ⅰ型干擾素受體亞基１結合，可阻斷包括α干擾素β干擾素和ω干擾素在內的所有Ⅰ型干擾素的活性，抑制免疫細胞活化，減輕炎癥反應。有研究提示，安弗露單抗可能對皮膚纖維化有所改善，這為進一步靶向針對干擾素治療SSc提供了可能。（6）弗利索利木單抗TGF-β是SSc發(fā)病過程中作用最強的促纖維化細胞因子之一。因此，TGF-β是一個潛在的治療靶點。有研究顯示，弗利索利木單抗治療后皮膚纖維化有所減輕，但減藥后皮膚硬度復發(fā)加重且存在嚴重不良反應因此靶向針對TGF-β的藥物是否可用于治療SSc仍存在爭議。生物制劑在SSc的治療中具有一定的應用前景盡管部分生物制劑可有效改善SSc，但目前尚缺乏RCT結果證明，仍需進一步證實生物制劑的療效和安全性。4.細胞治療有研究表明，造血干細胞移植（HSC）可抑制SSc病程進展，并逆轉皮膚纖維化，甚至能夠降低病死率。臨床研（MSC瘍及壞死，促進新生血管形成。5.血漿置換（PE）這種方法是將人體的血液引出體外，分離成血漿和細胞成分，將血漿舍棄，然后將新鮮血漿、白蛋白溶液、平衡液等血漿代用品代替丟棄的血漿，回輸進人體的過程。有研究顯示，PE可改善SSc患者臟器受累情況及皮膚硬化評分，且能改善腎危象患者預后。6.對癥治療（1）雷諾現象戒煙、注意手足保暖；常用藥物包括二氫吡啶類鈣離子拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、前列環(huán)素、內皮素受體阻滯劑等。（2）肺動脈高壓吸氧擴血管等治療內皮素受體拮抗劑前列環(huán)素類、磷酸二酯酶抑制劑，嚴重時可聯合使用。（3）腎危象腎臟危象是導致SSc患者死亡的主要因素之一治療首選ACEI。病情嚴重者必要時考慮透析治療。糖皮質激素可增加腎危象風險，使用期間應密切監(jiān)測血壓、腎功能。（4）消化道病變質子泵抑制劑對合并胃食管反流、食管潰瘍等有效。促胃動力藥用于合并胃腸動力障礙患者。胃脹氣、腹瀉提示小腸細菌過度生長，可使用抗生素，注意避免產生耐藥。綜上所述，目前雖有諸多藥物