免疫抑制劑在腎病中的應(yīng)用

關(guān)于免疫抑制劑在腎病中的應(yīng)用第1頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三二、免疫抑制劑分類(lèi)①糖皮質(zhì)激素類(lèi)潑尼松，甲基強(qiáng)的松龍②細(xì)胞毒類(lèi)環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤苯丁酸氮芥③鈣調(diào)磷酸酶抑制劑環(huán)孢素A（CsA）他克莫司(FK506)第2頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三二、免疫抑制劑分類(lèi)④抑制代謝藥物麥考酚酸酯（霉酚酸酯）來(lái)氟米特⑤生物抑制劑抗胸腺免疫球蛋白（ATG）抗CD25抗體OKT3⑥淋巴免疫調(diào)節(jié)劑FTY720第3頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三二、免疫抑制劑（按代分類(lèi)）第1代：以激素類(lèi)和細(xì)胞毒類(lèi)糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤主要為溶解免疫活性細(xì)胞，阻斷細(xì)胞分化，為非特異性、廣泛的免疫抑制。第4頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三二、免疫抑制劑（按代分類(lèi)）第2代：以環(huán)孢素A、他克莫司為代表主要阻斷免疫活性細(xì)胞IL-2產(chǎn)生的環(huán)節(jié)，具有相對(duì)特異性。第5頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三二、免疫抑制劑（按代分類(lèi)）第3代：以霉酚酸酯、來(lái)氟米特、雷帕霉素作用于抗原和分子間的相互作用，與第2代制劑有協(xié)同作用。第6頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三二、免疫抑制劑（按代分類(lèi)）第4代：抗CD25單克隆抗體，單克隆抗體(OKT3)，F(xiàn)TY-720主要針對(duì)改變細(xì)胞內(nèi)環(huán)境，如抑制Th1,增強(qiáng)Th2。

第7頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三三、免疫抑制劑的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類(lèi)細(xì)胞毒類(lèi)藥物(CTX)環(huán)孢素A(CsA)他克莫司(FK506)霉酚酸酯(MMF)第8頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素類(lèi)甲基強(qiáng)的松龍靜脈沖擊治療：利用極短時(shí)間內(nèi)超過(guò)通?？诜┝考s20倍的大劑量糖皮質(zhì)激素，充分發(fā)揮其抗炎及免疫抑制效應(yīng)，強(qiáng)烈地抑制炎癥反應(yīng)細(xì)胞核因子的活性，抑制多種炎癥介質(zhì)的釋放，使炎癥反應(yīng)得以控制，其作用快速、強(qiáng)大。此外，大劑量激素還能直接導(dǎo)致淋巴細(xì)胞凋亡，減少抗體形成，從而減低免疫復(fù)合物的生成，加速其清除，減輕腎臟的負(fù)荷。靜脈給予大劑量MP時(shí)其半衰期僅為60～90min，能最大限度地發(fā)揮療效，而不良反應(yīng)又相對(duì)較少。第9頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三MP靜脈沖擊治療副作用惡心、嘔吐；高血壓；感染；消化性潰瘍；高凝狀態(tài)；心功能不全。第10頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三MP靜脈沖擊治療注意事項(xiàng)40mg/支30.81元；500mg/支153.71元。沖擊量15~30mg/kg，每天1次。沖擊時(shí)間：以3小時(shí)左右為宜。沖擊劑量：最大不超過(guò)1000mg。需要心電監(jiān)護(hù)、血壓監(jiān)護(hù)。沖擊當(dāng)天不需要口服激素；沖擊后第二天就要維持。有qd×3天；qod×3天；qm×3月；qom×3次；等第11頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺是臨床常用的細(xì)胞毒藥物之一，為烷化抗細(xì)胞代謝藥物，主要作用于免疫系統(tǒng)的定向干細(xì)胞，故起效緩慢，作用持久，它對(duì)B、T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答均有直接抑制作用，既能抑制體液免疫反應(yīng)，又能抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)，特別對(duì)抑制特異性抗體產(chǎn)生的效應(yīng)顯著；可誘導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞的凋亡，從而減輕腎小球炎癥，并有改善腎間質(zhì)病變，防止腎組織纖維化的作用。由于傳統(tǒng)的口服療法不良反應(yīng)大，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外已普遍采用CTX靜脈沖擊治療。第12頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三CTX靜脈沖擊治療副作用消化道反應(yīng)；肝腎功能損害；出血性膀胱炎；骨髓抑制、粒細(xì)胞減少癥；脫發(fā)；不育風(fēng)險(xiǎn)；發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。第13頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三CTX沖擊治療注意事項(xiàng)200mg/支6.0元/支。沖擊量500~750mg/m2，每月1次；CTX10mg/kg.d，連用2日，為一療程；每2周一療程；連用6－8療程；沖擊時(shí)間：以2~3小時(shí)左右為宜。沖擊劑量：每次最大不超過(guò)40mg/kg；每次總劑量不超過(guò)1000mg；總劑量小于180mg/kg。注意水化：1000～1500ml/㎡，使尿量大于3ml/Kg.h。第14頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三環(huán)孢素A自1985年環(huán)孢素A治療腎病綜合征，與激素聯(lián)合應(yīng)用。從多孢木霉菌的代謝產(chǎn)物中提取，含11個(gè)氨基酸的環(huán)化多肽。抑制細(xì)胞周期中G0或G1期。環(huán)孢素與細(xì)胞漿受體蛋白結(jié)合成復(fù)合物，與鈣調(diào)磷酸酶結(jié)合，抑制Ca2+刺激絲氨酸/蘇氨酸、磷酸酶活性。屬于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑。環(huán)孢素阻斷細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄。抑制IL-2及干擾素產(chǎn)生，阻止T細(xì)胞活化。治療腎小球疾病。第15頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三CSA治療副作用齒齦增生；多毛；中樞系統(tǒng)和胃腸道反應(yīng)；高血壓；高鉀血癥、低鎂血癥；肝功損害、血肌酐增高；腎小管間質(zhì)損害。第16頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三CSA治療注意事項(xiàng)25mg/粒6.102元/粒，50粒/盒。主要抑制T細(xì)胞增生，對(duì)CD3升高的，效果好。起效快，7天可見(jiàn)效。進(jìn)口新山地明；國(guó)產(chǎn)新賽斯平；3－6mg/kg.dq12h；初維持100～150ng/ml。需空腹服用，脂溶性，同服脂性物質(zhì)降低藥效。同食物隔開(kāi)1.5小時(shí)。150mg/m2·d治療8周；可減少激素的用量，半年后可減量，一般不超過(guò)2年。第17頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三CSA治療注意事項(xiàng)CSA半衰期為17小時(shí)，五個(gè)半衰期后可測(cè)血藥濃度；以后每月需監(jiān)測(cè)血藥濃度，同時(shí)監(jiān)測(cè)電解質(zhì)、肝腎功能、血常規(guī)。如濃度低，可加用酮康唑片（廣州），或恬爾心（上海），硝苯地平也行。無(wú)撤退現(xiàn)象。但應(yīng)該逐漸減量停藥。常以每月減量25%，至最小劑量2mg/(kg.d)維持治療，可長(zhǎng)期服用。第18頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三普樂(lè)可復(fù)別名：他克莫司；FK-506。FK506是1979年從日本筑波地區(qū)土壤中一種鏈霉素株發(fā)酵產(chǎn)物中分離出來(lái)的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素（紅霉素族）。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn)，它具有與環(huán)孢霉素A（CSA）相似而更廣泛的免疫抑制作用，效力比CSA高10～100倍，而毒副作用比CSA更少。FK506作用機(jī)制是通過(guò)干擾鈣依賴(lài)性信號(hào)傳導(dǎo)途徑，引起鈣離子內(nèi)流，從而細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增高，啟動(dòng)鈣依賴(lài)性細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄體系，使得激活的T細(xì)胞核因子不能去磷酸化，使轉(zhuǎn)錄IL-2、IL-2R、IFN-γ等的基因受到阻遏，從而抑制T細(xì)胞的增生，還可以抑制免疫反應(yīng)的早期淋巴細(xì)胞聚集，并阻止已聚集的淋巴細(xì)胞對(duì)其他炎癥細(xì)胞的吸引。這種雙重抑制作用使FK506不僅可用于防止免疫反應(yīng)的發(fā)生，還可用于治療已發(fā)生的免疫反應(yīng)及自身免疫性疾病。第19頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三FK-506治療副作用主要輕微腎毒性；胃腸道反應(yīng)；代謝障礙；感染增加以及淋巴增生性疾病和腫瘤等；有頭痛、失眠、震顫、肌痛、乏力等；有輕微高血壓、高血糖等；但無(wú)肝臟及骨髓毒性。第20頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三FK-506治療注意事項(xiàng)1mg/片，27.515元/片，30粒/盒。作用類(lèi)環(huán)孢素A，但比前者強(qiáng)1000倍。1mg/片，0.1mg～0.2mg/Kg.d，q12h。治療期間維持血藥濃度5～10ng/mL。要求在進(jìn)食前1h或進(jìn)食后2-3h服藥，治療出現(xiàn)血藥濃度>15ng/mL或血肌酐在原基礎(chǔ)值增加25%。調(diào)整FK506劑量。起效后維持3個(gè)月，以后減量至0.05mg/kg.d維持治療6個(gè)月。第21頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三霉酚酸酯(MMF)MMF是霉酚酸的2-乙基酯類(lèi)衍生物,脫脂后形成具有免疫抑制性的代謝產(chǎn)物MPA。MPA可逆性抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶,而鳥(niǎo)苷和脫氧鳥(niǎo)苷核酸可分別激活焦磷酸核糖合成及核糖核苷酸還原酶合成,因此MMF通過(guò)耗竭GMP(GTP和GDP)而有選擇性地阻斷T和B淋巴細(xì)胞鳥(niǎo)嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成,從而抑制T和B淋巴增殖。(1)選擇性抑制淋巴細(xì)胞鳥(niǎo)嘌呤經(jīng)典合成途徑,對(duì)非淋巴細(xì)胞和(或)器官無(wú)毒性作用;(2)直接掙制B細(xì)胞增殖而抑制抗體形成的作用是環(huán)孢素所沒(méi)有的;(3)高效力地降低粘附分子的活性,抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖,可預(yù)防及治療血管性排斥反應(yīng)和減少慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生。霉酚酸酯由青霉族菌中提取并純化而獲得的一種微生物，是霉酚酸2－乙基酯類(lèi)衍生物，高效、選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(IM2PDH)抑制劑。MMF通過(guò)阻斷T和B淋巴細(xì)胞中鳥(niǎo)嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑，具有高度選擇性，而其他臟器如肝、腎、骨髓等則可通過(guò)補(bǔ)救途徑合成鳥(niǎo)嘌呤核苷酸而不受MMF的影響，因此無(wú)肝、腎及骨髓毒性。第22頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三MMF治療副作用惡心、嘔吐、消化不良；腹瀉、腹痛；粒細(xì)胞減少；貧血。第23頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三MMF治療注意事項(xiàng)250mg/粒，17.036元/粒，40粒/盒。進(jìn)口驍悉；國(guó)產(chǎn)賽可平?？勺饔肨細(xì)胞和B細(xì)胞。20～40mg/kg.d，兒童不超過(guò)0.75q12h。起效慢，2月起效。6～9月才減量。尿蛋白轉(zhuǎn)陰改為10-20mg/(kg.d)，以后停用或小劑量維持。國(guó)外一項(xiàng)多中心研究提出療程至少6個(gè)月。多數(shù)認(rèn)為一年以上為好。兒童長(zhǎng)期MMF與FK506聯(lián)合用藥推薦劑量為250mg/m2。第24頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三雷公藤多甙片口服用藥，10mg