第二十三章 抗慢性心功能不全藥

抗慢性心功能不全藥drugsusedforthetreatmentofcongestiveheartfailure第二十三章概述定義：充血性心力衰竭（CHF）又稱慢性心功能不全，是一種多病因、多癥狀的慢性綜合癥。是指在適當?shù)撵o脈回流下，心臟排出量絕對或相對減少，不能滿足機體組織所需的一種病理狀態(tài)癥狀:

疲勞、呼吸短促、外周水腫或肺水腫第一節(jié)CHF的病理生理學及治療CHF藥物的分類2、結(jié)構變化

①心肌細胞凋亡和/或壞死②心肌細胞外基質(zhì)（膠原、纖連蛋白等）增加，心肌組織纖維化③心肌肥厚與心室重構（心肌重量↑，致形態(tài)和功能改變）4、內(nèi)皮素增多：收縮血管，促生長致心室重構5、腫瘤壞死因子（TNF-α）增多：（巨噬細胞、心肌細胞分泌）促進炎癥反應，負性肌力作用6、心房鈉尿肽、EDRF、PGI2：排鈉利尿、擴張血管（多為有益）

三.

受體信號轉(zhuǎn)導變化β1受體下調(diào)，密度

β1受體與G蛋白脫偶聯(lián)，

Gs對β1受體激動藥敏感性,cAMP

3、G蛋白偶聯(lián)受體激酶活性增加

阻斷藥治療CHF的依據(jù)

1RASS系統(tǒng)抑制藥2利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米3受體阻斷藥：美托洛爾、卡維地洛

4

強心苷類藥：地高辛

5

擴血管藥：硝普鈉、硝酸甘油等6非苷類正性肌力藥：米力農(nóng)7鈣拮抗劑：氨氯地平ACE抑制藥：卡托普利AT1受體拮抗藥：氯沙坦醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯治療心力衰竭藥物的分類第二節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥常用藥物卡托普利（captopril）依那普利（enalpril）西拉普利（cilazapril）貝那普利（benazapril）培哚普利（perindopril）

一、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥一、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥治療CHF的作用機制1.降低外周血管阻力、降低心臟后負荷2.減少醛固酮生成治療CHF的作用機制3抑制心肌及血管重構特點a與藥物的降壓作用無關b具有時間依賴性（半年以上）。機制a阻斷AngⅡ的生成

b增加緩激肽含量,促進NO及PGI2的合成一、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥AngⅡ與其AT1受體結(jié)合，經(jīng)PLC-IP3、DAG-PKC信號轉(zhuǎn)導通路，增加胞Ca2+濃度，誘導原癌基因c-fos、c-myc轉(zhuǎn)錄表達，增加心肌細胞內(nèi)DNA、RNA的含量，增加蛋白合成，誘發(fā)心室重構。治療CHF的作用機制4對血流動力學的影響5降低交感神經(jīng)活性

一、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥*↓全身血管阻力→

CO↑，HR↓*↓

LVSP，LVEDP及腎血管阻力→腎血流量↑*↓室壁肌張力→改善心室舒張功能*恢復下調(diào)的β受體數(shù)量*增加Gs蛋白量→AC的活性↑*直接或間接↓兒茶酚胺和AVP→副交感神經(jīng)張力↑臨床應用－廣泛用于治療CHF

改善血流動力學，改善左心室功能，

提高運動耐力，逆轉(zhuǎn)心肌重構肥厚，

改善生活質(zhì)量，降低死亡率為治療CHF的基礎藥物，與利尿藥、地高辛合用一、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥二、血管緊張素Ⅱ受體(AT1)拮抗藥

特點*阻斷AT1受體，拮抗AngⅡ的作用*對非ACE途徑（糜酶）產(chǎn)生的AngⅡ

也有拮抗作用*不易引起咳嗽和血管神經(jīng)性水腫氯沙坦(losartan)纈沙坦(valsartan)厄貝沙坦(irbesartan)三、抗醛固酮藥三、抗醛固酮藥螺內(nèi)酯（spironolacton）*抑制醛固酮的促生長作用，防止心肌肥厚和心肌間質(zhì)纖維化，改善血流動力學

和臨床癥狀*單用效果差，常與ACE抑制藥合用效果更加

*可明顯降低CHF的發(fā)病率和死亡率中效能：噻嗪類（氫氯噻嗪）高效能：呋塞米等低效能：螺內(nèi)酯、阿米洛利第三節(jié)利尿藥二、臨床應用

輕度CHF——單用噻嗪類

中度CHF——袢利尿藥或噻嗪類和留鉀利尿藥合用重度CHF、慢性CHF的急性發(fā)作、急性肺水腫——呋塞米第五節(jié)受體阻斷藥

作用機制1抗交感神經(jīng)作用卡維洛爾（阻斷受體，抗生長、抗氧化作）2對心臟功能和血流動力學的影響：雙向作用，初期應用可能惡化心功能，長期應用，能明顯改善心功能。3抗心率失常與抗心肌缺血作用拮抗交感神經(jīng)和CA對心肌毒性作用；抑制RAAS，逆轉(zhuǎn)心肌肥厚、心室重構和心肌纖維化；減輕心臟前后負荷，減慢心率和減少心肌耗氧量，改善心肌缺血和心室的舒張功能，改善CHF血流動力學效應；上調(diào)心肌受體，恢復受體-AC系統(tǒng)的信號轉(zhuǎn)導能力，改善受體對CA敏感性。臨床應用可用于心功能比較穩(wěn)定的Ⅱ~Ⅲ級CHF患者，尤其適用于伴擴張型心肌病患者。注意事項1正確選擇適應癥，以擴張型心肌病CHF療效最好。2觀察時間應比較長隨著時間延長，心功能可明顯改善，平均奏效時間為三個月。3從小劑量開始使用，并在嚴格觀察下逐步增加劑量4合并使用其他抗CHF藥：利尿藥、ACEI、地高辛第四節(jié)受體阻斷藥一、來源和化學結(jié)構

苷元甾核強心苷不飽和酯環(huán)糖元二、分類及藥動學

洋地黃毒苷地高辛毛花苷丙(西地蘭）毒毛花苷K（毒K）第五節(jié)強心苷類藥內(nèi)酯環(huán)

糖元強心苷的化構

表１常用強心苷分類及藥動學藥物分類吸收率（％）蛋白結(jié)合率（％）肝腸循環(huán)（％）生物轉(zhuǎn)化（％）腎排泄（％）半衰期（h）長效洋地黃毒苷po，脂溶性高90～1009727

30～

7010120～168中效地高辛po,iv，個體差異大60～85<306.8

5～

1060～9033～36短效iv毛化苷丙（西地蘭）－5少極少90～10023毒Ｋ－5少０90～10012～19（一）對心臟的作用1正性肌力作用(positiveisotropicaction

)

加強心肌收縮力特點:

①加快心肌纖維縮短速度

收縮敏捷,舒張期相對↑

（圖26-3）

②

增加CHF心輸出量壓力容積環(huán)左下移（圖26-4）③

CHF耗氧量不變或↓強心苷類——藥理作用心肌收縮力↑→心肌耗氧量↑但基于正性肌力作用→射血時間縮短、心室容積縮小→室壁張力↓和心率↓→心肌總耗氧量并不增加強心苷正性肌力作用毒毛花苷-G5×10-7ＭTimeTime心肌纖維最大縮短速度，收縮有力而敏捷3Na+K+2K+Na+Na+Ca2+Ca2+Na-KATPaseNa-CaExchangeMyofilaments強心苷ContractilityCa2+Ca2+肌漿網(wǎng)Ca2+

強心苷正性肌力機制

（-）Na+-K+-ATP酶胞內(nèi)Na+↑胞內(nèi)Ca2+↑Na+-Ca2+雙向交換心肌收縮力↑以鈣釋鈣促肌漿網(wǎng)釋放Ca2+↑（一）對心臟的作用2負性頻率作用（negativechronotropicaction）*間接作用CO↑→反射性興奮迷走神經(jīng)→抑制竇房結(jié)→心率↓*直接作用興奮迷走神經(jīng)→竇房結(jié)對ACh敏感性↑→心率↓（阿托品對抗）

強心苷類——藥理作用

電生理特性竇房結(jié)心房房室結(jié)浦氏纖維自律性↓↑傳導性↑↓↓ERP↓（短）↓（短）（一）對心臟的作用3.對傳導組織和心肌電生理特性的影響迷走N↑→

K+外流↑→增加最大舒張電位→自律性↓,HR↓迷走N↑→

K+外流↑→Ca2+內(nèi)流↓→房室傳導↓

迷走N↑、K+外流↑→

靜息電位加大→

0相除極↑→傳導↑、ERP縮短抑制Na+-K+-ATP酶→細胞失K+→降低舒張電位(上移)→自律性↑、ERP縮短室速、室顫強心苷類——藥理作用（二）對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用

1.抑制RAAS系統(tǒng)→血漿腎素活性↓→AngⅡ、醛固酮含量↓→心臟保護作用。興奮腦干副交感神經(jīng)→心率和房室傳導↓

2.中毒量：興奮延髓極后區(qū)催吐化學感受區(qū)→嘔吐；興奮交感中樞→神經(jīng)沖動發(fā)放↑→快速型心律失常強心苷類——藥理作用（三）利尿作用

1.間接作用

CO↑→腎血流量和腎小球濾過率↑→利尿

2.直接作用抑制腎小管Na+-K+-ATP酶→腎小管對Na+、H2O再吸收↓

→利尿

（四）對血管的作用直接作用直接收縮血管平滑肌→外周阻力↑間接>直接間接作用總阻力↓

CO↑→交感神經(jīng)活性↓→血管阻力↓

強心苷類——藥理作用臨床應用

1CHF（病因不同、療效不同）*伴有房顫和心室率快的CHF療效最好*高血壓、先天性心臟病和瓣膜病所致的低排血量CHF療效較好*甲亢、貧血、B1缺乏所致的能量產(chǎn)生障礙所致的CHF療效差*嚴重的二尖瓣狹窄及縮窄性心包炎所致的CHF無效第五節(jié)強心苷類臨床應用2治療某些心律失常心房纖顫抑制房室結(jié)傳導，保護心室心房撲動

縮短心房ERP→房撲轉(zhuǎn)為房顫停藥后相對延長ERP→使異位節(jié)律落入ERP而停止折返→恢復竇性節(jié)律陣發(fā)性室上性心動過速增強迷走神經(jīng)功能，降低心房興奮性第五節(jié)強心苷類

不良反應及防治1胃腸道反應：厭食、惡心、嘔吐、腹瀉。2中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應：眩暈、頭痛、失眠、疲倦，視覺障礙。3心臟反應（最嚴重、最危險）快速型心律失常：室性早搏（最常見）房室傳導阻滯竇性心動過緩第五節(jié)強心苷類

強心苷中毒的治療1停藥2快速型心律失常（補鉀、苯妥英鈉、利多卡因）3緩慢型心律失常（阿托品）4對危及生命的嚴重中毒，宜用地高辛抗體Fab片段靜脈注射第五節(jié)強心苷類藥物相互作用

1奎尼丁、胺碘酮、普羅帕酮及鈣通道阻滯藥可提高地高辛的濃度，合用時應減少地高辛的用量2苯妥英鈉可增加地高辛的清除而降低地高辛的濃度3低鉀可加重強心苷的毒性，故強心苷與排鉀