腎上腺皮質類激素七制演示文稿

腎上腺皮質類激素七年制演示文稿本文檔共53頁；當前第1頁；編輯于星期二\5點53分（優(yōu)選）腎上腺皮質類激素七年制本文檔共53頁；當前第2頁；編輯于星期二\5點53分本文檔共53頁；當前第3頁；編輯于星期二\5點53分腎上腺皮質激素基本結構-甾核

化學結構和構效關系本文檔共53頁；當前第4頁；編輯于星期二\5點53分腎上腺皮質激素維持生理功能必需基團基本結構為甾核

C3的酮基

C4-5的雙鍵

C20的羰基本文檔共53頁；當前第5頁；編輯于星期二\5點53分鹽皮質激素化學結構C17上無-OH,C11上無

O

或有

O與C18相聯本文檔共53頁；當前第6頁；編輯于星期二\5點53分

糖皮質激素化學結構

C17上有-OH,C11上有=O

或–OH；C1-2為雙鍵，其抗炎作用增強、水鹽代謝作用減弱本文檔共53頁；當前第7頁；編輯于星期二\5點53分

C9引入–F,C16引入-CH3

或–OH

則

抗炎作用更強、水鹽代謝作用更弱本文檔共53頁；當前第8頁；編輯于星期二\5點53分【構效關系】

1)

共同的結構是:C3的酮基，C4-5的雙鍵，C20的羰基，C17的羥基；鹽皮質素C17位上無羥基；

2)C11上為酮基的屬前體物，經肝還原轉化才具活性；

3)C1-2

為雙鍵時，抗炎作用、對糖代謝作用強；

4)C9

引入F，C16

引入-CH3，抗炎強，

H2O、NaCl代謝弱；由此獲得了多種新型藥物。本文檔共53頁；當前第9頁；編輯于星期二\5點53分第一節(jié)糖皮質激素

(glucocorticoids,GCs)

生理劑量

生理作用，即影響物質代謝及水鹽代謝，允許作用。

藥理劑量生理作用+四抗(抗炎癥、抗免疫、抗休克、抗毒素).本文檔共53頁；當前第10頁；編輯于星期二\5點53分【體內過程】

po、注射均可；肝轉化，腎排泄。

無活性的可的松(cortisone)→

氫化可的松(hydrocortisone);

無活性的潑尼松(prednisone，強的松)→

潑尼松龍(prednisolone).

嚴重肝功能不全的病人只宜用氫化可的松或潑尼松龍。本文檔共53頁；當前第11頁；編輯于星期二\5點53分

無活性的可的松、潑尼松也不宜局部應用或外用。

藥物代謝酶誘導劑(苯巴比妥、苯妥英、利福平等)與

GCs合用，加快GCs分解，故需增加其劑量。本文檔共53頁；當前第12頁；編輯于星期二\5點53分

【生理效應】

1.糖代謝肝、肌糖原含量↑,血糖↑.

機制→↑糖原異生；↓葡萄糖

(glucose,G)

分解；↓組織對G的利用。

2.蛋白質代謝↑胸腺、肌肉、骨、皮膚等組織蛋白質分解，抑制蛋白質合成。本文檔共53頁；當前第13頁；編輯于星期二\5點53分

3.脂肪代謝↑分解，抑制合成→↑血膽固醇含量，脂肪重新分布。

4.水和電解質代謝有較弱的鹽皮質激素作用→保鈉、排鉀、降低血鈣、利尿(增加腎小球濾過率、拮抗ADH).本文檔共53頁；當前第14頁；編輯于星期二\5點53分5.核酸代謝

GCs對各種代謝的影響，主要是通過影響敏感組織中的核酸代謝來實現的。

6.允許作用

(permissiveaction)

GCs對某些組織細胞雖無直接作用，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件。

(1)

增強兒茶酚胺的收縮血管作用；

(2)

增強胰高血糖素升高血糖的作用。本文檔共53頁；當前第15頁；編輯于星期二\5點53分

【藥理作用】1.

抗炎作用強大，能對抗各種原因引起的炎癥。

炎癥早期→↑血管的緊張性，減輕充血，↓毛細血管的通透性；抑制白細胞浸潤及吞噬反應；↓各種炎癥因子的釋放→↓滲出、水腫；緩解紅、腫、熱、痛等癥狀。本文檔共53頁；當前第16頁；編輯于星期二\5點53分

炎癥后期→GCs

抑制毛細血管和成纖維細胞的增生，抑制膠原蛋白、粘多糖的合成及肉芽組織的增生→防止粘連及瘢痕形成→減輕后遺癥。

抗炎機制：基本機制是基因效應。

GCs

易于通過細胞膜進入細胞，與胞漿內的GR(glucocorticoidreceptor)

結合。本文檔共53頁；當前第17頁；編輯于星期二\5點53分

GR存在GRα和GRβ亞型。

GRα活化→激素效應；

GRβ不具備與GCs結合的能力，而是作為GRα拮抗體而起作用。未活化的GRα在胞漿內與熱休克蛋白90(HSP90)

等結合成一種大的復合體→防止GRα對DNA

產生作用。本文檔共53頁；當前第18頁；編輯于星期二\5點53分

當復合體與GCs結合后→構象發(fā)生變化→HSP90

等成分與GRα分離→

GCs-G-R

復合體易位進入細胞核→與核內特異性DNA位點，即靶基因的啟動子序列的GRE

或

nGRE相結合→影響基因轉錄→相應引起轉錄↑或↓轉錄→改變介質相關蛋白水平；進而對炎癥細胞和分子產生影響→抗炎作用。本文檔共53頁；當前第19頁；編輯于星期二\5點53分對炎癥細胞和分子的影響，具體表現如下

①誘生炎癥抑制蛋白脂皮素l;抑制誘生型NO合成酶和環(huán)氧化酶2;

②

抑制細胞因子及粘附分子的表達；

③誘導炎細胞的凋亡。本文檔共53頁；當前第20頁；編輯于星期二\5點53分GCs-R

功能區(qū)示意圖本文檔共53頁；當前第21頁；編輯于星期二\5點53分

G-R由約800

個氨基酸構成。其

C端與GCs

結合；其中央有兩個鋅指(zincfinger),各結合

4個半胱氨酸；其N端的功能區(qū)τ1涉及與DNA

結合后的轉錄性基因轉移活化以及與其他轉錄因子的結合；人的

G-R的結合功能區(qū)中還有τ2,它對受體進入核內有重要作用。本文檔共53頁；當前第22頁；編輯于星期二\5點53分GCs

作用機制示意圖本文檔共53頁；當前第23頁；編輯于星期二\5點53分GRHsp90GCHsp90GRHsp90Hsp90GCHsp90Hsp90GRGCGCmRNAProteinResponseGRHsp90GCHsp90GRHsp90Hsp90GCHsp90Hsp90GRGCGCGRGCHsp90Hsp70IP

CBGGC

CBGGRHsp90Hsp70IPGCGRHsp90Hsp70IPProteinResponseGRGCGRGCnGREGRE轉錄

基因

nGREGRE

mRNA

轉錄因子(如轉錄因子活性蛋白-1,AP-1)與DNA上的nGRE結合后，通過mRNA的作用合成細胞因子而引起炎癥反應。GCS與GR結合進入細胞核內，與nGRE結合使AP-1的作用受阻，細胞因子合成減少，緩解炎癥。

GCS與GR結合進入細胞核內，與GRE結合使脂皮素-1合成增加，抑制了磷脂酶A2，許多炎癥因子的生成減少，因而發(fā)揮抗炎作用。本文檔共53頁；當前第24頁；編輯于星期二\5點53分本文檔共53頁；當前第25頁；編輯于星期二\5點53分非經典作用機制—快速效應非基因受體介導效應①快速、短暫，數分鐘起效(如大劑量抗過敏)；②與細胞膜類固醇受體有關，不通過胞漿受體。生化效應①改變細胞膜離子通透性，氧化磷酸化耦聯解離;②直接抑制陽離子循環(huán)

(不減少細胞內ATP產生).本文檔共53頁；當前第26頁；編輯于星期二\5點53分

2.

免疫抑制作用與抗過敏作用

(1)

對免疫系統(tǒng)的抑制作用

GCs對免疫系統(tǒng)有多方面的抑制作用；且隨動物種屬不同而有很大差異。本文檔共53頁；當前第27頁；編輯于星期二\5點53分

其抑制作用是通過干擾淋巴組織在抗原作用下的分裂和增殖，阻斷致敏T

淋巴細胞所誘發(fā)的單核細胞和巨噬細胞的聚集等，從而抑制組織器官的移植排異反應和皮膚遲發(fā)型過敏作用。對自身免疫性疾病也能發(fā)揮一定的近期療效。本文檔共53頁；當前第28頁；編輯于星期二\5點53分

抑制免疫的機制

①誘導淋巴細胞DNA降解；

②影響淋巴細胞的物質代謝；

③誘導淋巴細胞凋亡。

(2)

抗過敏作用

GCs能↓組胺、5-HT、過敏性慢反應物質、緩激肽等炎癥介質的產生，抑制因過敏反應而產生的病理變化，減輕過敏癥狀。本文檔共53頁；當前第29頁；編輯于星期二\5點53分3.抗休克常用于嚴重休克，尤其是感染中毒性休克的治療；常用大劑量。

4.抗毒素

↑機體對內毒素的耐受力，對抗內毒素對機體的刺激作用，減輕細胞損傷，減少內熱原的釋放，緩解毒血癥癥狀。但不能中和、破壞內毒素，且對細菌外毒素無效。本文檔共53頁；當前第30頁；編輯于星期二\5點53分

5.其他作用

(1)

退熱作用:常用于嚴重的中毒性感染，具有迅速而良好的退熱作用。但診斷未明前，不可濫用，以免掩蓋癥狀。

(2)

血液與造血系統(tǒng)刺激骨髓造血機能，RBC、Hb↑;

大劑量→↑血小板、↑纖維蛋白原濃度，縮短凝血時間；中性粒細胞入血量↑，但↓其游走、吞噬、消化及糖酵解功能；淋巴細胞↓.本文檔共53頁；當前第31頁；編輯于星期二\5點53分

(3)CNS:中樞的興奮性↑.

(4)

消化系統(tǒng)：使胃酸和胃蛋白酶的分泌↑,

提高食欲，促進消化；但大劑量應用可誘發(fā)或加重潰瘍病。

(5)

骨骼：長期、大量可出現骨質疏松，甚至骨壞死。本文檔共53頁；當前第32頁；編輯于星期二\5點53分

常用GCs

類藥物

可的松(cortisone;考的松；皮質素)

氫化可的松(hydrocortisone;

皮質甾醇；氫化考的松；氫化皮質素；氫化皮質酮)

潑尼松(prednisone;

強的松；去氫可的松)

潑尼松龍(prednisolone;

強的松龍；氫化潑尼松；氫化強的松；氫潑尼松)

甲潑尼龍(methylprednisolone;

甲基潑尼松；甲潑尼松龍；甲強松；甲氫潑尼松)本文檔共53頁；當前第33頁；編輯于星期二\5點53分

曲安西龍(triamcinolone;

去炎松；氟羥氫化潑尼松；氟羥強的松龍)

地塞米松(dexamethasone;

德沙美松；氟甲強的松龍；氟甲去氫氫化可的松；氟美松；甲氟烯索)

倍他米松(betamethasone;β-米松；

β-美松；倍氟米松；倍他美松)

氟氫可的松(fludrocortisone;

9α-氟氫可的松)

氟輕松(fluocinonide;

丙酮氟新龍；膚輕松；氟西奈德；仙乃樂)本文檔共53頁；當前第34頁；編輯于星期二\5點53分類別藥物對受體的親和力*水鹽代謝(比值)

糖代謝

(比值)抗炎作用(比值)等效劑量(mg)半衰期(min)半效期(h)一次口服常用量(mg)短效氫化可的松11.01.01.020908～1210～20可的松0.010.80.80.825908～1212.5～25中效潑尼松0.050.63.53.55＞20012～362.5～10潑尼松龍2.20.64.04.05＞20012～362.5～10甲潑尼龍11.90.55.05.04＞20012～362.0～8曲安西龍(去炎松)1.905.05.04＞20012～362.0～8長效地塞米松7.1030300.75＞30036～540.75～1.5倍他米松5.4030～3525～350.60＞30036～540.6～1.2外用氟氫可的松3.5125

12

氟輕松1

40

常用GCs

類藥物的比較注：*胎兒肺細胞本文檔共53頁；當前第35頁；編輯于星期二\5點53分【臨床應用】1.

嚴重急性感染或預防炎癥后遺癥

(1)嚴重急性感染主要用于中毒性感染或同時伴有休克者，如中毒性菌痢、爆發(fā)型流行性腦膜炎、中毒性肺炎、猩紅熱、重癥傷寒、急性粟粒性肺結核及敗血癥.

方法:有效抗菌藥物+GCs.本文檔共53頁；當前第36頁；編輯于星期二\5點53分

原因→提高機體對有害刺激的耐受性，減輕中毒反應，為搶救爭取到時間。由于目前缺乏有效抗病毒藥物，因此，病毒性感染一般不用GCs;以免用后機體防御能力減低而使感染擴散、加劇。對流行性腮腺炎、麻疹、SARS、

嚴重傳染性肝炎和乙型腦炎等，有緩

解癥狀作用。本文檔共53頁；當前第37頁；編輯于星期二\5點53分

(2)

抗炎治療及防止某些炎癥的后遺癥結核性腦膜炎、腦炎、心包炎或風濕性心瓣膜炎，GCs可減少炎性滲出，減輕增生及粘連，防止后遺癥的發(fā)生。對眼科的某些炎性疾病也有效。

有角膜潰瘍者禁用。

本文檔共53頁；當前第38頁；編輯于星期二\5點53分

2.

自身免疫性疾病、器官移植排斥反應和過敏性疾病

(1)

自身免疫性疾病

嚴重風濕熱、風濕性心肌炎、風濕性及類風濕性關節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、自身免疫性貧血和腎病綜合征，應用GCs

后可緩解癥狀。

多發(fā)性皮肌炎，GCs為首選藥。本文檔共53頁；當前第39頁；編輯于星期二\5點53分

(2)

過敏性疾病一般過敏性疾病和過敏性休克等，主要是用AD-R

激動藥和抗組胺藥抗過敏治療。

嚴重病例或應用上述兩類藥無效時，GCs作為輔助治療。

(3)

器官移植排斥反應本文檔共53頁；當前第40頁；編輯于星期二\5點53分3.抗休克治療

(1)感染性休克：有效抗菌藥+GCs.

(2)過敏性休克

首選腎上腺素，次選GCs.

(3)低血容量性休克補液、補電解質或輸血后效果不佳者，可合用超大劑量GCs.本文檔共53頁；當前第41頁；編輯于星期二\5點53分

4.血液病急淋白血病→抗腫瘤藥+GCs;另可用于粒細胞減少癥、再障、血小板減少。

5.局部應用接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、牛皮癬；肌肉、韌帶或關節(jié)勞損。本文檔共53頁；當前第42頁；編輯于星期二\5點53分6.替代療法用于急、慢性腎上腺皮質功能不全，腦垂體前葉功能減退及腎上腺全切或次全切除。

7.

惡性腫瘤

GCs也是控制晚期和轉移性乳腺癌的重要藥物。本文檔共53頁；當前第43頁；編輯于星期二\5點53分

【不良反應】

1.長期大劑量應用引起的不良反應

(1)類腎上腺皮質功能亢進綜合征向心性肥胖；女性男性化；水鈉潴留；血糖升高。

(2)誘發(fā)或加重感染可誘發(fā)感染或使體內潛在病灶擴散。本文檔共53頁；當前第44頁；編輯于星期二\5點53分本文檔共53頁；當前第45頁；編輯于星期二\5點53分

其他不良反應還有：負氮平衡、骨質疏松、食欲增加、低血鉀、高血糖傾向、消化性潰瘍。長期服用GCs后的不良反應示意圖本文檔共53頁；當前第46頁；編輯于星期二\5點53分(3)消化系統(tǒng)并發(fā)癥

誘發(fā)或加重消化道潰瘍、出血或穿孔。對少數患者可誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝。

(4)心血管系統(tǒng)并發(fā)癥

鈉、水潴留、血脂↑→高血