2011屆給大家大三毒理學(xué)第四章

4.3影響毒作用的因素1影響毒性作用的因素化學(xué)物因素；機(jī)體因素；環(huán)境條件；化學(xué)物的聯(lián)合作用。2~

化學(xué)物因素3化

學(xué)

結(jié)

構(gòu)理

化

特

性

毒物的劑型不純物含量進(jìn)入機(jī)體的途徑4（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)5研究意義開發(fā)高效低毒的新化學(xué)物；推測新化學(xué)物的毒作用機(jī)制；預(yù)測新化學(xué)物的毒性效應(yīng)；預(yù)測新化學(xué)物的安全接觸限量?；衔锏幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)化合物的理化性質(zhì)化合物的化學(xué)活性化合物的生物活性6毒性與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系研究QSAR定量構(gòu)效關(guān)系（quantitative

structure

activity

relationship）試圖尋找出分子的結(jié)構(gòu)與其效應(yīng)的定量關(guān)系，預(yù)測新分子的生物活性。7HHHHHH麻醉作用抑制造血機(jī)能抑制造血不明顯麻醉作用增強(qiáng)8苯：CH41、取代基的影響HHHHHHNH3麻醉作用抑制造血機(jī)能具有形成高鐵血紅蛋白作用9HHHHHHNO3麻醉作用抑制造血機(jī)能硝基苯或鹵代苯具有肝毒性10烷烴類取代基愈多，毒性愈大11CH4<CH3Cl

<CH2Cl2

<CHCl3

<CCl4鹵代常使毒性作用增強(qiáng)。如：肝臟毒性：CCl4>CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl麻醉作用：CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl>CH412羥化芳香族化合物及脂肪烴羥化，毒性增強(qiáng)。132、異構(gòu)體和立體構(gòu)型異構(gòu)體的生物活性有差異。g、d-六六六急性毒性強(qiáng)；b-六六六慢性毒性大；α、g-六六六興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)；b、d-六六六抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)。14三鄰甲苯磷酸酯（TOCP）可導(dǎo)致遲發(fā)性神經(jīng)毒性，但當(dāng)鄰位的甲基轉(zhuǎn)到對位，則失去了其遲發(fā)性神經(jīng)毒性。反應(yīng)停的S（-）鏡像物比R（+）鏡像物有更強(qiáng)的胚胎毒性。1516HHHHHHNO3NO3HHHHHHNO3NO3HHHHHHNO3NO3基團(tuán)位置不同，毒性不同，帶兩個基團(tuán)的苯環(huán)化合物，其毒性一般是對位>鄰位>間位；分子對稱者毒性較不對稱者大，如1,2二氯甲醚>1,1二氯甲醚。受體或酶一般只能與一種旋光異構(gòu)體結(jié)合，產(chǎn)生生物效應(yīng)，一般L型易與酶、受體結(jié)合173、同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響18碳?xì)浠衔铮ㄍ?、醇、酮等）：◆?dāng)碳原子數(shù)在2～7之間時：隨C數(shù)的增加毒性增加?！舫^一定限度(7～

9個)后：隨C數(shù)的增加毒性下降。◆當(dāng)碳原子數(shù)相同時：直鏈的>支鏈的；成環(huán)>不成環(huán)；甲烷和乙烷；丙烷起：麻醉作用、脂溶性；CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3多環(huán)芳烴類三環(huán)以下的無致癌活性，如苯、萘、蒽等；五環(huán)的具有明顯致癌活性：如3,4-苯并芘

1,2,5,6-二苯并蒽1,2,5,6-二苯并菲；七環(huán)以上的母體化合物無致癌活性。19w-氟羧酸的比較毒性碳原子數(shù)是偶數(shù)的毒性大于奇數(shù)；直鏈化合物毒性大于異構(gòu)體：庚烷>異庚烷，正己烷>新己烷；成環(huán)化合物毒性大于不成環(huán)化合物：環(huán)烷烴的麻醉作用>開鏈烴204、分子飽和度碳原子數(shù)相同時，不飽和鍵增加，其毒性亦增加。乙烷<乙烯<乙炔215、與營養(yǎng)物和內(nèi)源性物質(zhì)的相似性外源化學(xué)物結(jié)構(gòu)與主動轉(zhuǎn)運載體的底物類似，可借助這些特異的載體系統(tǒng)吸收。氟尿嘧啶被嘧啶轉(zhuǎn)運系統(tǒng)攜帶；鉻和錳通過鐵轉(zhuǎn)運機(jī)制吸收；鉛在腸管經(jīng)由鈣轉(zhuǎn)運系統(tǒng)主動吸收；百草枯通過主動吸收進(jìn)入肺組織22化學(xué)物的理化特性對于它進(jìn)入機(jī)體的機(jī)會和在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化過程均有重要影響。23（二）理化性質(zhì)1、溶解性

固態(tài)化學(xué)物砒霜（As2O3）和雄黃（As2S3）鉛化物：一氧化鉛＞金屬鉛＞硫酸鉛＞ 碳酸鉛氣態(tài)化學(xué)物氟化氫(HF)、氨：上呼吸道；二氧化氮(NO2)：到達(dá)肺泡，引起肺水腫24脂/水分配系數(shù)大：簡單擴(kuò)散，通過生物膜，易在脂肪組織蓄積，侵犯神經(jīng)系統(tǒng)；如有機(jī)金屬化合物的脂溶性一般比無機(jī)金屬化合物強(qiáng)，容易通過血-腦屏障和胎盤，所以甲基汞和四乙基鉛呈現(xiàn)出強(qiáng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙和胎兒毒性。脂/水分配系數(shù)小：離子化基團(tuán)，在生理

pH通常是水溶性強(qiáng)，不容易通過膜吸收，易隨尿排出體外。252、大小親水性小分子(<200)：能經(jīng)膜孔(直徑為0.4nm)以濾過方式越過膜；離子化合物（小離子）：鈉離子為水合物，則不能通過膜孔。26分散度分散度越大粒子越小，其比表面積越大，生物活性越強(qiáng)。金屬煙引起金屬熱；影響進(jìn)入呼吸道的深度；影響進(jìn)入呼吸道的溶解度27大于10μm顆粒在上呼吸道被阻；5μm以下的顆?？蛇_(dá)呼吸道深部；小于0.5μm的顆粒易經(jīng)呼吸道再排出；小于0.1μm的顆粒因彌散作用易沉積于肺泡壁。28293、揮發(fā)性苯＞苯乙烯揮發(fā)性大的液態(tài)化學(xué)物易形成較大的蒸氣壓，易于經(jīng)呼吸道吸入。揮發(fā)性的化學(xué)物加入飼料后可因揮發(fā)而減少接觸劑量。經(jīng)皮吸收的液態(tài)化學(xué)物，揮發(fā)性大的較揮發(fā)性小、粘稠不易去除的危害性小。4、比重在密閉的、長期空氣不流通的空間，有毒氣體可能因比重不同而分層?；馂?zāi)的有毒煙霧比重較輕，應(yīng)匍匐逃生。30（三）不純物和化學(xué)物的穩(wěn)定性31不純物包括原料、雜質(zhì)、副產(chǎn)品、溶劑、賦形劑、穩(wěn)定劑和著色劑等。不純物可能影響受檢化學(xué)物的毒性，影響對受檢化學(xué)物毒性的正確評價。毒物的不穩(wěn)定可能影響毒性。毒物可經(jīng)不同途徑進(jìn)入機(jī)體。由于

途徑不同，毒物在體內(nèi)經(jīng)歷的過程各異，因而對毒物作用亦產(chǎn)生明顯影響。32（四）毒物進(jìn)入機(jī)體的途徑毒物侵入機(jī)體的途徑不同，在體內(nèi)的分布和吸收速度也不同，吸收量大的毒性大，產(chǎn)生的毒性反應(yīng)強(qiáng)。例如經(jīng)口攝入金屬汞時，由于消化道吸入的量甚微，故毒性很小；但金屬汞以蒸氣形式經(jīng)呼吸道吸入體內(nèi)時，就出現(xiàn)強(qiáng)烈的毒性，這是由于肺能吸收相當(dāng)多的汞蒸氣所致。33毒物進(jìn)入體內(nèi)的途徑不同，首先到達(dá)的器官和組織亦不同，盡管劑量相等而表現(xiàn)出的毒性反應(yīng)在程度上卻差異很大。如經(jīng)口投以硝酸鈉，在腸道細(xì)菌作用下，還原為亞硝酸，可引起高鐵血紅蛋白癥，而靜脈注射則沒有這種反應(yīng)34二

機(jī)體因素35個體差異的表現(xiàn)動物的不同物種、品系和個體，對同一化學(xué)物的毒性反應(yīng)有量和質(zhì)的差異。個體之間的反應(yīng)可存在較大差異?；瘜W(xué)毒物一般只造成一個或幾個組織器官的損害。36引起個體差異的機(jī)體因素37物種間遺傳學(xué)的差異；個體遺傳學(xué)的差異；機(jī)體的其他因素。（一）物種間遺傳學(xué)的差異381、解剖、生理的差異不同物種、種屬、品系的動物的解剖，生理，遺傳學(xué)和代謝過程均有差異。肝臟分葉；發(fā)情期；體細(xì)胞染色體的數(shù)目脈率（次/分鐘）2、代謝的差異量的差異占優(yōu)勢的代謝途徑不同，可導(dǎo)致毒性反應(yīng)的不同。質(zhì)的差異代謝酶的差異393、物種間遺傳因素的影響1990年美國正式啟動人類基因組計劃

(Human

Genome

Project，HGP)。2001年2月美、英、日、法、德、中等六國科學(xué)家和美國Celera公司分別公布人類基因組精細(xì)圖譜。40人類基因組精細(xì)序列基本數(shù)據(jù)人類基因組約3.91Gbp，約39000個基因。每個基因平均27Kbp?；驍?shù)不超過4萬個?；驍?shù)是線蟲或果蠅的2倍，人有而鼠沒有的基因僅300個。已發(fā)現(xiàn)和定位26000功能基因，其中42%未知功能，初步確定30多種疾病基因。41（二）個體間遺傳學(xué)的差異42基因多態(tài)性一個基因座位的最常見的等位基因頻率不超過0.99，這個基因即具有多態(tài)性。它表明在群體中>1%的部分存在各自不同的等位基因形式，它們的基因產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和活性有所不同。代謝酶的多態(tài)性Ⅰ相酶氧化代謝酶(細(xì)胞色素P-450)酯酶環(huán)氧水化酶(epoxide

hydrolase，EH)Ⅱ相酶谷胱苷肽轉(zhuǎn)移酶(GST)其它Ⅱ相酶硫轉(zhuǎn)移酶(ST)、甲基轉(zhuǎn)移酶(MT)、乙酰基轉(zhuǎn)移酶(NAT)43環(huán)境基因組計劃(Environmental

genome

Project，EGP)分析和確定200多種已知環(huán)境疾病易感性基因的遺傳序列多樣性資料建立基因多態(tài)性數(shù)據(jù)庫；明確基因多態(tài)性如何影響暴露于特定毒物或致癌物的發(fā)病危險性或耐受性。44環(huán)境基因組計劃的主要目的推動有重要功能意義的環(huán)境應(yīng)答基因的多態(tài)性研究，確定它們引起環(huán)境暴露致病危險性的差異；推進(jìn)基因-環(huán)境相互作用對疾病影響的流行病學(xué)研究。45環(huán)境基因組計劃研究的環(huán)境有關(guān)疾病癌；肺疾?。簧窠?jīng)退化疾??；發(fā)育疾??；出生缺陷，生殖功能；自體免疫疾病。46環(huán)境基因組計劃研究10類環(huán)境反應(yīng)基因47DNA修復(fù)基因；外源化學(xué)物代謝基因；代謝基因；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基因；受體基因介質(zhì)基因；參與氧化過程的基因；介導(dǎo)營養(yǎng)因素的基因；細(xì)胞周期控制基因；細(xì)胞藥物敏感基因圖5-1

環(huán)境反應(yīng)基因48修復(fù)功能的個體差異機(jī)體所有大分子在其損傷后都會出現(xiàn)相應(yīng)的修復(fù)系統(tǒng)，其作用為將受損傷部位除去，再將空出部分按原樣合成一個新的部分予以填補，使原有的結(jié)構(gòu)和功能得以恢復(fù)。這些過程是由于不同功能的酶參與的。各種修復(fù)酶亦可能出現(xiàn)多態(tài)性，使修復(fù)功能出現(xiàn)明顯個體差異。49受體與毒作用敏感性蛋白質(zhì)對于各種外源化學(xué)物包括毒物的辨認(rèn)、結(jié)合有高度的特異性與敏感性，結(jié)果會影響到外源化學(xué)物的生物活性。高等生物體內(nèi)還有一類重要蛋白質(zhì)就是受體蛋白，它是毒作用的靶分子，不同毒物作用于不同的受體上。受體本身可產(chǎn)生變異，它在細(xì)胞表面上分布的數(shù)量在不同個體、不同的生理狀態(tài)下均可有差異。50機(jī)體的健康狀況、免疫狀態(tài)、年齡、性別、營養(yǎng)狀況、生活方式等因素對于毒作用的敏感性可以產(chǎn)生不同程度的影響。51（三）機(jī)體其他因素對毒性作用易感性的影響1、健康狀況遺傳缺陷或遺傳病的毒作用敏感性高疾病的損害和某種化學(xué)物作用相同時，接觸化學(xué)物往往會加劇或加速毒作用的出現(xiàn)。免疫狀態(tài)過低或過高都可產(chǎn)生不良后果。不利的環(huán)境條件或在動物中引起應(yīng)激的刺激可影響藥物代謝和分布。52新生兒和老人胃酸分泌較少，因此可改變某些化學(xué)物的吸收；腸的運動性也可受年齡影響而改變化學(xué)物的吸收位置；嬰兒腸管菌叢缺乏可影響化學(xué)物吸收前的轉(zhuǎn)化；532、年齡嬰兒和老人血漿蛋白質(zhì)和血漿清蛋白水平都較低，可能減少與化學(xué)物的結(jié)合，增加游離化學(xué)物的濃度。嬰兒血漿pH降低也將會影響某些化學(xué)物與蛋白質(zhì)結(jié)合、分布和排泄新生兒血-腦脊液屏障不健全，通透性高，易產(chǎn)生神經(jīng)毒性。嬰兒和老人腎小球的濾過作用和腎小管分泌都較低，減弱化學(xué)物清除，延長接觸時間，導(dǎo)致蓄積毒性增加。543、性別（1）一般雄性代謝化學(xué)物比雌性更快速環(huán)己烯巴比妥的生物半衰期在雌大鼠中比在雄大鼠中長得多，誘導(dǎo)的睡眠時間也比雄大鼠長55（2）排泄的性別差異2,4-二硝基甲苯對雄性大鼠的致肝癌性更強(qiáng)，是由于在雄性中其葡萄糖醛酸結(jié)合物更多由膽汁排泄，隨后在腸管被解離、還原后再吸收，此還原產(chǎn)物有致肝癌性。56（3）性別差異受激素和遺傳因素影響氯仿對小鼠的腎毒性，性別差異在青春期時出現(xiàn)，雄性比雌性更敏感，閹割雄性動物能消除性別差異，隨后給予雄激素可恢復(fù)性別差異。在體外，來自雄性腎臟的微粒體比來自雌性小鼠的對氯仿的代謝快10倍。57動物的營養(yǎng)狀態(tài)公認(rèn)對藥物代謝、分布和毒性有重要的影響。584、營養(yǎng)條件（1）蛋白質(zhì)缺乏動物喂以含蛋白量為5%的飼料與含

20%蛋白飼料的動物相比較，微粒體蛋

白質(zhì)的水平較低，血漿清蛋白水平減少，非結(jié)合化學(xué)物的血漿水平增加，酶活性

顯著喪失：四氯化碳的肝毒性下降，黃

曲霉毒素的致癌性減少。59（2）脂肪酸缺乏可減少微粒體酶的水平和活性，使

乙基嗎啡，環(huán)己巴比妥和苯胺代謝減少。脂類是細(xì)胞色素P-450所必需的。60（3）礦物和維生素缺乏易減少化合物的代謝。饑餓或飲食改變可能減少必要的輔助因子，如Ⅱ相結(jié)合反應(yīng)必需的硫酸鹽的耗損。動物整夜禁食可能因正常水平的谷胱甘肽50%被消耗，影響對乙酰氨基酚和溴苯解毒，增加其肝毒性。61限量飲食是指給予動物應(yīng)有飼料量的

60%，但補充足夠的維生素和礦物質(zhì)?？梢匝娱L動物的壽命，對于腫瘤的自然發(fā)生和化學(xué)誘癌有抑制作用。62限量飲食可增加大鼠肝、腎的GST活性，減少致癌物加合物的形成。5、動物籠養(yǎng)形式動物籠養(yǎng)的形式、每籠裝的動物數(shù)、墊料和其他因素也能影響某些化學(xué)物的毒性。63大鼠為群居性動物，單獨籠養(yǎng)會使大鼠煩躁易怒，兇猛具有攻擊性。異丙基腎上腺素對單獨籠養(yǎng)3周以上的大鼠的急性毒性明顯高于群養(yǎng)的大鼠。養(yǎng)于“密閉”籠（四壁和底為薄鐵板）內(nèi)的群鼠對嗎啡等物質(zhì)的急性毒性較養(yǎng)于

“開放”籠（鐵絲籠）中的大鼠為低。64（三）

環(huán)境因素651、溫度環(huán)境溫度的改變可引起不同程度的生理、生化系統(tǒng)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定系統(tǒng)的改變，如改變通氣、循環(huán)、體液、中間代謝等并影響化學(xué)物的吸收、代謝、毒性。66高溫引起動物皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張、血循環(huán)和呼吸加快，胃液分泌減少，出汗增多，尿量減少。使經(jīng)皮和經(jīng)呼吸道吸收的化學(xué)物吸收增加；經(jīng)胃腸道吸收減少，隨汗液排出增加，經(jīng)尿液排出減少。6758種化合物在不同環(huán)境溫度(8℃、26℃和36℃)下對于大鼠LD50的影響55

種化合物在36℃高溫環(huán)境下毒性最大，

26℃環(huán)境下毒性最?。灰鸫x增高的毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8℃毒性最低；引起體溫下降的毒物如氯丙嗪在8℃時毒性最高。682、氣濕高氣濕可造成冬季易散熱，夏季不易散熱，增加機(jī)體體溫調(diào)節(jié)的負(fù)荷。高氣濕伴高溫可因汗液蒸發(fā)減少，使皮膚角質(zhì)層的水合作用增加，進(jìn)一步增加經(jīng)皮吸收的化學(xué)物的吸收速度，并因化學(xué)物易粘附于皮膚表面而延長接觸時間。693、氣壓一般變化不大。氣壓增加往往影響大氣污染物的濃度，氣壓降低可以因降低氧分壓而增加CO的毒性。70四化學(xué)物的聯(lián)合作用71兩種或兩種以上外源化學(xué)物同時或先后進(jìn)入機(jī)體，產(chǎn)生的毒性效應(yīng)被稱為聯(lián)合作用。非交互作用；交互作用72（一）非交互作用1．相加作用(additionjoint

action)若每一化學(xué)物以同樣的方式，相同的機(jī)制，作用于相同的靶，僅僅毒效不同。它們對機(jī)體產(chǎn)生的毒性效應(yīng)等于各個化學(xué)物單獨對機(jī)體產(chǎn)生效應(yīng)的算術(shù)總和。73毒物A效應(yīng)C靶器官7475毒物B靶器官效應(yīng)C毒物A毒物B效應(yīng)C靶器官效應(yīng)76C2．獨立作用

(independent

action)各化學(xué)物不相互影響彼此的毒性效應(yīng)，作用的模式和作用的部位可能不同，各化學(xué)物表現(xiàn)出各自的毒性效應(yīng)。效應(yīng)相加是由混合物中每個化合物的反應(yīng)的總和決定的相加效應(yīng)。77毒物A效應(yīng)A靶器官α7879毒物B靶器官b效應(yīng)B毒物A毒物B效應(yīng)A效應(yīng)B80反應(yīng)相加和劑量相加的差別反應(yīng)相加，當(dāng)各化學(xué)物劑量低于無作用水平，即各化學(xué)物造成的反應(yīng)為零時，總聯(lián)合作用為零；劑量相加，各化學(xué)物低于無有害作用水平可發(fā)生聯(lián)合毒作用，低劑量的混合暴露，劑量相加可能導(dǎo)致嚴(yán)重的毒性。81（二）交互作用兩種或兩種以上化學(xué)物造成比預(yù)期的相加作用更強(qiáng)的（協(xié)同，增強(qiáng)）或更弱的（拮抗作用）聯(lián)合效應(yīng)，在毒理學(xué)中稱之為化學(xué)物對機(jī)體的交互作用（interaction）82交互作用可以是相互之間的化學(xué)反應(yīng)或?qū)ξ蘸团判惯^程的相互影響，最重要的是酶誘導(dǎo)和（或）抑制作用，化學(xué)物通過影響生物轉(zhuǎn)化酶的量影響其他化學(xué)物的毒性。如果兩種化學(xué)物競爭同一個受體，可發(fā)生毒效學(xué)的交互作用。831．協(xié)同作用

(synergistic

effect)化學(xué)物對機(jī)體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各個化學(xué)物單獨對機(jī)體的毒性效應(yīng)總和，毒性增強(qiáng)，稱為