抗生素化療藥1磺胺藥

化學(xué)治療藥物(yàowù)(ChemotherapeuticAgents)化學(xué)治療：對病原菌和其它病原性微生物、寄生蟲及癌細胞所致疾病的藥物(yàowù)治療統(tǒng)稱為化學(xué)治療或稱化學(xué)療法。金雞納樹(jīnjīnàshù)煉丹術(shù)砒霜第一頁，共三十九頁。編輯課件本章(běnzhānɡ)內(nèi)容磺胺類藥物(yàowù)及抗菌增效劑喹諾酮類藥物抗結(jié)核藥抗抗真菌藥抗病毒藥抗寄生蟲藥第二頁，共三十九頁。編輯課件理想的抗菌藥物應(yīng)具備(jùbèi)以下條件：對致病菌有高度的選擇性；細菌對其不易產(chǎn)生(chǎnshēng)抗藥性；對機體的毒副反應(yīng)少；具有優(yōu)良的藥代動力學(xué)性質(zhì)（如迅速吸收達到有效血藥濃度、維持時間長等）；性狀穩(wěn)定，不易被酸、堿、光、熱及酶等破壞；使用方便，價格低廉。MagicBullet第三頁，共三十九頁。編輯課件

第一節(jié)磺胺類藥物(yàowù)及抗菌增效劑AntibacterialSulfonamidesAgents

andAntibacterialSynerists第四頁，共三十九頁。編輯課件sulfonamides磺胺類藥物(yàowù)定義：具有對氨基(ānjī)苯磺酰胺基結(jié)構(gòu)的合成藥物。第五頁，共三十九頁。編輯課件發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)1908年，德國化學(xué)家在研究偶氮染料是首次合成了對氨基苯磺酰胺（磺胺）；1932年，德國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)磺胺米柯定(鹽酸鹽為百浪多息，Prontosil)，可以使鼠、兔免受鏈球菌和葡萄球菌的感染；通過構(gòu)效關(guān)系(guānxì)研究，百浪多息中的對氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)才是藥物的有效部分；1935年，再次合成了對氨基苯磺酰胺（磺胺），并發(fā)現(xiàn)其在體內(nèi)體外都有抗菌活性。而且從服用百浪多息病人的尿中分離出了乙酰-氨基苯磺酰胺。第六頁，共三十九頁。編輯課件從副作用發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)新藥A.惡心、嘔吐、胃納減退(jiǎntuì)、腹瀉、頭痛等B.過敏反應(yīng)較為常見C.中性粒細胞減少溶血性貧血及血紅蛋白尿D.肝臟損害?？砂l(fā)生黃疸，高膽紅素血癥和新生兒核黃疸E.腎臟損害?？砂l(fā)生結(jié)晶尿、血尿、堿性尿氫氯噻嗪格列齊特第七頁，共三十九頁。編輯課件磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)和研究(yánjiū)對藥物化學(xué)的意義開創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀元啟示人們從體內(nèi)(tǐnèi)代謝產(chǎn)物中尋找新藥

開辟了一條從代謝拮抗來尋找新藥的途徑啟發(fā)人們從研究藥物的副作用來發(fā)現(xiàn)新藥第八頁，共三十九頁。編輯課件全身(quánshēn)感染用藥可分為短效磺胺類（t1/2<10h）中效磺胺類（t1/2=10~24h）長效磺胺類（t1/2>24h）第九頁，共三十九頁。編輯課件短中效磺胺(huánɡàn)藥

磺胺(huánɡàn)二甲嘧啶(SM2)

磺胺(huánɡàn)嘧啶(SD)磺胺甲嘧啶（SM1）

三磺合劑第十頁，共三十九頁。編輯課件短中效磺胺(huánɡàn)藥磺胺(huánɡàn)異惡唑

(SIZ)

磺胺(huánɡàn)甲惡唑(SMZ)

磺胺乙基胞嘧啶

第十一頁，共三十九頁。編輯課件長效磺胺(huánɡàn)藥

磺胺(huánɡàn)甲氧嘧啶

(SMD)

磺胺(huánɡàn)多辛

腸道感染用藥柳氮磺胺吡啶

第十二頁，共三十九頁。編輯課件局部(júbù)感染用藥

磺胺(huánɡàn)嘧啶銀(SD-Ag)

磺胺(huánɡàn)醋酰鈉(SA)

第十三頁，共三十九頁。編輯課件命名(mìngmíng)規(guī)定：磺酰胺基上的氮為N1芳香氨基上的氮為N4以苯磺酰胺為母核，注明(zhùmínɡ)取代基以雜環(huán)為基礎(chǔ)，并注明對-氨基苯磺酰胺基在雜環(huán)取代的位置2-（對氨基(ānjī)苯磺酰胺基）嘧啶N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺苯磺酰胺為母核雜環(huán)為母核SD第十四頁，共三十九頁。編輯課件命名(mìngmíng)

5-甲基-3-（對氨基(ānjī)苯磺酰胺基）異惡唑

4-氨基(ānjī)-N-(5-甲基-3-異噁唑基)-苯磺酰胺苯磺酰胺為母核雜環(huán)為母核SMZ

5-（對氨基苯磺酰氨基）-3，4-二甲基異惡唑4-氨基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-苯磺酰胺SIZ第十五頁，共三十九頁。編輯課件磺胺類藥物的作用(zuòyòng)機制

Wood-Fields學(xué)說(xuéshuō)

磺胺類藥物的抑菌作用是由于其能與細菌生長所必需的對氨基苯甲酸（PABA）產(chǎn)生競爭性拮抗，干擾細菌的酶系統(tǒng)對PABA的利用，阻斷細菌四氫葉酸的合成(héchéng)，從而干擾細菌的正常生長所致。第十六頁，共三十九頁。編輯課件谷氨酸食物(shíwù)+二氫葉酸合成酶二氫葉酸四氫葉酸(yèsuān)二氫葉酸還原酶

二氫蝶啶對氨苯甲酸一碳單位(dānwèi)核酸合成+↑磺胺類↑甲氧芐啶（TMP)第十七頁，共三十九頁。編輯課件代謝(dàixiè)拮抗

設(shè)計與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，使之競爭性地和特定的酶相作用，干擾基本代謝物的被利用，從而干擾生物大分子的合成；或以偽代謝物的身分摻入生物大分子的合成中，形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死(zhìsǐ)合成（LethalSynthesis），從而影響細胞的生長。

設(shè)計(shèjì)原理？第十八頁，共三十九頁。編輯課件理化(lǐhuà)性質(zhì)磺酰氨基的性質(zhì)①酸性：由于磺?；膹娢娮有裕筃1上電子密度降低，易釋出質(zhì)子而呈酸性。N1上有吸電子基時，使酸性增強(zēngqiáng)。②磺酰胺基比較穩(wěn)定，不易水解。SO2NHR1

R2HN第十九頁，共三十九頁。編輯課件名稱pKa可溶于SN10.43NaOH溶液SD6.48NaCO3溶液SA5.38NaHCO3溶液磺胺(huánɡàn)藥物多難溶于水，利用其酸性可制成鈉鹽，配制成水針劑。因其酸性多比碳酸弱（6.37），故配制水劑時，須防CO2。近似四面體，硫原子處于中心(zhōngxīn)位置，整個基團的電子極化度較小不易受到H+或OH-的進攻，故不易水解第二十頁，共三十九頁。編輯課件理化(lǐhuà)性質(zhì)③重金屬離子取代反應(yīng)(fǎnyìng)：磺酰胺基的原子可被銀、鈷、銅等離子所取代，生成不同顏色的難溶性沉淀。與硫酸銅的呈色SA藍綠色沉淀(chéndiàn)SD黃綠色沉淀

紫色沉淀SMZ草綠色沉淀藥典規(guī)定的鑒別方法第二十一頁，共三十九頁。編輯課件理化(lǐhuà)性質(zhì)芳伯氨基的性質(zhì)①堿性：由于對位磺酰胺基吸電子的影響，使芳氨基的堿性比苯胺還弱，雖能溶于礦酸中，但不能形成(xíngchéng)穩(wěn)定的鹽。SO2NHR1

R2HN酸堿性第二十二頁，共三十九頁。編輯課件理化(lǐhuà)性質(zhì)芳伯氨基的性質(zhì)②自動氧化：一般游離子磺胺類藥物不易發(fā)生自動氧化，而其鈉鹽則較易發(fā)生氧化，尤其其在空氣中受日光(rìguāng)照射時易發(fā)生氧化變色，因此磺胺類藥物的鈉鹽注射液需加抗氧劑，安瓿內(nèi)充N2以隔絕空氣。SO2NHR1

R2HN第二十三頁，共三十九頁。編輯課件理化(lǐhuà)性質(zhì)芳伯氨基的性質(zhì)③重氧化偶合：磺胺藥物在酸性溶液中，與亞硝酸鈉定量地完成重氮化反應(yīng)而生成(shēnɡchénɡ)重氮鹽，故可用標準亞硝酸鈉液進行滴定（藥典含量測定方法）SO2NHR1

R2HN第二十四頁，共三十九頁。編輯課件合成(héchéng)以磺胺(huánɡàn)嘧啶為例，用反合成分析法（或倒推法）來設(shè)計合成路線。第二十五頁，共三十九頁。編輯課件下面主要介紹兩種合成方法：（1）對乙酰氨基苯磺酰氯法乙酰苯胺與氯磺酸反應(yīng)，引入磺酸基，然后與過量的氯磺酸反應(yīng)，形成(xíngchéng)氯磺?；又c相應(yīng)的胺縮合，最后水解除去乙酰基，即得所需磺胺類藥物?；前?huánɡàn)甲噁唑的合成第二十六頁，共三十九頁。編輯課件（1）對乙酰氨基(ānjī)苯磺酰氯法第二十七頁，共三十九頁。編輯課件（2）對氨基(ānjī)苯磺酰胺法以對氨基(ānjī)苯磺酰胺與相應(yīng)的鹵代雜環(huán)反應(yīng)，即得所需磺胺類藥物。第二十八頁，共三十九頁。編輯課件磺胺類藥物(yàowù)的構(gòu)效關(guān)系對氨基苯磺酰胺基是必需的基本結(jié)構(gòu)，即苯環(huán)上的氨基與磺酰胺基必須處于對位，而鄰位或間位異構(gòu)體無抑菌活性。芳伯氨基上的取代基對抑菌活性有較大的影響，多數(shù)磺胺(huánɡàn)藥沒有取代基，如有取代基者，必須在體內(nèi)易被酶分解或還原為游離的氨基才有效，否則無效。SO2NHR1

R2HN第二十九頁，共三十九頁。編輯課件磺酰胺基單取代可使抑菌作用增強，而以雜環(huán)取代時抑菌作用明顯增強，而雙取代化合物一般活性喪失。苯環(huán)被其它芳環(huán)取代或在苯環(huán)上引入其它基團，抑菌活性降低或喪失。磺胺類藥物(yàowù)的抗菌活性和解離常數(shù)pka值有密切關(guān)系，當pka值為6~7.4時抗菌作用最強?；前奉愃幬?yàowù)的構(gòu)效關(guān)系SO2NHR1

R2HN第三十頁，共三十九頁。編輯課件

抗菌增效劑

Antibacterialsynerists

是一類與某類抗菌藥物配伍使用時，以特定的機制增強該類抗菌藥物活性的藥物。抗菌增效劑是指抗菌藥物和其他(qítā)藥物在一起使用時，所產(chǎn)生的治療作用大于二個藥物分別給藥的作用總和。

第三十一頁，共三十九頁。編輯課件磺胺(huánɡàn)甲惡唑+甲氧芐啶復(fù)方(fùfāng)新諾明5:1甲氧芐氨嘧啶(mìdìnɡ)第三十二頁，共三十九頁。編輯課件作用(zuòyòng)機理和構(gòu)效關(guān)系增效機制：與磺胺連用，使細菌代謝受到雙重阻斷從概率(gàilǜ)角度：P1*P2=0.1*0.1=0.01，增加十倍選擇性：對二氫葉酸還原酶的差異對人的親和力是對細菌的10000至60000分之一，所以(suǒyǐ)，毒性小第三十三頁，共三十九頁。編輯課件Trimethoprim的合成(héchéng)

+甲氧丙氰第三十四頁，共三十九頁。編輯課件3，4，5-三甲氧基苯甲醛的另一種(yīzhǒnɡ)合成方法第三十五頁，共三十九頁。編輯課件以沒食子酸為原料生成3，4，5-三甲氧基苯甲醛3，4，5-三甲氧基苯甲醛與β-甲氧丙氰生成β甲氧基-α-（3，4，5-三甲氧基苯甲叉基）-丙氰，在與硝酸胍環(huán)和生成TMP3，4，5-三甲氧基苯甲醛的另一種合成(héchéng)方法：以香蘭醛為原料，經(jīng)溴化、水解、甲基化制得。第三十六頁，共三十九頁。編輯課件重點內(nèi)容1，重點藥物–磺胺嘧啶–甲氧芐氨嘧啶2，磺胺的基本結(jié)構(gòu)(jiégòu)和分類3，抗代謝學(xué)說4，作用機制和增效的原理5,化學(xué)治療藥物第三十七頁，共三十九頁。編輯課件第三