尼莫地平干乳的家兔口服生物利用度研究

尼莫地平干乳的家兔口服生物利用度研究【摘要】目的以尼莫地平為模型藥物,對(duì)其干乳、脂肪乳、片劑3種制劑的生物利用度進(jìn)行比較研究。方法新西蘭大白兔單次口飼尼莫地平制劑,用HPLC法測(cè)定血漿中尼莫地平的濃度,根據(jù)血藥濃度計(jì)算生物利用度。結(jié)果兔口飼尼莫地平后,干乳和脂肪乳的生物利用度均大于片劑，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；干乳和脂肪乳的生物利用度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與片劑相比尼莫地平干乳和脂肪乳均具有一定的緩釋作用。結(jié)論干乳和脂肪乳能較大地提高尼莫地平兔口服生物利用度，且具有緩釋作用。

【關(guān)鍵詞】尼莫地平;干乳;脂肪乳;生物利用度;HPLC

【Abstract】ObjectiveTostudytheoralbioavailabilityofthenimodipinedriedHPLCwasusedtodeterminethebloodconcentrationsofnimodipineafterthedriedemulsion，emulsionandtabletsofnimodipinewereorallyadministratedtotherabbitThebioavailabilitieswererankedasfollws:emulsiondrieddifferenceofthebioavailabilitiesbetweendriedemulsionandtabletwassignificant(P0．05).Thedifferenceofthebioavailabilitiesbetweenemulsionandtabletwasalsosignificant(P0．05).Thedifferenceofthebioavailabilitiesbetweendriedemulsionandemulsionwasnotsignificant(P0．05).ConclusionTheresultsshowedthattheemulsionanddriedemulsionofnimodipinecouldmarkedlyincreasetheoralabsorptionoftheWiththenimodipinetablet，theemulsionanddriedemulsionhavesustainedreleaseeffect.

【Keywords】Nimodipine;Driedemulsion;Bioavailability;HPLC

乳劑作為一種藥物傳遞系統(tǒng)，口服可以改善難溶性藥物的吸收，提高藥物生物利用度，且具有緩釋和靶向的作用[1]，但乳劑作為一種熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，其穩(wěn)定性欠佳，若制成干乳在保持上述乳劑作用的同時(shí)還可以提高乳劑的穩(wěn)定性。尼莫地平(nimodipine,NMP)臨床上用于治療缺血性腦出血、偏頭痛、突發(fā)性耳聾、老年性癡呆、蛛網(wǎng)膜下腦出血和高血壓等疾病,療效確切,對(duì)戰(zhàn)傷造成的腦繼發(fā)性損傷也有較好的治療作用，但口服制劑吸收較差,常采用固體分散體技術(shù)制備片劑來(lái)提高其口服生物利用度。作者曾制備了尼莫地平干乳制劑,本文考察其對(duì)家兔口服生物利用度的影響。

1儀器與試藥

島津LC-10AT型高效液相色譜儀,島津SPD-10AUV-VIS檢測(cè)器,島津C-R6A色譜數(shù)據(jù)處理儀,AT-130色譜柱恒溫箱(天津市金洲科學(xué)儀器有限公司);TGL-16B型高速臺(tái)式離心機(jī)(上海安亭科學(xué)儀器廠);XW-80A渦旋混合器(南京電器三廠)。

尼莫地平對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品檢定所)；尼莫地平原料(山東新華制藥廠)；尼莫地平干乳(自制)；尼莫地平脂肪乳(自制)；甲醇(色譜純,淮陰漢邦科技有限公司);重蒸水(自制),其他試劑均為分析純。

2方法與結(jié)果

2．1血漿中尼莫地平測(cè)定方法

2．1．1血漿樣品處理取血漿1．0ml置于10ml具塞玻璃離心管中,加入2mol/L氫氧化鈉200μl,混勻,加乙醚5．0ml,渦旋振蕩5min,于4000轉(zhuǎn)/min離心10min,分取醚層4．0ml,40℃水浴通氮揮干。殘留物用流動(dòng)相100μl溶解,取50μl進(jìn)樣,峰面積外標(biāo)法定量,整個(gè)操作過(guò)程避光進(jìn)行。

2．1．2色譜分離條件hypersillC8(150mm×4．6mm，5μm)色譜柱;流動(dòng)相為甲醇-0．01mol/L磷酸二氫鉀溶液(62∶37,);流速為0．9ml/min;檢測(cè)波長(zhǎng)為238nm;柱溫為45℃。

2．1．3干擾試驗(yàn)在本實(shí)驗(yàn)條件下尼莫地平的保留時(shí)間約為6．8min,血漿內(nèi)源性物質(zhì)均不干擾體內(nèi)尼莫地平的含量測(cè)定,見圖1。

2．1．4標(biāo)準(zhǔn)曲線制備精密稱取尼莫地平對(duì)照品30．625mg,置于10ml棕色量瓶中,加甲醇溶解并稀釋至刻度,搖勻,即得3062．5μg/ml的標(biāo)準(zhǔn)貯備液。精密吸取標(biāo)準(zhǔn)貯備液一定量,分別稀釋定容至3個(gè)10ml棕色量瓶中,配成濃度為24．50、2．45、245．0ng/ml的標(biāo)準(zhǔn)溶液。精密吸取尼莫地平標(biāo)準(zhǔn)溶液適量,加入空白血漿配制成含尼莫地平4．9、12．25、24．5、49．0、122．5、245．0、490．0ng/ml的標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品。按“1．1”項(xiàng)下操作,并進(jìn)行色譜分析。以尼莫地平對(duì)照品的峰面積(Y)對(duì)相應(yīng)的濃度(C)進(jìn)行線性回歸,得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為:Y=250．40C+180．34,r=0．9997(n=5)。

2．1．5回收率試驗(yàn)配制12．25、49．0、245．0ng/ml3種濃度的尼莫地平標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品,按“2．1．1”項(xiàng)下操作,血漿樣品中尼莫地平色譜峰面積與相同濃度直接進(jìn)樣的色譜峰面積比值計(jì)算絕對(duì)回收率,血漿樣品中尼莫地平色譜峰面積代入血漿標(biāo)準(zhǔn)曲線,通過(guò)測(cè)得量與加入量的比值計(jì)算相對(duì)回收率,結(jié)果見表1。

2．1．6精密度試驗(yàn)按血漿樣品標(biāo)準(zhǔn)曲線測(cè)定方法配制12．25、49．0、245．0ng/ml3種濃度的尼莫地平血漿樣品,按“2．1．1”項(xiàng)下操作,測(cè)定日間和日內(nèi)RSD,結(jié)果見表2。

2．2藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)

2．2．1受試動(dòng)物新西蘭大白兔，共9只(由青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院提供),平均體質(zhì)量(1．8±0．12)kg,雌雄不限,隨機(jī)分成3組,每組3只。

2．2．2實(shí)驗(yàn)方法受試動(dòng)物給藥前禁食12h,自由飲水。單劑量交叉口飼尼莫地平脂肪乳、干乳、片劑(NMP2mg/kg),每次服藥間隔時(shí)間為7d。服藥后0．33、0．67、1．0、1．5、2．0、3．0、4．0、6．0、8．0、12．0h于耳緣靜脈采血1ml,置肝素化試管中,離心分離血漿,按“2．1．1”項(xiàng)下進(jìn)行含量測(cè)定。結(jié)果見表3~5。

2．2．3數(shù)據(jù)處理根據(jù)兔血漿中尼莫地平實(shí)測(cè)值計(jì)算干乳組、脂肪乳組和片劑組的平均AUC0-12、Cmax、tmax。見表6。

3討論

尼莫地平干乳與尼莫地平脂肪乳相比，AUC0-12、Cmax、tmax等參數(shù)均無(wú)差別，說(shuō)明尼莫地平干乳在兔體內(nèi)遇水后可以較好地水化為脂肪乳，即干乳遇水后的重建性良好，乳劑具有緩釋作用，從藥-時(shí)曲線上看，尼莫地平干乳和脂肪乳均具有一定的緩釋作用，另外將脂肪乳變成干乳可顯著增加乳劑的穩(wěn)定性。本文結(jié)果表明制備尼莫地平干乳用于口服可行。

參考文獻(xiàn)

［1］TarrBD，YalkowskySintestinalabsorptionofcyclosporineinratsthroughthereductionofemulsiondropletRes，1989，6：40-43.

［2］FloydAtenconsiderationsinthedevelopmentofparenteralSciTechnol，1999，2：134-143.

［3］VyasSP，JainCP