中醫(yī)藥逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性的研究進(jìn)展

中醫(yī)藥逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性的研究進(jìn)展

【關(guān)鍵詞】抗藥性，多藥;抗藥性，腫瘤;抗腫瘤藥，植物;綜述文獻(xiàn)

腫瘤誘導(dǎo)化療不易緩解或緩解后極易復(fù)發(fā)，重要原因是腫瘤細(xì)胞的耐藥現(xiàn)象———多藥耐藥性。多藥耐藥性是指腫瘤細(xì)胞對(duì)一種抗腫瘤藥物產(chǎn)生抗藥性的同時(shí)，對(duì)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制不同的抗癌藥物產(chǎn)生交叉耐藥性。MDR的形成機(jī)制十分復(fù)雜，腫瘤細(xì)胞可通過(guò)不同途徑導(dǎo)致MDR的產(chǎn)生。同時(shí)，單個(gè)MDR細(xì)胞可同時(shí)存在多種抗藥性的機(jī)制，一種或幾種聯(lián)合作用均可導(dǎo)致MDR的產(chǎn)生。MDR是腫瘤化療急需解決的難題，對(duì)其發(fā)生機(jī)制的研究和開(kāi)發(fā)逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性的藥物是當(dāng)前腫瘤研究中的重要課題。隨著中醫(yī)藥對(duì)腫瘤化療減毒增效及逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性研究的深入，尋找開(kāi)發(fā)逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性的高效、低毒中醫(yī)藥已成目前中醫(yī)腫瘤內(nèi)科研究的重要課題［1］?，F(xiàn)對(duì)近年來(lái)中醫(yī)在開(kāi)發(fā)逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性方面的研究綜述如下。

1多藥耐藥性產(chǎn)生機(jī)制

腫瘤多藥耐藥性產(chǎn)生的原因和機(jī)制十分復(fù)雜，細(xì)胞可通過(guò)多種機(jī)制產(chǎn)生多藥耐藥性，與細(xì)胞膜有關(guān)的主要因素有P-糖蛋白、多藥抗藥性相關(guān)蛋白、肺多藥抗藥性相關(guān)蛋白、乳癌耐藥性相關(guān)蛋白等;與細(xì)胞質(zhì)有關(guān)的主要因素有拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ、蛋白激酶C、谷胱苷肽氧化還原系統(tǒng)等。但最重要的為P-gp介導(dǎo)的多藥耐藥性，即典型MDR［2，3］。

抗凋亡機(jī)制在腫瘤細(xì)胞發(fā)生發(fā)展及多藥耐藥性中起很重要作用［4］。化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用靶點(diǎn)各異的抗腫瘤藥物均可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，細(xì)胞對(duì)化療藥物多藥耐藥性的產(chǎn)生部分是凋亡受抑制的結(jié)果。已發(fā)現(xiàn)30多種基因?qū)?xì)胞凋亡起促進(jìn)或抑制作用，如腫瘤抑制p53基因、抗腫瘤凋亡蛋白bcl-2家族、凋亡蛋白抑制因子IAP家族，但其發(fā)生機(jī)制仍不完全清楚。另外，癌基因C-jun編碼轉(zhuǎn)錄激活因子AP-1激活，謂之。該產(chǎn)物可識(shí)別特異基因的啟動(dòng)子，與C-fos基因產(chǎn)物形成異源二聚體后，即可與基因結(jié)合并激活其轉(zhuǎn)錄，激活的PKC可持續(xù)活化，且其活性增強(qiáng)，對(duì)基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生正向調(diào)節(jié)［5］。有研究表明MDR細(xì)胞株具有凋亡抗性，P-gp能延緩凋亡“瀑布”的出現(xiàn)。P-gp除了作為藥物外排泵外，能抑制Caspase-3和Caspase-8的激活，抑制大多數(shù)抗腫瘤藥物誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的核心通路———Caspase依賴性細(xì)胞凋亡［6］。

腫瘤多細(xì)胞球體是由多個(gè)腫瘤細(xì)胞組成的球狀聚集體，組織結(jié)構(gòu)與實(shí)體瘤相似，和腫瘤單細(xì)胞相比，多細(xì)胞球體對(duì)化療MDR增加，滲透機(jī)制不足以完全解釋多細(xì)胞球體細(xì)胞的多藥耐藥現(xiàn)象?？赡軝C(jī)制有:①多細(xì)胞球體細(xì)胞周期特異性敏感的細(xì)胞數(shù)減少;②細(xì)胞接觸或黏附介導(dǎo)的生存機(jī)制，化療多藥耐藥部分是凋亡受抑制的結(jié)果，細(xì)胞接觸或黏附可抑制細(xì)胞凋亡的發(fā)生，這也可能是多細(xì)胞球體細(xì)胞化療多藥耐藥的原因之一;③多細(xì)胞球體的生長(zhǎng)微環(huán)境引起多藥耐藥相關(guān)基因活性變化［7］。逆轉(zhuǎn)MDR主要有2種途徑，開(kāi)發(fā)對(duì)MDR細(xì)胞不具有多藥耐藥性的新抗腫瘤藥物及尋找MDR逆轉(zhuǎn)劑與抗腫瘤藥物合用，恢復(fù)MDR細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物的敏感性，后者目前已在以下方面開(kāi)展研究以克服MDR:①使用免疫治療藥物，如單克隆抗體;②使用能抑制P-gp功能的藥物;③抑制多藥耐藥基因表達(dá);④逆轉(zhuǎn)MDR中醫(yī)藥的開(kāi)發(fā)研究。

2中藥復(fù)方及臨床研究

1中藥方劑R1的無(wú)細(xì)胞毒濃度可完全逆轉(zhuǎn)人乳腺癌細(xì)胞系.阿霉素的MDR［8］。中藥R3的無(wú)細(xì)胞毒濃度可增加對(duì)ADM的敏感性，且與異搏定具有協(xié)同作用，可完全抑制P-gp的表達(dá)，呈時(shí)間依賴性，48h后P-gp表達(dá)完全消失。提示中藥R3可能通過(guò)抑制P-gp功能，增加ADM在細(xì)胞中濃度，調(diào)控的MDR［9］。

中醫(yī)藥對(duì)MDR腫瘤細(xì)胞有誘導(dǎo)凋亡作用。研究4種中藥提取物GLYC、DLEN、SPES、PC-SPES的提取液對(duì)小細(xì)胞肺癌H69、H69VP、正常肺上皮細(xì)胞BEAS-2作用表明，4種中藥提取物組方對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用強(qiáng)于對(duì)BEAS-2，不同中藥組方對(duì)細(xì)胞作用不同，在GLYC中細(xì)胞表現(xiàn)為壞死;在DLEN、SPES、PC-SPES中有凋亡表現(xiàn)，且用原位末端標(biāo)記法分析確認(rèn)后三者的表達(dá)為細(xì)胞凋亡［10］。

康萊特注射液對(duì)耐藥人白血病細(xì)胞和的作用實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:①人白血病耐藥細(xì)胞對(duì)KLT有輕度抗性;②KLT能明顯增強(qiáng)MDR細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，其逆轉(zhuǎn)作用呈劑量依賴關(guān)系;③KLT能誘導(dǎo)人白血病細(xì)胞凋亡［11］。

2晚期惡性腫瘤大多出現(xiàn)轉(zhuǎn)移和MDR。中醫(yī)學(xué)通過(guò)辨證論治對(duì)晚期惡性腫瘤治療有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。為觀察急性白血病中醫(yī)辨證分型與P-gp表達(dá)及臨床療效關(guān)系的研究，蘇偉等［12］對(duì)146例急性白血病患者進(jìn)行了分析總結(jié)。結(jié)果表明:氣血兩虛型患者P-gp表達(dá)較低，臨床緩解率較高，而氣陰兩虛型與溫毒瘀血型患者P-gp表達(dá)較高，臨床緩解率較低。此研究為今后通過(guò)辨證論治改善與MDR相關(guān)的中醫(yī)證候提供了理論依據(jù)。

中藥制劑拮新康對(duì)34例白血病患者進(jìn)行體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)，結(jié)果顯示:長(zhǎng)春新堿+拮新康組較長(zhǎng)春新堿組細(xì)胞毒性明顯增加，其中20例為難治與復(fù)發(fā)的白血病患者對(duì)長(zhǎng)春新堿已耐藥，但加拮新康后細(xì)胞毒性作用增強(qiáng)，同時(shí)拮新康本身對(duì)白血病細(xì)胞也有一定的抗腫瘤作用［13］。

3單味藥

1人參已證實(shí)人參對(duì)一些腫瘤細(xì)胞有增殖抑制作用，人參中的人參皂甙可抑制腫瘤血管形成及腫瘤轉(zhuǎn)移。人參皂甙Rg3對(duì)耐順鉑人肺腺癌細(xì)胞系A(chǔ)549DDP逆轉(zhuǎn)呈劑量依賴性、時(shí)間依賴性。以Rg3預(yù)處理癌細(xì)胞A549DDP12、24、36及48h后，耐藥相關(guān)蛋白MDR1、MRP、mRNA表達(dá)減弱，呈時(shí)間依賴性，而LRP表達(dá)無(wú)明顯時(shí)間依賴性［14］。人參皂甙Rb1對(duì)人肝癌的BEL-7402細(xì)胞-天然長(zhǎng)春新堿耐藥對(duì)VCR的體外增敏作用有類似維拉帕米逆轉(zhuǎn)MDR的作用［10］。

人參皂苷Rb2的濃度、時(shí)間依賴性可抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞向再構(gòu)筑基底膜的浸潤(rùn)?；|(zhì)金屬蛋白酶-2與基底膜浸潤(rùn)有關(guān)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb2可抑制MMP-2的活性［15］。

2八角金盤八角金盤具有DNATopo異構(gòu)酶抑制劑作用。2種MDR的KB細(xì)胞系均對(duì)從八角金盤提取物中的提取物產(chǎn)生的細(xì)胞毒高敏感。但對(duì)已知的3種成分體外單獨(dú)研究既不是Topo異構(gòu)酶Ⅱ抑制劑，又不能產(chǎn)生細(xì)胞毒活性。3種成分的混合物似乎通過(guò)阻礙細(xì)胞對(duì)藥物聚集的選擇性發(fā)揮作用。也可能是其他成分或混合物具有抗DNATopo異構(gòu)酶Ⅰ的活性［16］。

3砷劑砷劑主要是指雄黃［主要成分為硫化砷］和砒霜［有效成分為三氧化二砷］。砷化合物能與組織蛋白質(zhì)中的巰基結(jié)合，使多種酶失活。谷胱苷肽S-轉(zhuǎn)移酶酶的催化活性部位有巰基參與，砷劑還可與次巰基結(jié)合，部分逆轉(zhuǎn)耐藥。三氧化二砷對(duì)阿霉素耐藥的體外有逆轉(zhuǎn)作用。三氧化二砷在非毒性劑量可增加細(xì)胞內(nèi)ADM的含量，逆轉(zhuǎn)倍數(shù)為倍;非毒性、低毒性劑量作用前后CST-π酶活性有顯著改變，CST-πmRNA的表達(dá)水平也呈不同程度的下調(diào)［17］。

4中藥粗制劑

3種中藥“扶正祛邪”類制劑Ams-11、Fw-13、Tul-17臨床長(zhǎng)期大量使用無(wú)毒副作用，在無(wú)細(xì)胞毒性的劑量范圍內(nèi)，該3種中藥粗制劑均能明顯增強(qiáng)人卵巢癌多藥耐藥性細(xì)胞株SKVLB對(duì)抗癌藥物VCR的敏感性，且其逆轉(zhuǎn)作用呈劑量依賴關(guān)系。Ams-11與細(xì)胞SKVLB作用72h在1～的劑量范圍內(nèi)對(duì)細(xì)胞SKVLB幾乎無(wú)毒性，μ可致15%細(xì)胞死亡，中藥Ams-11加入VCR后細(xì)胞死亡率提高，二者有顯著性差異;Ams-11生藥逆轉(zhuǎn)作用與5μ相當(dāng);Fw-13在～

對(duì)細(xì)胞SKV-LB幾乎無(wú)毒性，F(xiàn)w-13生藥逆轉(zhuǎn)作用與5μ相當(dāng);Tul-17在3～100μ對(duì)細(xì)胞SKVLB幾乎無(wú)毒性，60μTul-17生藥逆轉(zhuǎn)作用與5μVRP接近。SKVLB細(xì)胞P-gp高表達(dá)，考慮此3種中藥粗制劑能逆轉(zhuǎn)其他腫瘤細(xì)胞由P-gp介導(dǎo)的MDR［18］。

5中藥單體

1具有鈣通道阻滯作用的中藥單體漢防己甲素、巴馬汀、小檗堿、丹皮酚、人參皂苷Rb1、蝙蝠葛堿、蓮心堿、左旋四氫巴馬汀、延胡索乙素、左旋千金藤立定、川芎嗪。因鈣通道阻滯劑能逆轉(zhuǎn)P-gp介導(dǎo)的MDR，故從中藥中篩選多類MDR調(diào)變劑具有廣闊前景。

上述藥物都有類似VRP的增效作用，尤其是漢防己甲素、蝙蝠葛堿、蓮心堿、左旋四氫巴馬汀、人參皂苷Rb1在人肝癌的BEL-7402細(xì)胞對(duì)VCR的體外增敏作用，有類似VRP逆轉(zhuǎn)MDR的作用。TTD和DRC能明顯增加阿霉素對(duì)耐阿霉素人乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，并能增加ADR在的細(xì)胞內(nèi)的積累，提示TTD和DRC能夠阻斷MDR細(xì)胞的藥物外排過(guò)程而逆轉(zhuǎn)MDR［19］。TTD對(duì)中國(guó)倉(cāng)鼠細(xì)胞系的MDR具逆轉(zhuǎn)作用，可完全逆轉(zhuǎn)阿霉素耐藥株的人乳腺癌細(xì)胞及VCR耐藥株人口腔上皮癌KBv200細(xì)胞對(duì)阿霉素或長(zhǎng)春新堿的抗藥性，且對(duì)有明顯的選擇性［20］。漢防己甲素對(duì)細(xì)胞周期有明顯的作用，能消除DNA損傷誘導(dǎo)的G2期關(guān)卡，明顯提高化療、放療的效果［21］。川芎嗪能顯著增加阿霉素耐受性K562對(duì)阿霉素的敏感性。在非細(xì)胞毒性劑量下能使對(duì)阿霉素和VCR的IC50降低，使細(xì)胞內(nèi)阿霉素的濃度升高，但對(duì)細(xì)胞表面的P-gp卻沒(méi)有影響［22］。

2姜黃素、天花粉蛋白與內(nèi)酯類Cur是從姜科植物姜黃中提取的一種酚性色素，具有抗氧化、抗突變、抗促癌等作用。目前對(duì)其抗癌作用的研究主要集中在腫瘤化學(xué)預(yù)防方面，美國(guó)國(guó)立腫瘤研究所已將其列為第3代癌化學(xué)預(yù)防藥。姜黃素誘導(dǎo)CA46細(xì)胞凋亡，使CA46細(xì)胞c-myc、bcl-2突變型、p53蛋白和mRNA表達(dá)水平顯著下降，而Fas蛋白和Mrna表達(dá)水平上升［23］。研究姜黃素～μ與長(zhǎng)春新堿合用對(duì)KB和KBv200細(xì)胞均有增敏作用［24］。天花粉蛋白對(duì)胃癌MDR細(xì)胞也有細(xì)胞毒和誘導(dǎo)凋亡作用［25］。MDR腫瘤對(duì)番荔枝總內(nèi)酯、番荔枝內(nèi)酯單體如Bullata-cin、Atemoyacin和AatemoyacinB十分敏感，Bullatacin不僅對(duì)ADM的細(xì)胞株NADH氧化酶具有同非耐藥HL-60細(xì)胞同樣抑制作用，番荔枝內(nèi)酯主要作用是抑制線粒體NADH氧化還原酶，抑制線粒體呼吸鏈傳遞，使細(xì)胞產(chǎn)生能量迅速減少，從而影響P-gp功能。因此，番荔枝內(nèi)酯有望成為逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的藥物［26］。

3蒽醌類化合物大黃酸.大黃素、馬藺子素。大黃酸.大黃素與阿霉素、柔紅霉素等抗癌藥同屬蒽醌類化合物，有親脂性，需通過(guò)主動(dòng)運(yùn)輸進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。對(duì)阿霉素、柔紅霉素耐藥的細(xì)胞在理論上講對(duì)大黃酸.大黃素也應(yīng)耐藥。但胡凱文等［27］的實(shí)驗(yàn)結(jié)果恰好相反，對(duì)阿霉素、柔紅霉素耐藥的3個(gè)瘤株、、對(duì)大黃酸.大黃素仍然敏感。大黃酸.大黃素對(duì)所選耐藥細(xì)胞及其對(duì)應(yīng)敏感細(xì)胞的殺傷活性幾乎是一樣的，說(shuō)明大黃酸.大黃素殺傷腫瘤細(xì)胞的機(jī)制與阿霉素、柔紅霉素可能不同，可能存在重要的理論和臨床應(yīng)用價(jià)值。

馬藺子素是乏氧細(xì)胞放射增敏劑，且其具有逆轉(zhuǎn)MDR作用。耐順鉑A549細(xì)胞對(duì)ANKA不耐受，ANKA無(wú)毒或低毒濃度明顯增加對(duì)順鉑的敏感性，無(wú)劑量依賴。ANKA可降低耐藥細(xì)胞谷胱苷肽水平及GST-π蛋白表達(dá)，干預(yù)MRP合成，對(duì)TopoⅡ型酶有顯著抑制作用［28］。

4雙芐基異喹啉生物堿輪環(huán)藤堿、海島輪環(huán)藤堿、海島輪環(huán)藤酚堿、千金藤素和小檗胺，均為雙芐基異喹啉生物堿，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與某些P-gp的光親和標(biāo)記物的結(jié)構(gòu)類似，均有膜調(diào)節(jié)作用，故其逆轉(zhuǎn)MDR的機(jī)制很可能與其干擾膜的功能，直接與P-gp結(jié)合有關(guān)。BBI類藥物CYC、Insr、Insn能顯著逆轉(zhuǎn)阿霉素在及VCR在KBv200細(xì)胞內(nèi)的耐藥，且具有劑量依賴性，它們能通過(guò)增加耐藥細(xì)胞內(nèi)的ADM積累而調(diào)節(jié)MDR，且CYC、Insr優(yōu)于VRP的逆轉(zhuǎn)作用，Insn類似VRP的逆轉(zhuǎn)作用［29］。漢防己堿和去甲粉防己堿也是雙芐基異喹啉生物堿。TET和FAN均可使P-gp表達(dá)陽(yáng)性的細(xì)胞系HCT-15中若丹明123的蓄積量增加2～倍，但對(duì)P-gp表達(dá)陰性的細(xì)胞SKOV3不起作用，可提高對(duì)由P-gp介導(dǎo)的MDR藥物的細(xì)胞毒性［30］。TET能顯著逆轉(zhuǎn)MDR細(xì)胞的凋亡抗性，蝙蝠葛堿也為雙芐基異喹啉生物堿，千金藤素和小檗堿也有逆轉(zhuǎn)MDR的作用，且毒性較?。?1］。

6展望

腫瘤MDR的機(jī)制是多因素、多水平、多方面的，是機(jī)體和腫瘤細(xì)胞及腫瘤生長(zhǎng)微環(huán)境在機(jī)體不同的生理病理狀態(tài)下共同作用的結(jié)果。一方面通過(guò)近年來(lái)分子生物學(xué)發(fā)展起來(lái)的基因芯片技術(shù)、比較基因組雜交技術(shù)及蛋白組學(xué)和功能基因組學(xué)在耐藥與非耐藥細(xì)胞株中進(jìn)行大規(guī)模高通量的比較分析，從中尋找到腫瘤MDR基因是大有希望的。另一方面，充分發(fā)揮我國(guó)中醫(yī)藥治療腫瘤的優(yōu)勢(shì)，立足于辨證論治，從中藥尤其是中藥復(fù)方中篩選MDR逆轉(zhuǎn)劑，在內(nèi)可改善、糾正機(jī)體病理狀態(tài)下異常的功能基因及蛋白組學(xué)，在外可改善腫瘤生物特性，逆轉(zhuǎn)耐藥，增強(qiáng)抗病能力。走中西醫(yī)結(jié)合道路，根據(jù)患者具體情況、腫瘤病理學(xué)及生物學(xué)特性、轉(zhuǎn)移傾向性，合理地、有計(jì)劃地制定綜合治療方案，在提高腫瘤治愈率、延長(zhǎng)生存期、提高患者生存質(zhì)量方面，相信會(huì)開(kāi)辟一條異于西醫(yī)學(xué)的新路，促進(jìn)腫瘤診治水平的提高。

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