乳腺癌治療循證及實踐

乳腺癌治療循證及實踐

乳腺癌是婦女常見的惡性腫瘤,在歐美國家的發(fā)病率占女性惡性腫瘤的首位,我國雖然屬乳腺癌相對低發(fā)地區(qū),但發(fā)病率正逐年上升,在某些大城市已升至女性惡性腫瘤的首位。盡管乳腺癌發(fā)病率仍在上升,但死亡率已開始下降。原因一方面是發(fā)現(xiàn)更多的早期病例,另一方面得益于治療手段的進步。乳腺癌的治療手段包括手術治療、放射治療、化學治療、內(nèi)分泌治療和生物治療。乳腺癌治療的新理念是科學和人文的結合,治療趨勢包括微創(chuàng)手術、立體放療和靶向藥物治療。手術切除是乳腺癌主要的治療手段,目前治療模式發(fā)生改變,手術范圍逐漸縮小。因為早期乳腺癌患者保留乳房的區(qū)段切除術后患者形體良好,目前的放療設備及技術足以使保留的乳房得到較均勻充分的照射,其療效與全乳切除效果相當。2002年10月的《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表兩篇有關保乳治療20年的大樣本隨機臨床報告。意大利的Veronesi比較349例乳腺癌根治術和352例保乳術加放療的療效,保乳組及根治組乳腺癌病死率分別是26?1%和24?3%。Fisher從1976年開始觀察保乳術療效,其中根治術589例,單純保乳術634例,保乳加放療628例。20年隨訪結果表明,3組患者的無病生存率、無遠處轉移生存率和總生存率差異均無統(tǒng)計學意義。VanDongen報道原發(fā)腫瘤較大患者的保乳治療,868例患者中696例腫瘤大小為2?1~5?0cm。中位隨訪13?4年,保乳組與根治術組的10年總生存率分別為65?2%、66?1%,無明顯差別。因此,現(xiàn)在更多的患者適合保乳手術,保乳手術的絕對禁忌證僅僅是那些原發(fā)病灶位于2個以上不同象限和切緣持續(xù)陽性的患者。而達不到預期的美容效果的患者則只是相對禁忌。

即使那些腋窩淋巴結轉移陽性、病變位于乳暈區(qū)、有高危轉移因素的患者,醫(yī)生也不應該拒絕其保乳的要求。目前保乳術后的常規(guī)放療是全乳照射50Gy/25次/5周,局部加量10~16Gy/5~8次。這種放療的缺點是:有75%~83%的患者原發(fā)腫瘤僅局限在一個象限,但都進行全乳放療,而且療程長,需要6~7周時間,影響術后化療的及時開始,即使在美國也有20%符合保乳條件的患者因擔心放療時間過長而拒絕行保乳術。最近的資料表明,85%的局部復發(fā)是在切口周圍,這提示不一定需要全乳放療,對瘤床邊緣有限范圍內(nèi)進行放療已足夠。用電子線進行術中放療療程短,且可以減輕放療對皮膚、皮下組織、對側乳腺及肺部的損傷,對保乳患者來說是更理想的放療方法,時間短,更易于為患者所接受。以往乳腺癌手術,腋窩淋巴結清掃是必不可少的?，F(xiàn)在研究認為,如果前哨淋巴結沒有轉移,就可以考慮不行腋窩淋巴結清掃術,所以前哨淋巴結檢測代替腋窩清掃術是乳癌外科手術的又一次革命。Haid等在2002年報道SLN陰性患者是否行腋窩清掃不影響治療效果,而SLN陽性患者行腋窩清掃術和腋窩放療后,患者10年死亡率分別為54?7%、54?3%,差異無統(tǒng)計學意義。

乳腺癌化療藥物,從20世紀70年代以非蒽環(huán)類為主的環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶,發(fā)展到80年代含蒽環(huán)類藥物阿霉素、表阿霉素的AC、CAF聯(lián)合化療,90年代紫杉醇、多西紫杉醇的問世成為乳腺癌化療的一個重大突破。蒽環(huán)類作為乳腺癌化療中最常用的藥物,無論在乳腺癌術前新輔助、復發(fā)轉移解救治療和早期乳腺癌術后輔助治療中都占有非常重要位置。早期乳腺癌術后輔助化療加用蒽環(huán)類藥物能顯著提高療效,而且常規(guī)劑量并不增加心臟毒性;隨機臨床研究表明,阿霉素和環(huán)磷酰胺的劑量達到標準量后,再增加劑量并不提高療效;臨床研究至今尚無法證明超大劑量化療的效果優(yōu)于標準劑量化療,目前強烈化療聯(lián)合造血干細胞移植仍處于探索研究階段。蒽環(huán)類基礎上加紫杉類藥物可進一步提高早期乳腺癌術后輔助化療的療效[1]。國際多中心研究CALGB9344[2]最新臨床結果顯示,標準AC4個周期后加用紫杉醇能進一步提高療效。BCIRG001試驗[3]則證明含多西紫杉醇、阿霉素、環(huán)磷酰胺的TAC方案,在腋窩淋巴結陽性的乳腺癌輔助治療中,療效明顯優(yōu)于標準FAC方案。CALGB9741研究[4]表明,腋窩淋巴結陽性乳腺癌術后輔助治療中,密集化療組4年無病生存率和總生存期優(yōu)于常規(guī)間隙化療組,而同為密集化療或常規(guī)間隙化療的單藥序貫和聯(lián)合用藥療效差異并無統(tǒng)計學意義。

既往未用過蒽環(huán)和紫杉類的復發(fā)轉移乳腺癌患者,蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類仍是目前最有活性的聯(lián)合方案之一。在蒽環(huán)類和紫杉類失敗的復發(fā)轉移乳腺癌中,可以選用鉑類、長春瑞賓、卡倍他濱和吉西他濱。吉西他濱在乳腺癌治療中顯示毒性低的優(yōu)勢,在晚期乳腺癌,吉西他濱單藥緩解率達25%~46%,而紫杉類與吉西他濱合用也成為蒽環(huán)類耐藥乳腺癌的又一選擇?？ū端麨I是腫瘤選擇性靶向化療藥物的代表,對于紫杉醇、蒽環(huán)類耐藥的晚期乳腺癌患者,卡倍他濱單藥有效率達15%~25%[5]。證明了在晚期患者單一藥物治療優(yōu)勢后,卡倍他濱也從二、三線治療走向一線,從單藥走向聯(lián)合。許多藥物能上調(diào)胸苷磷酸化酶酶的活性,所以卡倍他濱就可以與之聯(lián)合使用。在卡倍他濱/多西紫杉醇Ⅲ期臨床試驗結果顯示卡倍他濱聯(lián)合組療效優(yōu)于單藥組[HZG1],卡倍他濱聯(lián)合多西紫杉醇的安全性良好[6]。乳腺癌內(nèi)分泌治療是腫瘤內(nèi)分泌治療中研究得最成熟和最有成效的,歷史也最久。三苯氧胺是乳腺癌內(nèi)分泌臨床上研究最多、應用最廣的藥物,可以用于復發(fā)轉移性乳腺癌的解救治療,術后預防復發(fā)轉移的輔助治療,以及高危健康女性預防乳腺癌。

目前關于三苯氧胺用于乳腺癌輔助治療的基本共識[1,7-9]有:輔助內(nèi)分泌治療的決定因素為激素受體狀況,雌激素受體陽性的效果最好,ER陰性但孕激素受體陽性的患者也可以使用三苯氧胺;三苯氧胺合適的服藥時間為5年,再延長用藥時間是否能提高療效的研究正在進行;三苯氧胺的療效與年齡關系不大,年長患者效果好,年輕的患者效果也不差;服用三苯氧胺能顯著降低對側乳腺癌的發(fā)生,但明顯增加子宮內(nèi)膜癌的風險;ER陽性患者化療后加用三苯氧胺比單用化療及單用三苯氧胺效果好,化療后序貫合用三苯氧胺的效果優(yōu)于同時合用。20世紀90年代上市的三代芳香化酶抑制劑,如來曲唑、阿那曲唑、依西美坦,具有選擇性更高、作用更強、不良反應輕的優(yōu)點,在臨床療效方面三代芳香化酶抑制劑較一代氨魯米特顯著提高。

在復發(fā)轉移乳腺癌的二線治療中,三代芳香化酶抑制劑比甲地孕酮更有效。在一線治療中,三代芳香化酶抑制劑明顯優(yōu)于三苯氧胺。在新輔助治療方面來曲唑療效也顯著高于三苯氧胺。因此,美國食品及藥品監(jiān)督管理局批準來曲唑、阿那曲唑用于絕經(jīng)后、ER陽性復發(fā)轉移乳腺癌患者的一線治療。新一代的芳香化酶抑制劑在乳腺癌術后輔助治療領域也取得顯著的成效。國際多中心隨機對照研究,ATAC證明5年阿納曲唑比5年三苯氧胺療效更好,BIG1-98證明5年來曲唑比5年三苯氧胺療效更好,MA-17證明5年三苯氧胺后再用5年來曲唑的療效進一步提高。而IES-031研究證明在2~3年三苯氧胺治療后,序貫使用依西美坦比繼續(xù)使用三苯氧胺能顯著提高療效,改善患者預后,這同樣對5年三苯氧胺的治療地位提出挑戰(zhàn),這表明絕經(jīng)后輔助內(nèi)分泌治療的不同階段開始使用新一代的芳香化酶抑制劑[10-12]。歐美乳腺癌內(nèi)分泌治療的臨床研究偏重于絕經(jīng)后患者,但我國乳腺癌患者發(fā)病年齡較輕,絕經(jīng)前較多。

卵巢去勢術治療絕經(jīng)前晚期乳腺癌早有成功經(jīng)驗。卵巢去勢術可以采用卵巢切除術、放射去勢術和藥物去勢術。以諾雷德為代表的藥物性卵巢去勢,克服了手術和放療去勢的缺點,在提倡生活質(zhì)量的今天,更能為眾多年輕患者所接受。2001年10月,從患者生活質(zhì)量考慮,我們在國內(nèi)最早提出,藥物性卵巢去勢聯(lián)合第三代芳香化酶抑制劑治療絕經(jīng)前受體陽性乳腺癌的新思路,并開展臨床研究,創(chuàng)新性的治療思路已經(jīng)在部分患者中顯示了良好的治療效果[13,14]。人類基因組計劃的研究成果給分子腫瘤學帶來了巨大的影響,人類可以在分子水平上去研究乳腺癌等惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展,還可以在分子