2023復發(fā)性冠狀動脈疾病事件的遺傳、社會人口學、生活方式和臨床危險因素

2023復發(fā)性冠狀動脈疾病事件的遺傳、社會人口學、生活方式和臨床危險因素在冠狀動脈疾病（CAD）患者中，預防事件復發(fā)的現(xiàn)代模式（"二級預防"）側重于嚴格控制風險因素,特別是有效降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、抗血小板和改變生活方式⑴。不幸的是，在過去的二十年里,CAD并發(fā)癥是全球成年人死亡的主要原因［2-3］。了解導致復發(fā)事件殘余風險的機制可能會為公共衛(wèi)生策略和新的試驗提供信息。CAD是一種復雜的疾病,其終身管理需要考慮現(xiàn)有的合并癥、生活方式和潛在的社會經濟環(huán)境的多因素策略［4-6］o盡管當代臨床指南［7-10］建議既往動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）患者加強脂質、血壓和血糖控制，依從性并不一致［11-13］,即使依從性很高，事件仍然很高［14-16］?；谌椊的懝檀妓幬锱R床試驗中僅限于公認風險因素的分析［14-17］,當代扌旨南建議將CAD患者分為〃非常高風險〃,以確定需要進一步降低膽固醇的患者［7-8,18］。然而，患有ASCVD的患者表現(xiàn)出心血管健康、管理和繼發(fā)事件殘留風險的梯度35,12］。除了公認的風險因素外，生活方式因素以及臨床實踐中越來越多的新型生物標志物與CAD風險的增加有關。不良健康行為，即吸煙［19］、肥胖［20］、缺乏運動［21］.不良飲食［22］、獨立地增加了未來心血管疾病的風險。此夕卜,添加脂蛋白（a）［Lp（a）］x炎癥或腎功能測量，在基于多種族人群的隊列和高危個體亞群（如慢性腎臟疾病患者）中產生了超出傳統(tǒng)風險變量的適度預后信息［23-25］。最近，單基因變異和全基因組多基因風險評分（PRS）都可靠地預測和完善了CAD風險估計和軌跡，獨立于傳統(tǒng)風險因素，這意味著有機會在生命早期采取風險減弱策略［26-29］e除了獨立的預后信息，遺傳傾向和健康行為都會對未來的心血管風險產生加性影響［30］。然而，所有風險因素加在一起對復發(fā)性CAD事件的影響仍知之甚少，尤其是在隨訪期有限的臨床試驗的事后分析之外。更好地估計這種風險梯度可以更有效地分配治療強化，并確定值得在試驗中采用新治療策略的高危亞組。新近發(fā)表的一項研究在當代人群隊列中探討了遺傳、社會人口學、生活方式和臨床風險因素對CAD復發(fā)的獨立相關性和相對預后價值。該研究的數(shù)據(jù)來自7024例注冊時患有CAD的英國生物銀行中年成年人。Cox比例風險回歸模擬了入組時的年齡、首次診斷為CAD的年齡、性別、吸煙、體育活動、飲食、睡眠、湯森剝奪指數(shù)、體重指數(shù)、血壓、血脂、葡萄糖、Lp（a）、C反應蛋白、估計腎小球濾過率（eGFR）、他汀類藥物處方、以及首次入組后CAD復發(fā)的CAD多基因風險評分（PRS）。在11.6年的中位隨訪中，2003年（28.5%）發(fā)生了復發(fā)性CAD事件。CAD復發(fā)的危險比在當前吸煙（HR=1.35）和首次CAD時年齡的每標準差增加（HR=0.74）中最為明顯。此夕卜,入組年齡、CADPRS、C反應蛋白、Lp（a）、葡萄糖、LDL-C、貧窮、睡眠質量、eGFR,高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）也與復發(fā)風險顯著相關。基于C指數(shù)，最強的預測因素是CADPRS（HR=0.58）、HDL-C（HR=0.57）和初始CAD事彳牛時的年齡(HR=0.57)。除了傳統(tǒng)的風險因素外，綜合模型將C指數(shù)從0.644提高到0.676[31]o上述研究對英國前瞻性隊列數(shù)據(jù)的分析表明，CAD復發(fā)與一系列遺傳、社會人口統(tǒng)計學、生活方式和臨床風險因素有關，并且關聯(lián)強度和相對貢獻與初級預防環(huán)境不同。值得注意的是，該研究觀察到，更大的CAD遺傳易感性是其復發(fā)的最強預測因素,伴隨著HDL-C和首次CAD事件的年齡。此外，CAD復發(fā)還與入學年齡、社會經濟貧窮、當前吸煙、睡眠質量、高膽固醇血癥、高血糖和腎功能顯著相關。這些結果表明，同時考慮多水平風險因素可以提高首次臨床ASCVD事件后的殘余風險估計，并有助于指導管理決策和未來的研究機會，以解決復發(fā)風險。上述研究結果建立在之前對傳統(tǒng)和新出現(xiàn)的風險因素的歧視進行量化的基礎上，這些因素對CAD的二級預防具有潛在影響。首先，研究觀察到，早期首次CAD事件的病史和CADPRS升高是復發(fā)的最強和互補的風險因素。先前的研究表明，過早CAD事件的父系和兄弟姐妹病史與首次CAD事件獨立相關[32-34]o這些經驗性的家族聚集性觀察結果使遺傳學對人群中首次CAD事件風險的重要性成為理論[35-36]。然而，自我報告的心血管疾病家族史和CADPRS估計的遺傳易感性僅輕度至中度相關，但兩者都與首次CAD事件風險獨立相關[29,37-38]。類似地，首次事件的年齡和CADPRS均獨立預測繼發(fā)事件[39]。上述研究的觀察結果和這些先前的研究表明，未發(fā)現(xiàn)的家族風險可能會促進過早和復發(fā)性CAD事件。上述研究考慮了潛在的共同生活方式和社會人口因素，這意味著新的遺傳和非遺傳遺傳機制。這些特征可能包括未被識別的生活方式和環(huán)境因素以及其他機制，包括轉基因表觀遺傳、細胞質和微生物遺傳［40］。此夕卜，目前指南支持的首次事件風險計算器系統(tǒng)地低估了年輕人的風險，因此無法識別那些有過早CAD事件風險的人。識別促進過早CAD事件的新因素可能對人群中復發(fā)性CAD風險具有重要其次，社會經濟貧窮是CAD復發(fā)的中心風險因素,尤其是與CAD相關的死亡。排除貧窮狀態(tài)的當代預測模型顯示，對最貧困人群的風險預測顯著不足并高估了最富裕群體的風險［41］。社會經濟狀況是一個基本上未被認識到的風險因素,反映了代際、家庭和個人層面的財富、就業(yè)和教育［42］。事實上，眾所周知，教育和家庭收入與心血管疾病結果之間的差異關聯(lián)在全國經濟狀況中會進一步變化［43］。因此，分解綜合社會經濟指數(shù)可以更好地確定每個因素對次要事件的最佳貢獻程度。第三，這些結果可能為未來CAD試驗的設計提供信息?？紤]到試驗成本和后勤方面的考慮，當代事件驅動的CAD結果試驗僅專注于預防流行CAD患者中的主要不良心血管事件［44］。考慮到基于臨床實踐的篩查容易，當前的CAD試驗通常會根據(jù)臨床風險因素的積累，最大限度地提高給定樣本量的能力。這項研究表明，考慮到額外的社會人口、生活方式、生物標志物和遺傳因素，復發(fā)性CAD風險的可解釋性幾乎翻了一番。額外的生物標志物［hsCRP、Lp(a)和eGFR］很容易獲得，CADPRS也越來越容易獲得［45］。因此，正在進行的降低Lp(a)的靶向肝臟合成的臨床試驗正在研究Lp(B)干預改變繼發(fā)CAD風險的可行性［46?48］。此夕卜,在二級預防試驗中，高CADPRS可增加復發(fā)事件［49-50］,并能有力地預測藥理學膽固醇代謝的臨床益處,超出了探索性分析中膽固醇代謝的預期［45,49-51］e當臨床試驗參與者被密集地分型并豐富了促進復發(fā)CAD風險的各種因素時，新的適應性臨床試驗可能能夠更有效地嚴格隔離高受益人群［45,52］。第四，絕大多數(shù)CAD復發(fā)風險仍然無法解釋。盡管先前的研究表明，在首次發(fā)生事件的個體中，標準可改變的風險因素高度豐富［53-54］;但作者發(fā)現(xiàn)，這些因素對復發(fā)事件的預測能力較差。目前的二級預防策略旨在對可改變的風險因素(即LDL-C和收縮壓)進行適當?shù)姆e極管理，在高治療率的情況下，這些特征對后續(xù)事件的預測力自然會降低。這種長期趨勢對動脈粥樣硬化生物學的發(fā)展有著重要的相應影響［55］。不出所料，上述研究的分析強調了當前預防模式未被充分重視或未解決的風險因素。然而，隨著CAD對公共健康的巨大影響，經驗觀察表明，大多數(shù)復發(fā)性CAD風險是無法解釋的，這突出了迫切需要進行公正的發(fā)現(xiàn)研究。上述研究的優(yōu)勢和局限性，盡管二次預防的累積證據(jù)主要基于隨機對照試驗的事后分析，但上述研究同時基于全國范圍的觀察性硏究，對眾多假定的風險因素進行了廣泛的系統(tǒng)表征，檢驗了CAD復發(fā)的多維度風險因素。由于英國生物庫代表了反映普通人群的廣泛人口統(tǒng)計和風險因素分布，與之前的臨床試驗研究相比，該研究發(fā)現(xiàn)可能更具普遍性。通過在國有化的醫(yī)療保健系統(tǒng)中利用國家生物庫，預計臨床意義事件的敏感性將非盡管目前的數(shù)據(jù)集中對暴露進行了廣泛的表征，但潛在的局限性值得考慮。首先，由于所有個體在入組前都固有地經歷了首次CAD事件，因此生存偏差是一個重要的考慮因素。該研究在分析中包括了首次事件的年齡和登記時的年齡，以說明這種風險，并在敏感性分析中進一步考慮了既往事件的總數(shù)，得出了穩(wěn)健的結果。此夕卜，上述硏究只考慮了登記后的事件，以減輕基于登記時確定的暴露的反向因果關系風險。其次，在最初的CAD事件后，個體可能具有不同的血壓或降脂藥物濃度和目標危險因素目標。此外,首次CAD發(fā)病率和隊列登記之間的持續(xù)時間在參與者中并不一致。治療增加滴定和由此產生的強化危險因素控制是否能減少繼發(fā)事件，值得在具有相同臨床病史的患者中進行進一步研究。最后，上述研究結果在具有不同風險因素負擔、發(fā)病率和醫(yī)療保健利用率的中高風險地區(qū)的可推廣性有限［56］。同樣,由于英國生物庫主要由歐洲白人血統(tǒng)的中年人組成,這些發(fā)現(xiàn)是否擴展到不同的人群還需要進一步研究。盡管如此，本研究的復發(fā)率與先前的二級預防研究的復發(fā)率一致［57］,并且在解決了死亡競爭風險的影響后，估計值保持一致，防止了年齡差異對風險因素的高估。將這一發(fā)現(xiàn)擴展