藥動學(xué)2-合理用藥資料

復(fù)習(xí)1.藥物(yàowù)作用有哪些根本規(guī)律？2.藥物可通過哪些機(jī)理產(chǎn)生作用？3.藥物是如何通過受體產(chǎn)生作用的？第一頁，共四十七頁。編輯課件第二章第3節(jié)血藥濃度的動態(tài)變化第四章影響(yǐngxiǎng)藥物作用因素與合理用藥總論3第二頁，共四十七頁。編輯課件目的(mùdì)要求Ⅰ.掌握:個體差異對藥物作用的影響。Ⅱ.熟悉:量-效關(guān)系(guānxì)與時-效關(guān)系。Ⅲ.了解:其它影響藥物作用的因素。第三頁，共四十七頁。編輯課件藥物的消除與蓄積(xùjī)單次給藥的C-T曲線屢次給藥的C-T曲線第三節(jié)血藥濃度的動態(tài)變化第三章藥物(yàowù)代謝動力學(xué)〔藥動學(xué)〕第四頁，共四十七頁。編輯課件〔一〕消除：指藥物經(jīng)代謝與排泄，使血藥濃度下降(或體內(nèi)藥量減少)的過程(guòchéng)。1.消除的方式(消除動力學(xué))：藥物的消除可用簡單的數(shù)學(xué)公式表達(dá)：dC/dt=-kCnC:血藥濃度；k:常數(shù)；t:時間；當(dāng)n=1時為一級動力學(xué)；n=0時為零級動力學(xué)一級：dC/dt=-kC；零級：dC/dt=-k一、藥物的消除(xiāochú)與蓄積第五頁，共四十七頁。編輯課件〔1〕零級動力學(xué)(Zero-orderkinetics，恒量消除)：1〕概念：指單位時間內(nèi)消除的藥量恒等。一般發(fā)生于體內(nèi)藥量過多(ɡuòduō)，超過了機(jī)體最大消除能力時。2〕特點(diǎn)：①單位時間內(nèi)消除的藥量與血藥濃度無關(guān)。②半衰期不恒定：隨血藥濃度的升高而延長。③當(dāng)血藥濃度降低至一定水平后可轉(zhuǎn)為一級動力學(xué)。④因其在半對數(shù)座標(biāo)上為曲線，故屬非線性動力學(xué)第六頁，共四十七頁。編輯課件〔2〕一級動力學(xué)(First-orderkinetics，恒比消除)：1〕概念：指單位時間內(nèi)消除的藥量與體內(nèi)藥量呈恒定比例。2〕特點(diǎn)：①為大多數(shù)藥物在治療量時的主要消除方式(fāngshì)。②單位時間內(nèi)消除的藥量與血藥濃度正相關(guān)。③半衰期是恒定的。④因其在半對數(shù)座標(biāo)上為直線，故屬線性動力學(xué)。第七頁，共四十七頁。編輯課件零級(línɡjí)與一級動力學(xué)藥-時曲線ttClgC零級(línɡjí)一級一級零級(línɡjí)第八頁，共四十七頁。編輯課件2.消除的評價(píngjià)參數(shù)：〔1〕消除速率常數(shù)(Ke)：Ke=0.693/t1/2Δ〔2〕半衰期(t1/2):生物半衰期：指藥效下降一半所需的時間。血漿半衰期：指血漿藥物濃度下降一半所需的時間。t1/2=0.693/Ket1/2的意義：1〕為藥物分類的依據(jù)：長效、中效、短效2〕確定給藥間隔時間()3〕估計(jì)血藥濃度達(dá)坪的時間或體內(nèi)累積藥量4〕估計(jì)體內(nèi)藥物消除時間或殘存藥量第九頁，共四十七頁。編輯課件〔3〕去除率(Cl)：指單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被消除干凈。

Cl=Vd·K

去除率的大小主要反響肝、腎功能的強(qiáng)弱。3.消除的規(guī)律：末次給藥后約經(jīng)五個半衰期可認(rèn)為體內(nèi)藥物已根本(jīběn)消除。(此時體內(nèi)殘存藥量<給藥量的5%〕Tab.第十頁，共四十七頁。編輯課件〔二〕蓄積(xùjī)1.概念：指當(dāng)藥物吸收速度>消除速度時，體內(nèi)藥物不斷增多，血藥濃度不斷上升的情況。2.意義：適當(dāng)蓄積(血藥濃度達(dá)Css)有利藥效(yàoxiào)發(fā)揮；過度蓄積可致中毒。3.說明：〔1〕恒量定時給藥法(非負(fù)荷量給藥)：五個半衰期后血藥濃度達(dá)坪(穩(wěn)態(tài)血藥濃度，Css)?！?〕負(fù)荷量給藥法：一個半衰期內(nèi)達(dá)Css?！?〕理想的給藥方案應(yīng)使Css維持在：Cssmax﹤MTC；Cssmin﹥MECTab.第十一頁，共四十七頁。編輯課件CT潛伏期

持續(xù)(chíxù)期

殘留期

二、單次給藥的C-T曲線(qūxiàn)〔時－量曲線(qūxiàn)〕

〔一〕靜脈外給藥〔血管外給藥〕：MTC：最小中毒(zhòngdú)濃度MEC：最小有效濃度abcTmax：峰時間Cmax：峰濃度第十二頁，共四十七頁。編輯課件TlgCTCt=C0e-kt機(jī)體(jītǐ)吸收(xīshōu)消除(xiāochú)〔二〕靜脈給藥〔血管內(nèi)給藥〕：

1.一室模型：特點(diǎn)：〔1〕機(jī)體被看作是一個單一的、開放的房室〔2〕藥物進(jìn)入機(jī)體迅速分布到各部位，并達(dá)動力平衡〔3〕同時藥物消除血藥濃度下降，且下降速率始終一致〔4〕動力學(xué)“量-時〞曲線為直線第十三頁，共四十七頁。編輯課件中央室周邊室吸收消除lgCTCt=Ae-t+Be-tBA2.兩室模型(móxíng)：DistributionElimination特點(diǎn)：〔1〕機(jī)體被看作是兩個連通、開發(fā)的房室〔2〕藥物進(jìn)入機(jī)體迅速分布(fēnbù)到各部位，并達(dá)動力平衡〔3〕但藥物消除血藥濃度下降較慢，且下降速率不一致〔4〕動力學(xué)“量-時〞曲線為曲線第十四頁，共四十七頁。編輯課件三、屢次給藥的C-T曲線(qūxiàn)恒速靜滴，D,t1/2

1

2

3

4

5

6

7CssD,t1/2靜脈注射2D,2t1/2

1/2D,1/2t1/21/2D,1/2t1/2

2D,t1/2

首劑加倍第十五頁，共四十七頁。編輯課件D,t1/22D,2t1/2

1/2D,1/2t1/2

1

2

3

4

5

6

7CssCmaxCmin首劑加倍1/2D,1/2t1/2

恒速靜滴，D,t1/2第十六頁，共四十七頁。編輯課件〔一〕穩(wěn)態(tài)濃度的上下與給總量藥量成正比1.單位時間恒量給藥時，穩(wěn)態(tài)濃度的上下取決于連續(xù)(liánxù)給藥的劑量；2.給藥總量加倍，穩(wěn)態(tài)濃度也提高一倍?！捕撤€(wěn)態(tài)濃度的波動幅度與給藥間隔成正比1.靜脈恒速滴注可以平穩(wěn)地到達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度2.單位時間內(nèi)給藥總量不變時，延長或縮短給藥間隔，影響血藥濃度的波動幅度〔三〕到達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度的時間與t1/2成正比1.到達(dá)95%穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間是4-5個t2.臨床可以采取首次給藥負(fù)荷劑量后用維持量，以立即到達(dá)有效血藥濃度穩(wěn)態(tài)血藥濃度第十七頁，共四十七頁。編輯課件

pH酸性(suānxìnɡ)藥堿性藥細(xì)胞外液7.4++++

細(xì)胞內(nèi)液7.0++++

乳汁5.0++++局部pH與藥物(yàowù)分布表〔表2〕第十八頁，共四十七頁。編輯課件ABCMECMTCA、B、C為某藥的三種不同口服制劑，其吸收程度相當(dāng)(xiāngdāng)〔AUC相等〕，但吸收速度不同。TCCmaxATpeakA藥物(yàowù)吸收對藥物(yàowù)作用的影響〔圖3〕TpeakBTpeakCCmaxBCmaxCback第十九頁，共四十七頁。編輯課件t1/2數(shù)體內(nèi)剩余量消除(xiāochú)總量反復(fù)用藥累積量〔n)At＝A0e-ketA0e-ketA0(1-e-ket)＝A0(1/2)n=A0(1/2)n=A0[1-(1/2)n]150%A050%A050%A0225%A075%A075%A0312.5%A087.5%A087.5%A046.25%A093.8%A093.8%A053.13%A096.9%A096.9%A061.56%A098.4%A098.4%A070.78%A099.2%A099.2%A0一級動力學(xué)藥物在體內(nèi)消除(xiāochú)量及累積量消除(xiāochú)規(guī)律蓄積規(guī)律第二十頁，共四十七頁。編輯課件

第四章影響(yǐngxiǎng)藥物作用的因素

影響藥物(yàowù)作用的因素除藥動學(xué)因素外，還有：一、藥物方面二、機(jī)體方面三、用藥方面

第二十一頁，共四十七頁。編輯課件〔一〕藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)(構(gòu)效性)：對通過特異性機(jī)理產(chǎn)生作用的藥物來說，一般，化學(xué)結(jié)構(gòu)相似者作用性質(zhì)相似或相反(xiāngfǎn)，但也有無關(guān)者。對通過非特異性機(jī)理產(chǎn)生作用的藥物來說，化學(xué)結(jié)構(gòu)不影響其作用性質(zhì)?！捕忱砘再|(zhì)：主要影響藥物的體內(nèi)過程?！踩乘幬镏苿褐饕绊懰幬镂盏乃俣群统潭?。一、藥物(yàowù)方面第二十二頁，共四十七頁。編輯課件機(jī)體方面(fāngmiàn)的因素精神(jīngshén)方面的因素生理(shēnglǐ)方面的因素精神狀態(tài)思想情緒心理療法個體因素:年齡性別體重疾病群體因素:個體差異與遺傳種屬研究藥物的影響因素我們假定的前提條件是機(jī)體的精神因素是一個衡量二、機(jī)體方面的因素第二十三頁，共四十七頁。編輯課件年齡(niánlíng)性別體型對體液總量和脂肪含量的影響群體年齡(歲)體重(kg)體液總量占體重(%)脂肪占體重(%)嬰兒﹤3個月3.5-3.37026嬰兒1105724男20-30725819男（胖）311004933男（瘦）2669707男60-70775425女16-30585229女60-70644245第二十四頁，共四十七頁。編輯課件腎小球?yàn)V過(lǜɡuò)率心臟(xīnzàng)指數(shù)生活(shēnghuó)能力腎血流量最大呼吸能力功能〔%〕年齡〔歲〕年齡與生理功能的關(guān)系第二十五頁，共四十七頁。編輯課件1.AGE〔年齡(niánlíng)〕小兒的藥物(yàowù)代謝去除率較低〔氯霉素、嗎啡〕小兒對藥物較敏感〔影響水鹽代謝等〕發(fā)育階段，易受藥物影響〔中樞抑制藥〕對藥物(yàowù)耐受性降低〔藥動學(xué)〕對藥物敏感性增高〔藥效學(xué)〕嬰兒的生理特點(diǎn)是什么？第二十六頁，共四十七頁。編輯課件藥動學(xué)特點(diǎn)(tèdiǎn)〔分布〕藥效學(xué)特點(diǎn)〔生理特點(diǎn)〕2.GENDER〔性別(xìngbié)〕○酒精在女性代謝(dàixiè)較男性慢〔女性更易中毒反響〕○女性對特非那定〔抗組胺藥〕的心臟毒性更敏感激素作用：雌、孕激素抑制藥物代謝女性對藥物的去除能力多比男性弱，如女性利眠寧T1/2為男性的2倍婦女特殊生理期(月經(jīng)期、孕期、分娩期、哺乳期)第二十七頁，共四十七頁。編輯課件3.SIZE/OBESITY〔體重(tǐzhòng)和肥胖〕影響(yǐngxiǎng)分布容積影響(yǐngxiǎng)去除率可見：肥胖患者比瘦削患者對藥物的耐受性強(qiáng)、不易發(fā)生毒副反響。第二十八頁，共四十七頁。編輯課件4.功能(gōngnéng)狀態(tài)◎強(qiáng)心苷---對正常心肌無明顯(míngxiǎn)作用◎解熱鎮(zhèn)痛藥---對正常體溫?zé)o明顯影響第二十九頁，共四十七頁。編輯課件5.體位(tǐwèi)與動靜不同的體位(tǐwèi)〔站立-靜臥〕，其生理狀態(tài)和指標(biāo)不同，對藥物的作用的影響也有差異不同的運(yùn)動狀態(tài)〔靜臥-運(yùn)動〕，其生理狀態(tài)和指標(biāo)不同，對藥物的作用的影響也有差異第三十頁，共四十七頁。編輯課件(二)病理(bìnglǐ)狀態(tài)1.營養(yǎng)狀態(tài)：蛋白質(zhì)、脂肪的含量將影響藥物(yàowù)的分布。2.肝、腎功：影響藥物的消除。3.特殊病理狀態(tài)：影響藥物作用的性質(zhì)及機(jī)體對藥物的敏感性。肝臟疾病：影響代謝肝實(shí)質(zhì)損傷酶活性降低肝組織結(jié)構(gòu)紊亂

血流量改變腎臟疾?。河绊懪判菇档湍I臟血流量/GFR減少腎排泄?fàn)I養(yǎng)不良：T1/2延長影響分布影響代謝減少腎排泄第三十一頁，共四十七頁。編輯課件普萘洛爾血漿(xuèjiāng)濃度〔g/L〕肝硬化正常(zhèngcháng)h第三十二頁，共四十七頁。編輯課件〔三〕種屬差異：動物種屬差異、人種和民族差異均將對對藥物反響(fǎnyìng)出現(xiàn)質(zhì)和量的差異。心率(xīnlǜ)降低〔%〕心平均動脈(dòngmài)壓降低率降低〔%〕中國人白人運(yùn)動站立靜臥靜臥站立第三十三頁，共四十七頁。編輯課件〔四〕遺傳(yíchuán)因素遺傳基因組成的差異將導(dǎo)致個體對藥物反響的差異遺傳差異可使機(jī)體對藥物反響出現(xiàn)質(zhì)和量的差異。1、對藥動學(xué)方面的影響：〔1〕影響吸收：如少年(shàonián)性惡性貧血?！?〕影響藥物代謝：由于藥物代謝酶的遺傳多態(tài)性導(dǎo)致機(jī)體對藥物的代謝異常。如N-乙?；D(zhuǎn)移酶多態(tài)性異煙肼乙酰代謝的多樣性快代謝型、慢代謝型2、對藥效學(xué)方面的影響：效應(yīng)器官、組織、細(xì)胞或受體的遺傳缺陷，導(dǎo)致機(jī)體對藥物反響產(chǎn)生量或質(zhì)的變異。如：胰島素耐受。第三十四頁，共四十七頁。編輯課件〔五〕心理因素?fù)嵛縿?placebo)對某些疾病也有35％～45％的療效，主要是由患者的心理因素積極(jījí)變化引起的調(diào)理結(jié)果。所以臨床常采用“藥物+心理〞的綜合療法。如：伴有神經(jīng)官能證的慢性咽喉炎患者。第三十五頁，共四十七頁。編輯課件〔六〕晝夜節(jié)律晝夜時間不同，機(jī)體對藥物的敏感性不同。晝夜規(guī)律——時辰藥理學(xué)機(jī)體的生物活動〔體溫、血壓、腎上腺皮質(zhì)激素的分泌及尿鉀的排泄等〕均以近24h為周期的節(jié)律變化(biànhuà)。如：促腎上腺皮質(zhì)激素〔ACTH〕在8：00為分泌頂峰；24：00分泌最低故ACTH采用一日早晨一次給藥法。

第三十六頁，共四十七頁。編輯課件〔一〕劑量與療程：影響藥物作用的強(qiáng)度與毒性?！捕辰o藥途徑(tújìng)：影響藥物作用的時間、強(qiáng)度及性質(zhì)。〔三〕給藥時間：時間藥理學(xué)，影響藥物作用強(qiáng)度與毒性。〔四〕給藥間隔時間：影響血藥濃度的Cmax、Cmin，因此影響藥物作用時間、強(qiáng)度及毒性?！参濉陈?lián)合用藥與藥物相互作用(見后)：影響藥物作用強(qiáng)度、毒性、性質(zhì)。三、用藥(yònɡyào)方面第三十七頁，共四十七頁。編輯課件〔五〕聯(lián)合(liánhé)用藥與藥物相互作用1.聯(lián)合用藥〔1〕概念：指同時或相繼序貫使用二種或二種以上藥物。〔2〕目的：1)增強(qiáng)療效可克服耐藥性2)減少不良反響3)治療(zhìliáo)復(fù)雜病情第三十八頁，共四十七頁。編輯課件2.藥物(yàowù)相互作用(druginteraction)〔1〕概念：指藥物與藥物之間或藥物與環(huán)境之間因相互影響而使藥物的作用性質(zhì)、強(qiáng)度或毒性發(fā)生的變化?！?〕發(fā)生的環(huán)節(jié)與機(jī)理：體外：藥劑學(xué)上的配伍禁忌(理化配伍禁忌)，可使藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)發(fā)生改變。第三十九頁，共四十七頁。編輯課件體內(nèi)：吸收(對吸收環(huán)境的影響)

分布(競爭與血漿蛋白的結(jié)合)

代謝(藥酶誘導(dǎo)或抑制(yìzhì))

排泄(競爭抑制腎小管分泌系統(tǒng)或影響尿液pH)藥動學(xué)藥效學(xué)競爭作用位點(diǎn)影響組織敏感性作用性質(zhì)、機(jī)理(jīlǐ)上的協(xié)同與拮抗第四十頁，共四十七頁。編輯課件〔3〕藥物相互作用的結(jié)果：1〕作用性質(zhì)改變2〕作用強(qiáng)度改變增強(qiáng)〔AB﹥a或b)協(xié)同相加(AB=a+b)相乘(AB﹥a+b)拮抗(AB﹤a或b)3〕毒性改變：引起(yǐnqǐ)藥源性疾病第四十一頁，共四十七頁。編輯課件臨床要做到合理(hélǐ)用藥(一)前提：明確診斷及病人情況(二)選藥：平安、有效、價廉、易