抗病毒藥抗真菌藥

關(guān)于抗病毒藥抗真菌藥第1頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三第一節(jié)抗病毒藥AntivirusDrugs第2頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三病毒的危害人類目前發(fā)現(xiàn)的病毒有4000多種，各種病毒差異很大，種類很多；約75％的人類傳染病是由病毒引起，其中很多嚴(yán)重危害人類健康。3000BC，埃及孟非思壁畫中長(zhǎng)老患小兒麻痹癥。第3頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三概述1959碘苷70年代末

阿昔洛韋90年代抗艾滋病病毒藥物病毒包括DNA及RNA病毒:吸附并穿入宿主細(xì)胞→脫殼→利用宿主細(xì)胞代謝系統(tǒng)增殖復(fù)制→病毒顆粒裝配成熟→從細(xì)胞內(nèi)釋放。第4頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三分類（根據(jù)主要用途）抗HIV藥物:如齊多夫定(zidovudine)抗皰疹病毒藥物:如阿昔洛韋(aciclovir)抗流感病毒藥物:如金剛烷胺(amantadine)抗肝炎病毒藥物:如干擾素(interferon)第5頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三一、抗人類免疫缺陷病毒(HIV)藥HIV是一種反轉(zhuǎn)錄病毒有HIV-l和HIV-2等變種

HIV→細(xì)胞

雙螺旋DNA宿主細(xì)胞核

摻入宿主基因組

大分子非功能多肽小分子功能蛋白轉(zhuǎn)錄和翻譯反轉(zhuǎn)錄酶HIV整合酶病毒RNAHIV蛋白酶裂解第6頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三人類免疫缺陷病毒侵入人體后破環(huán)人體的免疫系統(tǒng)（T4cell），使人體發(fā)生多種難以治愈的感染和腫瘤，最終導(dǎo)致死亡。第7頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三目前已批準(zhǔn)臨床用于抗HIV的藥物有三類：一、核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥齊多夫定二、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥三、HIV蛋白酶抑制藥第8頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三齊多夫定(zidovudine,AZT)抑制人免疫缺陷病毒（HIV）逆轉(zhuǎn)錄過程，抑制（HIV）病毒復(fù)制，產(chǎn)生抗病毒作用。是用于治療獲得性免疫缺陷綜合征（艾滋病）的第一個(gè)藥物（首選）。骨髓抑制。（一）核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥第9頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三（二）非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥已用于臨床的藥物：奈韋拉平、地拉韋定、依法韋侖直接與病毒逆轉(zhuǎn)錄酶活性中心結(jié)合，特異性抑制HIV1的復(fù)制單用易耐藥，可與蛋白酶抑制藥合用第10頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三利托那韋、奈非那韋、沙奎那韋、英地那韋、安普那韋抑制病毒蛋白酶可以阻止病毒前體蛋白水解，導(dǎo)致未成熟費(fèi)感染性病毒堆積，進(jìn)而產(chǎn)生抗病毒作用。單用療效差常需合用其他抗艾滋病藥：雞尾酒療法（三）蛋白酶抑制藥PIs第11頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三雞尾酒療法拉米夫定+齊多夫定+蛋白酶抑制劑可明顯提高療效，延緩耐藥性產(chǎn)生，減輕毒副反應(yīng)第12頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三二、抗皰疹病毒藥皰疹病毒（Herpesvirus）皰疹病毒一組具有包膜的DNA病毒

1單純皰疹病毒I型（HSV-I）

2單純皰疹病毒II型（HSV-II）

3水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）

4巨細(xì)胞病毒（CMV）

5愛潑斯坦-巴爾病毒（EB）第13頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三阿昔洛韋（aciclovir，無環(huán)鳥苷）、伐昔洛韋（valaclovir）作用：選擇性抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成應(yīng)用：?jiǎn)渭儼捳畈《靖腥?，如角膜炎、皮膚黏膜感染、生殖器皰疹、皰疹病毒腦炎和帶狀皰疹等有效不良反應(yīng)：較少，孕婦忌用（致畸作用）阿糖腺苷(vidarabine)1、為人工合成的嘌呤核苷酸類衍生物，抑制病毒的DNA多聚酶而抑制DNA合成。2、靜滴治療單純皰疹病毒性腦炎，局部外用治療病毒性角膜炎。第14頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三碘苷（idoxuridine，皰疹凈）碘化胸苷嘧啶衍生物，抑制DNA病毒，對(duì)RNA病毒無效。局部用于治療眼部或皮膚皰疹病毒和牛痘病毒的感染，對(duì)急性上皮型皰疹性角膜炎療效最好。第15頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三三、抗流感病毒藥第16頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三金剛烷胺(amantadine)作用：主要抗甲(A)型流感病毒?？赡苁峭ㄟ^干擾病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞及抑制核酸合成。應(yīng)用：主要用于甲型流感病毒的感染。預(yù)防用藥可使50%以上病人免于此病毒感染，應(yīng)用后可縮短病程，減輕癥狀。不良反應(yīng)：不良反應(yīng)較多，有消化道反應(yīng)、頭痛、頭暈、共濟(jì)失調(diào)等。第17頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三利巴韋林（yibavirin）又稱病毒唑。1.廣譜抗病毒藥，對(duì)多種RNA和DNA病毒有抑制作用。抑制肌苷磷酸脫氫酶，使鳥嘌呤核苷減少2.用于：流行性出血熱，甲、乙型流感，皰疹，麻疹，腺病毒肺炎及甲型肝炎。不良反應(yīng)少：有致畸作用。第18頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三四、抗肝炎病毒藥第19頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三干擾素（interferon）作用：抗病毒作用：干擾素可使宿主細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，抗病毒感染為廣譜抗病毒藥?？鼓[瘤作用調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能：第20頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三第二節(jié)抗真菌藥AntifungalDrugs第21頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三第22頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三真菌所致疾病與常用藥物各種癬菌新型隱球菌白色念珠菌灰黃霉素制霉菌素特比萘芬咪康唑兩性霉素咪唑類三唑類淺部真菌病頭癬體癬指甲癬深部真菌病腦膜炎肺炎心內(nèi)膜炎 第23頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三淺部真菌感染常見病，各種癬菌引起，主要侵犯皮膚、毛發(fā)、指(趾)甲等。由于居住環(huán)境較差、氣候潮濕，衛(wèi)生習(xí)慣不好，生活質(zhì)量低下的人群更易發(fā)生表淺部抗真菌藥和外用抗真菌藥治療；第24頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三深部臟器的真菌感染白色念珠菌、新型隱球菌等引起，主要侵犯內(nèi)臟器官和深部組織。發(fā)病率低，但危害性大，可危及生命。發(fā)病率愈來愈高，也愈來愈嚴(yán)重。原因：抗生素的大量使用或?yàn)E用菌群失調(diào)免疫抑制劑的大量應(yīng)用白血病、艾滋病等嚴(yán)重疾病摧毀免疫力深部抗真菌藥治療。第25頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三兩性霉素B（amphotericinB）多烯類抗生素，國產(chǎn)名廬山霉素。結(jié)構(gòu)中有一氨基和羧基，故兼有酸堿兩性。一、抗生素類抗真菌藥第26頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三【藥理作用】廣譜抗真菌藥。對(duì)白色念珠菌、新型隱球菌敏感。作用機(jī)制：選擇性地與真菌細(xì)胞膜的麥角固醇結(jié)合形成孔道，從而增加膜的通透性，導(dǎo)致胞內(nèi)許多小分子物質(zhì)外漏，造成細(xì)胞死亡。人腎小管和紅細(xì)胞膜上有類固醇，引起溶血，腎損害。真菌很少對(duì)本藥產(chǎn)生耐藥性，耐藥機(jī)制不清。第27頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三【臨床應(yīng)用】深部真菌感染的首選藥口服用于腸道真菌感染滴注用于全身真菌感染局部用于淺部真菌感染第28頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三【不良反應(yīng)】1.注射相關(guān)的不良反應(yīng)：初次注射：寒戰(zhàn)、嘔吐、體溫升高、靜脈炎；防治：100％發(fā)生，可先用退熱藥、抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素（生理量）預(yù)防。靜脈注射：過快可致驚厥、心律失常；鞘內(nèi)注射：驚厥、化學(xué)性蛛網(wǎng)膜炎。第29頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三2.緩慢出現(xiàn)的不良反應(yīng)腎臟損傷：氮質(zhì)血癥，可伴有腎小管酸中毒、K+和Mg+排除增多。氮質(zhì)血癥的發(fā)生與腎臟灌注減少和腎小管損傷有關(guān)。腎小管損傷常發(fā)生在用藥時(shí)間長(zhǎng)，累計(jì)劑量超過4g情況下。貧血：可能與腎小管損傷，紅細(xì)胞生成素減少及紅細(xì)胞膜損傷有關(guān)。肝功異常、過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性較少見。第30頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三毒性較大①急性毒性反應(yīng)②腎損害：幾乎都出現(xiàn)③血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)④心血管系統(tǒng)毒性反應(yīng)防治措施：先給解熱鎮(zhèn)痛藥和抗組胺藥，同時(shí)給皮質(zhì)激素補(bǔ)鉀應(yīng)用時(shí)監(jiān)測(cè)血尿常規(guī)、肝腎功能、血鉀、心電圖肝腎功能不良者慎用第31頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三制霉素（nystatin,制霉菌素）多烯類，同兩性霉素B，但毒性更大，僅局部應(yīng)用。第32頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三二、唑類抗真菌藥咪唑類(imidazoles):

酮康唑、咪康唑、克康唑等三唑類(triazoles):

伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑等深部真菌感染首選表淺真菌感染首選毒性較小，活性更高第33頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三唑類抗真菌藥的共同特點(diǎn)1.抗菌譜廣，對(duì)淺部真菌和深部真菌均有效。2.抗菌機(jī)制相同:抑制真菌細(xì)胞膜麥角固醇合成，使膜通透性改變。3.很少產(chǎn)生耐藥性。4.在肝代謝，抑制人的細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)，影響體內(nèi)甾醇類生物活性物質(zhì)和藥物的代謝。5.不良反應(yīng)相同：輕微胃腸不適、肝功異常等。第34頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三酮康唑（ketoconazole）

第一個(gè)口服有效的廣譜抗真菌，治療多種淺、深部真菌病?？诜委煴砥ぜ叭硇哉婢腥?，局部治療淺表感染重癥真菌感染用伊曲康唑代替。不良反應(yīng)：肝毒性：最嚴(yán)重，可致死第35頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三咪康唑(miconazole,雙氯苯咪唑)局部應(yīng)用治療陰道、皮膚和指甲的真菌感染第36頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三克霉唑(clotrimazole,三苯甲咪唑)局部用藥治療各種淺表真菌感染伊曲康唑(itraconazole)作用強(qiáng)于酮康唑,治療罕見真菌的首選藥物氟康唑(fluconazole)治療艾滋病患者隱球菌性腦膜炎的首選藥第37頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三三、丙烯胺類抗真菌藥萘替芬(naftifine)特比萘芬(terbinafine)1.機(jī)制:影響真菌細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能2.外用或口服治療甲癬及其他一些淺表真菌感染3.與唑類藥物或兩性霉素B合用于深部真菌感染可獲良好療效第38頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三四、嘧啶類抗真菌藥氟胞嘧啶（flucytosine，5-氟胞嘧啶）1.合成廣譜抗真菌藥2.主要用于深部真菌感染----隱球菌、念珠菌、著色霉菌。3.易透過血腦屏障:與兩性霉素B合用與隱球菌性腦膜炎。第39頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三火落酸角鯊烯羊毛固醇14-去甲基羊毛固醇麥角醇真菌細(xì)胞膜乙酰輔酶A角鯊烯環(huán)氧化酶真菌細(xì)胞P450

14-去甲基酶丙烯胺類唑類多烯類特比萘芬咪康唑、酮康唑、氟康唑兩性霉素B、制霉菌素1