抗癲癇藥和抗驚厥藥藥理學

關(guān)于抗癲癇藥和抗驚厥藥藥理學第1頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三第一節(jié)

抗癲癇藥

Antiepilepticdrugs第2頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三

癲癇（epilepsy）是一種反復發(fā)作的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，發(fā)作時大多伴有腦局部病灶的神經(jīng)元興奮性過高所致的陣發(fā)性異常高頻放電，并向周圍擴散而出現(xiàn)大腦功能短暫失調(diào)的綜合征。第3頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三EEG（electroencephalogram）第4頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三一、局限性發(fā)作1.單純局限性發(fā)作2.復合性局限性發(fā)作（精神運動性）癲癇分型：第5頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三

二、全身性發(fā)作

1.失神性發(fā)作（小發(fā)作）

2.肌陣攣性發(fā)作

3.強直-陣攣性發(fā)作(大發(fā)作)

4.癲癇持續(xù)狀態(tài)第6頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三大發(fā)作小發(fā)作精神運動性發(fā)作腦電圖第7頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三各種病因基因表達異常神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)異常引起離子通道結(jié)構(gòu)和功能異常離子異常跨膜運動神經(jīng)元異常放電神經(jīng)元間的擴布引起癲癇的發(fā)作第8頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三1.通過藥物對病灶神經(jīng)元的作用，減弱或防止異常放電

2.作用于病灶周圍正常腦組織，防止異常放電的擴散現(xiàn)有抗癲癇藥的作用：第9頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三發(fā)展過程：

1857年——溴化物

1912年——苯巴比妥

1938年——苯妥英鈉

1964年——丙戊酸鈉

常用藥物第10頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三1234治療局限性發(fā)作和大發(fā)作的藥物根據(jù)臨床用途藥物分為治療失神性發(fā)作的藥物廣譜抗癲癇藥物發(fā)展階段中的藥物第11頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三苯妥英鈉（phenytoinsodium）

為二苯乙內(nèi)酰脲的鈉鹽第12頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三【藥理作用機制】

苯妥英鈉不能抑制癲癇病灶異常放電，但可阻止異常放電向病灶周圍的正常腦組織擴散。這可能與其抑制突觸、突觸傳遞的強直后增強（posttetanicpotentiation，PTP）有關(guān)。PTP在癲癇病灶異常放電的擴散過程中也起易化作用。

PTP是指反復高頻電刺激突觸前神經(jīng)纖維后，引起突觸傳遞易化，使突觸后纖維反應增強的現(xiàn)象。第13頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三

阻斷電壓依賴性鈣通道

抑制鈣調(diào)素激酶的活性

選擇性阻斷PTP的形成

細胞膜穩(wěn)定作用阻斷電壓依賴性鈉通道高濃度時增強GABA的作用第14頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三

口服吸收慢而不規(guī)則

不同制劑的生物利用度顯著不同，且有明顯的個體差異

強堿性（pH=10.4）【體內(nèi)過程】第15頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三1.抗癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥。

2.治療中樞疼痛綜合征包括三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛等。

3.抗心律失?！九R床應用】第16頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三

【不良反應】1.與劑量有關(guān)的毒性反應靜脈注射過快引起心律失常、血壓下降口服過量影響小腦和前庭功能，導致小腦-前庭系統(tǒng)功能失調(diào)，表現(xiàn)為眼球震顫、復視、共濟失調(diào)等。嚴重者可出現(xiàn)語言障礙、精神錯亂，甚至昏睡、昏迷等。第17頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三2.慢性毒性反應齒齦增生膠原代謝改變引起結(jié)締組織增生所致加速維生素D代謝第18頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三3.過敏反應皮膚瘙癢、皮疹粒細胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血，偶見肝損害用藥期間定期作血常規(guī)和肝功能檢查第19頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三4.其他反應妊娠早期服藥偶致畸外周神經(jīng)炎、多毛癥、葉酸缺乏癥久用驟?？烧T發(fā)癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài)第20頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三

苯妥英鈉為肝藥酶誘導劑，能加速多種藥物的代謝而降低藥效?！舅幬锵嗷プ饔谩?/p>

第21頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三苯巴比妥（phenobarbitone）藥理作用

抑制病灶的異常放電，又阻止異常放電的擴散。第22頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三

1.作用于突出后膜上的GABA受體，增加Cl-內(nèi)流，導致膜超極化。

2.阻止前膜對Ca2+的攝取，減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的釋放。作用機制第23頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三臨床應用：大發(fā)作，持續(xù)狀態(tài)第24頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三乙琥胺（ethosuximide）治療失神性發(fā)作的藥物第25頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三作用及作用機制選擇性對抗戊四唑引起的陣攣性驚厥

作用機制：選擇性阻斷T-型Ca2+通道抑制Na+-K+-ATP酶抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶高于治療濃度第26頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三臨床應用：失神小發(fā)作(首選)

不良反應：副作用有嗜睡、眩暈、呃逆、食欲缺乏和惡心、嘔吐等偶見嗜酸粒細胞增多癥和粒細胞缺乏癥。嚴重者可發(fā)生再生障礙性貧血。第27頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三

丙戊酸鈉

（sodiumvalproate）廣譜抗癲癇藥物第28頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三突觸后抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶代謝谷氨酸脫羧酶再攝取轉(zhuǎn)運體丙戊酸鈉（+）（—）（—）第29頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三1.抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶，提高谷氨酸脫羧酶的活性，抑制GABA的轉(zhuǎn)運體使腦內(nèi)GABA含量增多。

2.抑制Na+通道和L型Ca2+通道

3.作用于K+通道？

【作用及機制】丙戊酸鈉第30頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三【臨床應用】丙戊酸鈉1234對各種類型的癲癇發(fā)作有效對失神小發(fā)作的療效優(yōu)于乙琥胺對全身性肌強直性-陣攣性發(fā)作有效混合型發(fā)作的首選藥第31頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三

偶見肝損害（萬分之一），個別可因肝功能衰竭而死亡。2歲以下兒童，多藥合用時特別容易發(fā)生致死性肝損害?！静涣挤磻勘焖徕c第32頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三卡馬西平

（carbamazepine，酰胺咪嗪）第33頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三

【作用及應用】

抑制癲癇病灶內(nèi)高頻放電向外周神經(jīng)元的擴散機制：

1.降低Na+、Ca2+的通透性

2.增強GABA的功能卡馬西平第34頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三

1.

精神運動性發(fā)作、大發(fā)作和部分性發(fā)作；對癲癇并發(fā)的精神癥狀、鋰鹽無效的躁狂癥以及抑郁癥有效

2.中樞性痛癥（三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛）卡馬西平第35頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三口服吸收不規(guī)則

在肝中代謝，因本品為藥酶誘導劑，連續(xù)用藥3～4周后，半衰期可縮短50％【體內(nèi)過程】

卡馬西平第36頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三

頭昏、眩暈、惡心、嘔吐和共濟失調(diào)等，亦可有皮疹和心血管反應；骨髓抑制（再生障礙性貧血、粒細胞減少和血小板減少）、肝損害和心血管反應?！静涣挤磻靠R西平第37頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三抗癲癇藥物應用的原則第38頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三1.劑量：小劑量逐漸遞增，每隔一周調(diào)整一次劑量2.用法：先單用，再聯(lián)合3.堅持長期用藥：持續(xù)用藥3～4年，再逐漸減藥1年；定期做神經(jīng)系統(tǒng)、血常規(guī)及肝腎功能檢查，有條件者監(jiān)測血藥濃度治療方案個體化第39頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三新抗癲癇藥托吡酯（topiramate）單糖磺酸基衍生物氨己烯酸（vigabatrin）GABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑加巴噴?。╣abapentin）擬GABA藥拉莫三嗪（lamotrigine）第40頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三

驚厥：各種原因引起的中樞神經(jīng)過度興奮的一種癥狀，表現(xiàn)為全身骨骼肌不自主的強烈收縮。第二節(jié)

抗驚厥藥第41頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三發(fā)生原因：小兒高熱、破傷風、癲癇大發(fā)作、子癇和中樞興奮藥中毒等。

抗驚厥藥：巴比妥類、水合氯醛、地西泮和硫酸鎂等。第42頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三抗驚厥作用

1.Mg2+拮抗Ca2+的作用，抑制神經(jīng)化學傳遞和骨骼肌收縮，從而使肌肉松弛

2.作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起感覺和意識消失

3.對于各種原因所致的驚厥，尤其是子癇，有良好的抗驚厥作用硫酸鎂第43頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三降壓作用1234中樞抑制，鎮(zhèn)靜作用可能減少交感神經(jīng)釋放NA用于重癥高血壓和子癇病人松弛血管平滑肌，血管擴張，血壓下降第44頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三

口服給藥，可引起瀉下和利膽作用，用于毒物中毒和外科膽道手術(shù)。過量時，引起呼吸抑制、血壓驟降以至死亡。靜脈緩慢注射氯化鈣，可立即消除Mg2+的作用。第45頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三掌握苯妥英鈉的藥理作用、機制和臨床應用掌握硫酸鎂的藥理作用及臨床應用大綱要求第46頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三A型題1.苯妥英鈉對下列哪種癲癇發(fā)作無效A.癲癇大發(fā)作B.癲癇小發(fā)作C.癲癇持續(xù)狀態(tài)D.精神運動性發(fā)作E.局限性發(fā)作2.某男童吃飯時突然僵立不動，有時一天發(fā)作幾次，經(jīng)診斷為失神性發(fā)作，應該首選哪種藥A.撲米酮B.卡馬西平C.地西泮D.苯妥英鈉E.氯硝西泮答案答案第47頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三3.下列哪項不是苯妥英鈉的作用特點A.苯妥英鈉呈堿性，有刺激性B.不宜作肌內(nèi)注射C.口服吸收快而規(guī)則D.在血中約有85％~90％與血漿蛋白結(jié)合E.連續(xù)服藥須經(jīng)6~10d達到有效血藥濃度4.下列哪項不是苯妥英鈉的臨床適應證A.癲癇大發(fā)作B.三叉神經(jīng)痛C.坐骨神經(jīng)等疼痛D.抗心功能不全E.抗室性心律失常答案答案第48頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三5.下列哪項不是苯妥英鈉的不良反應A.惡心、嘔吐B.眼球震顫、復視、共濟失調(diào)等C.成年患者出現(xiàn)骨軟化D.高鐵血紅蛋白血癥E.巨幼紅細胞性貧血6.卡馬西平對下列哪種類型癲癇效果較好A.精神運動性發(fā)作B.非典型失神發(fā)作C.小發(fā)作D.肌陣攣性發(fā)作E.嬰兒肌陣攣性發(fā)作答案答案第49頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三7.硫酸鎂過量中毒急救藥物是A.新斯的明B.葡萄糖酸鈣C.氯化鈉D.葡萄糖酸鈉E.維拉帕米8.癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥是A.地西泮B.氯丙嗪C.丙戊酸鈉D.乙琥胺E.硝西泮答案答案第50頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三9.治療苯妥英鈉引起的巨幼紅細胞性貧血最佳的藥物是A.維生素B12B.鐵劑C.葉酸D.維生素B6E.甲酰四氫葉酸10.通過抑制腦內(nèi)GABA轉(zhuǎn)氨酶而增強GABA能神經(jīng)元的突觸傳遞的藥物是A.丙戊酸鈉B.卡馬西平C.苯妥英鈉D.苯巴比妥E.乙琥胺答案答案第51頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三B型題A.卡巴西平B.苯巴比妥C.乙琥胺D.丙戊酸鈉E.硫酸鎂11.對精神運動性發(fā)作療效較好的是12.對小發(fā)作首選的藥物是13.對癲癇持續(xù)狀態(tài)療效較好的藥物是14.可用于高血壓危象治療的藥物是答案答案第52頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三X型題15.苯妥英鈉抗癲癇作用的可能機制是A.阻斷電壓依賴性鈉通道B.阻斷電壓依賴性鈣通道C.能顯著抑制鈣調(diào)素激酶的活性D.增加GABA的功能E.選擇性地阻斷PTP的形成16.能夠提高苯妥英鈉血藥濃度的藥物是A.水楊酸類B.氯霉素C.口服抗凝血藥D.苯巴比妥E.異煙肼答案答案第53頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三17.苯妥英鈉不良反應有長期應用引起齒齦增生眼球震顫、復視、共濟失調(diào)等巨幼紅細胞性貧血過敏反應兒童患者可發(fā)生佝僂病樣改變18.苯巴比妥的抗癲癇作用特點有既限制異常放電擴散，又能降低病灶內(nèi)細胞的興奮性抗交感作用防治癲癇大發(fā)作治療癲癇持續(xù)狀態(tài)起效快、療效好、毒性低和價格低廉等對小發(fā)作效果差答案答案第54頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三19.常用抗驚厥的藥物有A.巴比妥類B.乙琥胺C.地西泮D.水合氯醛E.注射硫酸鎂20.卡馬西平的適應證是A.三叉神經(jīng)痛B.不穩(wěn)定型心絞痛C.躁狂癥患者D.精神運動性發(fā)作E.舌咽神經(jīng)痛答案答案第55頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三21.應用抗癲癇藥的注意事項是A.癲癇是一種慢性疾病，需長期用藥甚至終生用藥B.若1年內(nèi)偶發(fā)1~2次者，一般不必用藥預防C.先從小劑量開始，逐漸增量至獲得理想療效時，維持治療D.必需換藥時，可采用過渡用藥方法E.癥狀完全控制后，仍需維持2~3年再逐漸停藥22.注射給藥硫酸鎂的藥理作用是A.瀉下和利膽作用B.中樞抑制C.骨骼肌松弛D.擴張血管E.抗驚厥作用答案答案第56頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三簡答題1.簡述苯妥英鈉抗癲癇的