心力衰竭藥物治療

關(guān)于心力衰竭藥物治療第1頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三本講背景CHF是各種心血管病的終末階段CHF嚴(yán)重危害著人類的健康，發(fā)病率仍在增加。CHF發(fā)病機(jī)制和治療已取得重要進(jìn)展。第2頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三心力衰竭分為三個階段1、無癥狀性心力衰竭。要重視對無癥狀性心力衰竭的防治。2、慢性充血性心力衰竭。3、難治性充血性心力衰竭。

心力衰竭的死亡方式1、1/3為完全未預(yù)料的猝死)(SCD)。2、1/3為心力衰竭惡化基礎(chǔ)上的猝死。3、1/3為泵功能進(jìn)行性衰竭死亡。第3頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三心衰學(xué)說的發(fā)展心腎學(xué)說---(40-60年代)后向性衰竭與前向性衰竭學(xué)說。血流動力學(xué)學(xué)說---(60-80年代)心臟的前負(fù)荷及后負(fù)荷學(xué)說。神經(jīng)激素學(xué)說---(80-90年代)心衰不僅是血流動力學(xué)異常，也是神經(jīng)激素功能紊心室重塑學(xué)說---(90年代中期以后)心衰是心室重塑的結(jié)果，神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子系統(tǒng)過度激活。第4頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三傳統(tǒng)的心衰常規(guī)治療療效和問題強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管。療效改善臨床癥狀。增強(qiáng)心功能(LVEF、活動耐量)。問題不能延長生存時間。不能降低CHF的死亡率(V-HeFTⅡ)。第5頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三RAAS激活血管緊張素11SNS激活去甲腎上腺素心肌肥厚，凋亡，缺血心律失常，纖維化

心室重塑，心衰產(chǎn)生和進(jìn)展第6頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三新的心衰常規(guī)治療

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(含ARB)利尿劑，β受體阻滯劑的聯(lián)合應(yīng)用，并用或不用地高辛?，F(xiàn)代心力衰竭治療的目的①預(yù)防心力衰竭。②減少病殘率，保持或改善生活質(zhì)量。③降低死亡率，延長壽命。第7頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三利尿劑在心力衰竭治療中的地位

1。與任何其它治療心衰的藥物相比,利尿劑能更快的緩解癥狀，增加尿鈉排泄，減輕液體潴留，降低靜脈壓，肺淤血，腹水，外周水腫和體重。

2。利尿劑是唯一能完全控制心衰液體潴留的藥物。

3。合理使用利尿劑是其它治療心衰藥取得成功的關(guān)鍵要素。第8頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三心衰患者出現(xiàn)水鈉潴留的

病理生理基礎(chǔ)

1。腎血流減少和一系列神經(jīng)體液激素的激活

2。心排出量、有效血容量和腎血流量降低，循環(huán)血精氨酸升壓素升高的介入心房利尿鈉肽減少

3。腎臟前列腺素合成不足。第9頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三合理使用利尿劑是其它治療心力衰竭藥物取得成功的關(guān)鍵因素之一1。用量不足造成液體潴留，降低ACEI反應(yīng)，增加用β-受體阻滯劑的風(fēng)險。

2。不恰當(dāng)?shù)拇髣┝?，會?dǎo)致血容量不足，增加用ACEI和血管擴(kuò)張劑發(fā)生低血壓的危險，加大了ACEI和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑出現(xiàn)腎功能不全的風(fēng)險。第10頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三利尿劑的臨床應(yīng)用

1。利尿劑的起始和維持：通常從小劑量開始。

2。稱量用藥后體重變化是監(jiān)測治療反應(yīng)最有效的衡量方法。第11頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三利尿劑的選擇輕度液體潴留而噻嗪類腎功能正常，(100mg達(dá)最大效應(yīng))伴有高血壓者明顯液體潴留伴有袢利尿劑腎功能受損，(劑量與效應(yīng)呈線性關(guān)系)第12頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三利尿劑不良作用

電解質(zhì)丟；神經(jīng)內(nèi)分泌激活；低血壓和氮質(zhì)血癥。第13頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三利尿劑拮抗現(xiàn)象與對策1。原因⑴心衰加重，腎小球?yàn)V過率降低。⑵有效血容量減少。⑶鈉重吸收部位的重新分布。2。對策⑴靜脈給予利尿劑。⑵聯(lián)合使用2種以上作用于不同部位的利尿劑。⑶與增加腎血流的藥物并用,例如正性肌力藥物。第14頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三ACEI作用機(jī)制

1。抑制RAAS（循環(huán)、組織）：通過阻斷AngI轉(zhuǎn)換成AngII，顯著降低了循環(huán)中和組織中的AngII水平。

2。作用于激肽酶Ⅱ（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶），抑制緩激肽的降解，提高緩激肽水平，有擴(kuò)血管，保護(hù)血管內(nèi)皮的效益。(并用阿司匹林,減弱ACEI作用）第15頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三適應(yīng)證

1、所有伴有慢性心力衰竭（CHF）或無癥狀的左室功能不全的患者[左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）<40%--45%]，排除禁忌證（有血管神經(jīng)性水腫病史、妊娠、雙側(cè)腎動脈狹窄）（ⅠA）。

2、心肌梗死后無論有無癥狀的左室收縮功能受損的患者（ⅠA）。

3、舒張性心力衰竭患者（ⅡaC）。第16頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三

ACEI在心肌梗死中的使用

類別推薦強(qiáng)度證據(jù)水平AMI24hM內(nèi)高危（心力衰竭、左室擴(kuò)大、1A末實(shí)施再灌注、大靣積梗死所有患者

11aAAMI進(jìn)展期（>24h)心肌梗死1A

后臨床表現(xiàn)為心力衰竭或無癥狀的左室擴(kuò)大（LVEF>45%）糖尿病或其他高危患者1A第17頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三應(yīng)用要點(diǎn)(1)從小劑量開始。心力衰竭患者一旦明確診斷，應(yīng)盡早開始ACEI治療

(2)間隔2周劑量遞增1倍（無癥狀的左室功能不全、輕度心力衰竭、高血壓病或住院患者劑量遞增可快些）。目標(biāo)劑量為大型臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)證明有效的劑量（1A）。

(3)劑量個體化。劑量調(diào)整快慢取決于個人。ATLAS試驗(yàn)比較低劑量和大劑量依那普利對心功Ⅱ～Ⅳ級的作用，結(jié)果顯示：全因死亡率兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義.(4)雖然ATLAS和NETWORK試驗(yàn)結(jié)果并未顯示大劑量ACEI對改善預(yù)后的必要性,但目前仍然推薦ACEI宜達(dá)目標(biāo)劑量或最大耐受量。

(5)維持應(yīng)用劑量調(diào)整到目標(biāo)劑量,終身使用。

(6)不同類型的效果和選擇均差別，臨床實(shí)踐中,各種ACEI均可應(yīng)用。

(7)目前尚無臨床試驗(yàn)來比較高親和力和低親和力之間臨床療效的差別。

第18頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三治療慢性心力衰竭的ACEI、ARB、醛固酮受體拮抗劑及其劑量

藥物起始劑量目標(biāo)（最大）劑量卡托普利6.25mg，tid50-100mg，tid依那普利2.5mg，bid10-20mg，bid培哚普利2mg，qd4mg，qd雷米普利1.25-2.5mg，qd5mg，bid或10mg，qd苯那普利2.5mg，qd5-10mg，bid福辛普利10mg，qd20-40mg，qd西那普利0.5mg，qd1-2.5mg，qd賴諾普利2.5-5mg，qd30-35mg，qd坎地沙坦4-8mg，qd32mg，bid纈沙坦20-40mg，bid160mg，bid螺內(nèi)酯12.5-25mg，qd25mg，qd或25mg，bid依普利酮25mg，qd50mg，qd

第19頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三不良反應(yīng)

與AngⅡ抑制有關(guān)

低血壓腎功能惡化鉀潴留激肽積聚有關(guān)咳嗽血管性水腫（罕見，終身禁用）第20頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三禁忌證絕對禁忌證

①血管性水腫病史、②妊娠、③雙側(cè)腎動脈狹窄。相對禁忌證①明顯的腎功能不全（Cr>2.5mg/dl或>221umol/L）、②高血鉀（K+>5.0mmol/L）、③低血壓（SBP<90mmHg）、③左室流出道梗阻、④嚴(yán)重心力衰竭伴低鈉血癥等。第21頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三藥物的相互作用在合并使用下列藥物時，有可能增加ACEI的不良反應(yīng)或影響ACEI的作用：①補(bǔ)充鉀；②保鉀利尿劑；③富鉀的“代鹽”；④非甾醇類抗（NSAIDS）；⑤ARB。第22頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三ARB在心衰患者中的應(yīng)用作用機(jī)制AT1受體在心臟、血管、腎臟、腎上腺、肝、腦、肺中有豐富的分布。AT1介導(dǎo)幾乎全部AngⅡ的生理功能與絕大部分病理作用。ACEI干擾AngⅡ的形成，而AT1受體阻滯劑阻斷AngⅡ?qū)T1受體點(diǎn)的作用。第23頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三適應(yīng)證及治療地位1、不能耐受ACEI治療的有癥狀慢性心力衰竭患者，推薦用ARB來替代。2、臨床試驗(yàn)證實(shí)有效的ARB為纈沙坦和坎地沙坦。3、ARB用于心力衰竭時的起始劑量、上調(diào)和維持治療方案，與ACEI相似。第24頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三不良反應(yīng)及禁忌證ARB的常見不良反應(yīng)為低血壓、高鉀血癥和腎功能惡化。ARB很少引起咳嗽，血管性水腫發(fā)生率低于ACEI第25頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三ACEI和ARB比較ATLAS和NETWORK臨床試驗(yàn)結(jié)果：目前尚無充分證據(jù)表明ARB優(yōu)于ACEI或ARB與ACEI聯(lián)合應(yīng)用的價值。結(jié)論是ACEI仍然為治療CHF的首選藥物。第26頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三醛固酮受體拮抗劑在心力衰竭患者中的應(yīng)用

作用機(jī)制

醛固酮有獨(dú)立并且相加于AngⅡ的對心臟結(jié)構(gòu)和功能的不良作用，如引起內(nèi)皮功能異常、血管炎癥和心肌纖維化等。心力衰竭患者長期使用ACEI時，一度降低的血漿醛固酮水平常常會重新升高，出現(xiàn)所謂“醛固酮逃逸現(xiàn)象”。此外，其他途徑如低鈉或促腎上腺皮質(zhì)激素等也能增高醛固酮水平。因此，在ACEI基礎(chǔ)上加用醛固酮受體拮抗劑，有助于進(jìn)一步抑制醛固酮的有害作用。第27頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三醛固酮拮抗劑

臨床應(yīng)用建議：

根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會心血管分會和中華心血管病雜志編輯委員會制訂的慢性收縮性心力衰竭治療建議：1。對近期或目前為NYHA心功能Ⅳ級心力衰竭患者,可考慮應(yīng)用小劑量螺內(nèi)酯20mg/d。2。至于醛固酮拮抗劑在輕、中心力衰竭的有效性和安全性則尚待確定。3。肝腎功能衰竭或高鉀皿癥禁忌。螺內(nèi)脂治療心衰的指征和劑量：螺內(nèi)脂20mg/d副作用：1。高鉀血癥。2。男性乳腺增生癥。腎功能衰竭和高血鉀禁用第28頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三

β受體阻滯劑治療心衰的機(jī)制第29頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三β受體阻滯劑適應(yīng)證1。所有慢性收縮性心力衰竭，NYHA心功能Ⅱ、Ⅲ級患者，LVEF＜35%-40%，病情穩(wěn)定者，均必須應(yīng)用β受體阻滯，除非有禁忌證或不能耐受。（有癥狀的低血壓或心動過緩、哮喘患者）。2。β受體阻滯不能應(yīng)用于搶救急性心力衰竭患者，包括難治性心衰需靜脈給藥者。第30頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三慢性心力衰竭β受體阻滯劑應(yīng)用指南適應(yīng)證推薦強(qiáng)度證據(jù)水平所有穩(wěn)定的有癥狀的心衰患者和ⅠALVEF下降，心功能2-3級（以延長生命）心肌梗死后LVEF下降但無癥狀ⅠA無心肌梗死史，LVEF下降但無癥狀ⅠBCHF維持收縮功能（以降低心率）ⅡaCAMI后急性代償性心力衰竭ⅡABCHF急性失代償后處于穩(wěn)定狀態(tài)的患者ⅠA（一般四天后）第31頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三開始應(yīng)用時間（1）無水鈉潴留體征（先用利尿劑），無論是住院還是門診均應(yīng)在“干體重”前提下使用β受體阻滯劑。（2）如無禁忌證，一般先使用ACEI。（3）NYHAⅣ級及及嚴(yán)重的CHF患者須在專家指導(dǎo)下使用。（4）避免與維拉帕米、苯妥英鈉、抗心律失常藥物、非甾醇類抗炎藥物合用。第32頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三β受體阻滯劑的劑量

（1）從小劑量開始。（2）緩慢增加劑量，劑量加倍間期不少于2周。逐漸達(dá)目標(biāo)劑量（大型臨床試驗(yàn)的劑量）目標(biāo)劑量即靶劑量，根據(jù)清醒時心率維持在60次/min左右（靶心率）時為宜。或能耐受的最大耐受量（個體化）。但不宜＜55次/min。

(3)應(yīng)避免突然撤藥，因產(chǎn)生反跳可引起病情顯著惡化。

(4)三種常用β受體阻滯劑的劑量：比索洛爾，開始劑量1.25mg每日1次，目標(biāo)劑量10mg每日1次?？ňS地洛，開始劑量3.125每日2次，目標(biāo)劑量20～50mg每日2次。美托洛爾緩解片，開始劑量12.5～25mg每日1次,目標(biāo)劑量200mg每日1次.第33頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三觀察要點(diǎn)(1)β受體阻滯劑的短期和長期作用不同,在用藥早期必須嚴(yán)密觀察,包括液體潴留和心力衰竭惡化。低血壓，一般在首劑或加量的24-48h內(nèi)發(fā)生。和心動過緩和房室傳導(dǎo)阻滯的臨床表現(xiàn)。(2)指導(dǎo)患者每天自測體重;如體重增加,則增加利尿劑的劑量。第34頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三副作用處理要點(diǎn)Ⅰ、癥狀與體征惡化（呼吸困難、疲乏、水腫、體重增加）的處理：①首先將利尿劑劑量加倍；②如果利尿劑加倍后無改善，暫時減少β受體阻滯劑劑量；③如果出現(xiàn)嚴(yán)重惡化，則β受體阻滯劑改為半量；④遵循專家意見，心要時停用β受體阻滯劑（很少見）。Ⅱ、出現(xiàn)嚴(yán)重的心力衰竭失代償、肺水腫、休克時的處理：①將患者送至上級醫(yī)院治療；②出現(xiàn)癥狀性低血壓/心動過緩時，停用β受體阻滯劑；必要時使用正性肌力藥物。第35頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三副作用處理要點(diǎn)Ⅲ、出現(xiàn)心動過緩的處理：

①先做心電圖，排除傳導(dǎo)阻滯；②如果是嚴(yán)重的心動過緩或房室傳導(dǎo)阻滯或原有病態(tài)竇房結(jié)綜合征者，應(yīng)用β受體阻滯劑后出現(xiàn)心動過緩可考慮起搏器治療；③必要時減少或停用其他有減慢心率作用的藥物，如地高辛、胺碘酮、苯妥英鈉；④減少β受體阻滯劑的劑量，必要時停用（一般不必要）。Ⅳ、出現(xiàn)癥狀性低血壓時(頭暈、輕度頭痛等)，重新考慮是否需要應(yīng)用硝酸酯類、鈣拮抗劑或其他血管擴(kuò)張劑；如果沒有心力衰竭的體征或癥狀，可考慮減少利尿劑的劑量。第36頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三關(guān)于ACEI、ARB、β受體阻滯劑或醛固酮拮抗劑聯(lián)合用藥一般情況下，無論先使用ACEI或β受體阻滯劑，都應(yīng)在2周內(nèi)達(dá)到二者聯(lián)合應(yīng)用，并逐步增加劑量達(dá)到目標(biāo)劑量。達(dá)到目標(biāo)劑量后，如果患者能夠耐受，但仍有心衰癥狀，可加用醛固酮拮抗劑或ARB第37頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三洋地黃治療慢性心衰的機(jī)制1。通過抑制心力衰竭心肌細(xì)胞膜Na+/K+-ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)Na+水平升高，促進(jìn)Na+，Ca2+交換，細(xì)胞內(nèi)Ca水平提高，從而發(fā)揮正性肌力作用。2。洋地黃抑制心力衰竭時神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過渡激活，降低交感神經(jīng)的興奮性，增強(qiáng)副交感神經(jīng)的活性，是治療心力衰竭的重要機(jī)制。第38頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三洋地黃在心衰中的應(yīng)用1。洋地黃在心力衰竭合并房顫的治療中，其使用價值得到了公認(rèn)。2。目前認(rèn)為，左心室收縮功能障礙為主的輕、中度心力衰竭患者（不論有無心房顫動）均應(yīng)給予洋地黃治療。3。心力衰竭治療中使用洋地黃的意義在于改善癥狀，提高生活質(zhì)量，但尚無提高存活率和改善預(yù)后的有力證據(jù)。4。不主張早期使用，沒有證據(jù)證明地高辛可使無癥狀的左心室收縮功能障礙（NYHA心功能1級）受益。5。一般采用維持量療法：0.125-0.25mg/d。6。對于70歲以上或腎功能受損者，地高辛宜小劑量(0.125-mg/d每日1次或隔日1次)。7。為了控制房顫的心率，必要時，可采用較大劑量(0.375-0.50mg/d)但不宜作為竇性心律心力衰竭患者的常規(guī)治療方法。8。地高辛一般在已使用利尿劑ACEI和β受體阻滯劑，但癥狀仍無控制的情況下聯(lián)合應(yīng)用。地高辛是一種有效、安全、使用方便、價格低廉的，目前作為心力衰竭治療的輔助用藥第39頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三血管擴(kuò)張劑的應(yīng)用⑴、硝普鈉血管擴(kuò)張劑特別適用于大多數(shù)AHF患者，如果有低灌注表現(xiàn)但血壓正常，及淤血且少尿時，血管擴(kuò)張劑常作為一線用藥，可以開放外周循環(huán)，降低前后負(fù)荷硝普鈉應(yīng)用于嚴(yán)重心力衰竭，特別是急性肺水腫，有明顯后負(fù)荷升高的患者(I類建議，證據(jù)級別c)。如：高血壓性AHF、急性二尖瓣反流等，建議從小劑量起始靜脈注射逐漸滴定上調(diào)劑量。應(yīng)用時作好避光保存(用棕色或黑色管)，以免化學(xué)分解產(chǎn)生氰酸鹽，對嚴(yán)重肝腎功能異常的患者更要小心。在急性冠脈綜合征所致的心衰病人，使用硝酸鹽優(yōu)于硝普鈉，因?yàn)橄跗这c可能引起“冠脈竊血綜合征”。目前缺乏AHF時使用硝普鈉的對照試驗(yàn)，且在AMI時使用硝普鈉的結(jié)果也有爭議。第40頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三血管擴(kuò)張劑的應(yīng)用⑵、硝酸鹽類硝酸甘油：更加適用于有急性冠狀動脈綜合征的重癥心力衰竭患者，它沒有硝普鈉對于冠狀動脈血流的“竊血效應(yīng)”。建議從小劑量起始靜脈注射逐漸滴定上調(diào)劑量。緊急情況下，亦可先舌下含服或噴霧吸入硝酸甘油400～500μg／次。急性心肌梗死時最初應(yīng)給予口服硝酸鹽類，但靜脈給藥也能很好耐受。AHF的兩個隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)了靜脈給予硝酸鹽類聯(lián)合呋塞米的有效性，同時也表明，靜脈滴注血流動力學(xué)可耐受最高劑量的硝酸鹽聯(lián)合低劑量呋塞米優(yōu)于單獨(dú)給予高劑量利尿劑治療(I類建議，證據(jù)級別B)。急性左心衰時，硝酸鹽在不減少每搏量和增加心肌耗氧的情況下能減少肺淤血，特別適用于急性冠脈綜合征的病人。在合適劑量時，硝酸鹽能平衡擴(kuò)張靜脈和動脈，降低左室前后負(fù)荷，而不影響組織灌注。硝酸鹽的使用劑量應(yīng)取得最佳的擴(kuò)血管效應(yīng)，由此增加心臟指數(shù)(CI)，降低肺動脈楔壓。不當(dāng)?shù)臄U(kuò)血管會導(dǎo)致血壓顯著下降，血流動力學(xué)不穩(wěn)定。因此靜脈使用硝酸鹽應(yīng)極為小心，密切監(jiān)測血壓，防止血壓下降。如收縮壓降至90～100mmHg以下，硝酸鹽應(yīng)減量，如血壓降至更低，應(yīng)停止使用。使平均動脈血壓降低10mmHg為宜。第41頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三治療策略的選擇