最新腫瘤微環(huán)境與腫瘤關(guān)系的研究

關(guān)于最新腫瘤微環(huán)境與腫瘤關(guān)系的研究第1頁(yè)，講稿共34頁(yè)，2023年5月2日，星期三2.特征：無(wú)限增生抗凋亡浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移藥物抵抗1.腫瘤（tumour）定義：是指機(jī)體在各種致瘤因子作用下，局部組織細(xì)胞增生所形成的新生物（neogrowth），因?yàn)檫@種新生物多呈占位性塊狀突起，也稱贅生物（neoplasm）。1腫瘤生物學(xué)特點(diǎn)第2頁(yè)，講稿共34頁(yè)，2023年5月2日，星期三2腫瘤微環(huán)境腫瘤微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞賴以生存的復(fù)雜環(huán)境，主要是由多種不同的細(xì)胞外基質(zhì)和基質(zhì)細(xì)胞組成腫瘤微環(huán)境的成分與腫瘤細(xì)胞之間存在相互刺激作用，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移第3頁(yè)，講稿共34頁(yè)，2023年5月2日，星期三

2.1腫瘤微環(huán)境（TME），又稱腫瘤基質(zhì)（tumorstroma）

細(xì)胞成分由惡性腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞組成，后者包括成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞非細(xì)胞成分包括細(xì)胞外基質(zhì)和分泌到細(xì)胞外的分子。腫瘤微環(huán)境是由癌細(xì)胞和多種基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞因子、趨化因子等組成2腫瘤微環(huán)境第4頁(yè)，講稿共34頁(yè)，2023年5月2日，星期三腫瘤微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)2.1.1腫瘤微環(huán)境簡(jiǎn)介第5頁(yè)，講稿共34頁(yè)，2023年5月2日，星期三微環(huán)境的作用支撐細(xì)胞分泌生長(zhǎng)因子分泌細(xì)胞因子2.1.2腫瘤微環(huán)境簡(jiǎn)介第6頁(yè)，講稿共34頁(yè)，2023年5月2日，星期三2.1.3.基質(zhì)細(xì)胞分類基質(zhì)細(xì)胞成纖維細(xì)胞炎癥免疫細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞脂肪細(xì)胞比例最大第7頁(yè)，講稿共34頁(yè)，2023年5月2日，星期三2.2腫瘤微環(huán)境特點(diǎn)：低O2pH減低間質(zhì)高壓血管高滲透性炎癥反應(yīng)性2腫瘤微環(huán)境第8頁(yè)，講稿共34頁(yè)，2023年5月2日，星期三2腫瘤微環(huán)境2.2.1缺氧第9頁(yè)，講稿共34頁(yè)，2023年5月2日，星期三2.2.2PH減低生理狀態(tài)下，正常組織細(xì)胞外pH值介于7.2~7.4之間，然而惡性腫瘤組織細(xì)胞外pH介于6.5~6.9之間，說(shuō)明腫瘤細(xì)胞外微環(huán)境普遍存在酸化。2腫瘤微環(huán)境第10頁(yè)，講稿共34頁(yè)，2023年5月2日，星期三2腫瘤微環(huán)境第11頁(yè)，講稿共34頁(yè)，2023年5月2日，星期三2.2.3間質(zhì)高壓2腫瘤微環(huán)境第12頁(yè)，講稿共34頁(yè)，2023年5月2日，星期三2.2.4腫瘤血管高滲透

腫瘤血管就是當(dāng)腫瘤生長(zhǎng)到1mm3時(shí)，分泌大量VEGF，誘使形成專屬的腫瘤血管。這些血管呈奇特的螺旋狀且不規(guī)則，與人體正常血管不同，如內(nèi)皮細(xì)胞不完整或缺失、基底膜中斷或缺失、血管分布不均勻、毛細(xì)血管間距增大、動(dòng)靜脈短路、間質(zhì)內(nèi)液增多以及血管黏度增加等。2腫瘤微環(huán)境第13頁(yè)，講稿共34頁(yè)，2023年5月2日，星期三2.2.5炎癥性反應(yīng)2腫瘤微環(huán)境第14頁(yè)，講稿共34頁(yè)，2023年5月2日，星期三

3.1腫瘤細(xì)胞與腫瘤基質(zhì)的信息交流3研究主要集中方向

從宏觀上來(lái)講，個(gè)體與社會(huì)、器官與機(jī)體都存在“crosstalk”（交互對(duì)話）。

從微觀層面來(lái)看，細(xì)胞與其所處的環(huán)境也存在信息的交流。

同樣作為機(jī)體的異物--腫瘤細(xì)胞與周圍細(xì)胞（腫瘤微環(huán)境）之間也有著密切的信號(hào)交互。第15頁(yè)，講稿共34頁(yè)，2023年5月2日，星期三3.1.1

成纖維細(xì)胞：

在組織基質(zhì)中占主要地位，產(chǎn)生不同的膠原和纖維連接蛋白構(gòu)成組織基底膜。

通過(guò)分泌金屬蛋白酶和其它一些蛋白酶參與細(xì)胞外基質(zhì)的重塑，維持組織整體結(jié)構(gòu)，還可以分泌成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子活化RAS-MAPkinaseandPI3kinase/AKTpathways途徑來(lái)促進(jìn)細(xì)胞增殖和存活。

而腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞除了在創(chuàng)傷時(shí)表現(xiàn)同正常成纖維細(xì)胞的功能外，最重要的特點(diǎn)是失去了可以返回到活化狀態(tài)的前能力或者具備了抗凋亡的能力，繼續(xù)分泌一些細(xì)胞因子、趨化因子如血小板源性生長(zhǎng)因子，促進(jìn)細(xì)胞增殖、侵潤(rùn)（產(chǎn)生MMPs、基質(zhì)修飾酶如uPA，可以降解EMC）3研究主要集中方向第16頁(yè)，講稿共34頁(yè)，2023年5月2日，星期三3.1.2免疫細(xì)胞

1.腫瘤相關(guān)吞噬細(xì)胞：

M1是由干擾素Y(IFN-γ)激活，有促進(jìn)炎癥性的作用（通過(guò)活化NF-κB相關(guān)通路），有吞噬和細(xì)胞毒作用（可被IL-6、IL-4、TGF-b1等抑制）可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

M2是由IL-4、IL-13激活，促進(jìn)組織修復(fù)、血管形成、產(chǎn)生細(xì)胞因子抑制機(jī)體發(fā)揮免疫作用，有利于腫瘤的演進(jìn)。

2.T細(xì)胞：

滲透到腫瘤當(dāng)中成為了免疫耐受性的調(diào)控性T細(xì)胞（Tregulatoryleucocytes(Tregs)）

一方面可以通過(guò)產(chǎn)生IL-10和TGF-B抑制Tc細(xì)胞和NK細(xì)胞，另一方面通過(guò)結(jié)合消耗IL-2抑制其他免疫細(xì)胞活化來(lái)達(dá)到抑制機(jī)體免疫力的目的。3研究主要集中方向第17頁(yè)，講稿共34頁(yè)，2023年5月2日，星期三3.1.3中藥干預(yù)腫瘤微環(huán)境T細(xì)胞中藥可從多方面改善腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞的抑制狀態(tài)。研究表明石見穿多糖可以激活CD4+T細(xì)胞JAK3的表達(dá)以及JAK3／STAT5信號(hào)通路，抑制PGE2表達(dá)，減輕荷瘤小鼠移植瘤誘導(dǎo)的CD4+T細(xì)胞凋亡，明顯提高CD4+T細(xì)胞在脾臟和淋巴結(jié)中的比例，增加了NK細(xì)胞以及CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒性，并且誘導(dǎo)Thl相關(guān)細(xì)胞因子的升高和Th2相關(guān)細(xì)胞因子的下降。黃芪多糖在體外呈劑量時(shí)間依賴性抑制CD4+CD25+Treg的生長(zhǎng)和增殖，相關(guān)機(jī)制可能為通過(guò)CXCR4／CXCL12通路阻斷SDF-l及其受體，抑制Treg在腫瘤微環(huán)境中的浸潤(rùn)。第18頁(yè)，講稿共34頁(yè)，2023年5月2日，星期三LAK細(xì)胞LAK細(xì)胞為一類非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的效應(yīng)細(xì)胞，被廣泛應(yīng)用于過(guò)繼免疫治療。一些中藥如牛膝、黃芪、人參等多糖成分在一定劑量范圍均能增強(qiáng)LAK細(xì)胞的增殖能力和殺傷作用。IL-2是LAK細(xì)胞增殖活化所必須的，有報(bào)道顯示，穿心蓮內(nèi)酯具有類IL-2效應(yīng)，通過(guò)生物放大作用和穩(wěn)定細(xì)胞膜，增加LAK細(xì)胞表型，使其細(xì)胞殺傷效應(yīng)時(shí)間明顯延長(zhǎng)。TGF-β是由多種腫瘤細(xì)胞分泌的免疫抑制因子，能強(qiáng)烈抑制T細(xì)胞增殖和CTL、LAK、NK、TIL細(xì)胞的殺傷活性，與過(guò)繼免疫治療療效不佳直接相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿甙可抑制人肺巨細(xì)胞腺癌分泌TGF-β，逆轉(zhuǎn)免疫抑制作用，增強(qiáng)免疫效應(yīng)細(xì)胞LAK的殺傷活性，提高過(guò)繼免疫治療效果。第19頁(yè)，講稿共34頁(yè)，2023年5月2日，星期三3.1.3干細(xì)胞：

腫瘤干細(xì)胞來(lái)源：1.腫瘤突變的定居在正常組織的干細(xì)胞2.腫瘤突變的無(wú)法進(jìn)入后續(xù)有絲分裂的正常體細(xì)胞

3.從血液循環(huán)或鄰近組織招募。

間質(zhì)干細(xì)胞：

腫瘤的浸潤(rùn)和MSCs的招募有關(guān)，但在微環(huán)境中它的作用尚不是很清楚。3研究主要集中方向第20頁(yè)，講稿共34頁(yè)，2023年5月2日，星期三3.1.4血管內(nèi)皮細(xì)胞：細(xì)胞間有間隙，使腫瘤血管與正常血管的不同，包括形狀異常、出現(xiàn)小孔，另外腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng)，最后形成有高通透性的血管。這一變化不利于小分子藥物在腫瘤細(xì)胞部位積累，很容易從血管中被清除，但有利于的藥物傳輸系統(tǒng)如納米顆粒進(jìn)入到高通透性的血管中，最后定位到腫瘤細(xì)胞處殺死腫瘤細(xì)胞。3研究主要集中方向第21頁(yè)，講稿共34頁(yè)，2023年5月2日，星期三

當(dāng)今臨床研究過(guò)分強(qiáng)調(diào)腫瘤的遺傳學(xué)，預(yù)測(cè)標(biāo)志物以及腫瘤細(xì)胞靶向分子的鑒別，治療腫瘤的重點(diǎn)放在了腫瘤細(xì)胞本身，如抑制腫瘤細(xì)胞所固有的黏附和遷移能力，以至于容易忽略了腫瘤細(xì)胞也有其微環(huán)境，但是微環(huán)境與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，所以從腫瘤微環(huán)境入手治療腫瘤也是一個(gè)重要策略。3研究主要集中方向第22頁(yè)，講稿共34頁(yè)，2023年5月2日，星期三

3.2針對(duì)腫瘤微環(huán)境的腫瘤治療

近年大量研究發(fā)現(xiàn)：

腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞或是基質(zhì)細(xì)胞所分泌的生物細(xì)胞因子對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移以及耐藥的形成是一大“幫兇”。3研究主要集中方向第23頁(yè)，講稿共34頁(yè)，2023年5月2日，星期三

4.1微環(huán)境與腫瘤的發(fā)生與轉(zhuǎn)移

研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞依賴于酸性微環(huán)境，癌癥的一個(gè)標(biāo)志是癌細(xì)胞逃避細(xì)胞凋亡的能力。在腫瘤發(fā)生的不同階段，自噬在某些特定情況下會(huì)促進(jìn)腫瘤的生存。他們的研究表明，自噬對(duì)乳腺癌和胰腺癌細(xì)胞株適應(yīng)低pH值環(huán)境非常重要。據(jù)研究人員介紹，他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)潛在的自噬抑制劑來(lái)治療腫瘤，該抑制劑不影響在中性PH環(huán)境下的細(xì)胞。

莫菲特癌癥中心以及南佛羅里達(dá)大學(xué)和韋恩州立大學(xué)(WayneStateUniversity)的研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞的生存依賴于腫瘤酸性微環(huán)境。他們研究發(fā)現(xiàn)酸度對(duì)乳腺癌和胰腺癌細(xì)胞株的影響自噬在酸性的微環(huán)境的重要性。

相關(guān)鏈接：</jiuzhu/new_detail.aspx?id=8697>4腫瘤微環(huán)境研究最新報(bào)道第24頁(yè)，講稿共34頁(yè)，2023年5月2日，星期三Nature：腫瘤微環(huán)境新信號(hào)通路

新的研究表明，Hedgehog在癌癥中并不直接作用于癌癥干細(xì)胞，而是通過(guò)另外一種途徑來(lái)誘發(fā)癌癥。由癌細(xì)胞分泌的Hedgehog配體，在腫瘤表皮細(xì)胞中未能激活信號(hào)作用，而是在“基質(zhì)”（stroma）上發(fā)揮作用。

該配體能夠促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，但顯然是通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞微環(huán)境來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。研究成果可能對(duì)癌癥的治療具有積極的意義?？砂l(fā)展以Hedgehog為靶位的藥物拮抗劑作為抗癌治療藥物，這在癌癥的臨床治療應(yīng)用中具有重要意義。相關(guān)鏈接

/newsf/2008-9/2008918164658.htm4腫瘤微環(huán)境研究最新報(bào)道第25頁(yè)，講稿共34頁(yè)，2023年5月2日，星期三

2013年，南開大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陳佺教授課題組發(fā)現(xiàn)，在腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展有著重要的貢獻(xiàn)。而在腫瘤中可能只有一小部分具有腫瘤干細(xì)胞性質(zhì)的腫瘤細(xì)胞具有產(chǎn)生腫瘤并維持腫瘤生長(zhǎng)的能力。

因而，研究組人員把研究重點(diǎn)放在巨噬細(xì)胞與腫瘤干細(xì)胞之間的相互影響和交流之上，并且發(fā)現(xiàn)，表達(dá)CD44分子的腫瘤干細(xì)胞能夠影響腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞并使其分泌一種細(xì)胞因子OPN（骨橋蛋白），而OPN又能反過(guò)來(lái)與腫瘤細(xì)胞表面受體分子CD44結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞的克隆形成能力。

在針對(duì)臨床樣品的分析結(jié)果表明，OPN與CD44分子與結(jié)腸癌患者的愈后生存期有著密切的關(guān)系。相關(guān)鏈接：</biology/cancer/578155.shtml>4腫瘤微環(huán)境研究最新報(bào)道第26頁(yè)，講稿共34頁(yè)，2023年5月2日，星期三復(fù)旦大學(xué)學(xué)者找到清除腫瘤發(fā)生惡化“微環(huán)境”的新機(jī)制

歷經(jīng)3年多潛心研究，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)研究院終于找到腫瘤發(fā)生和惡化的“微環(huán)境”新機(jī)制，該研究有望為胰腺癌等早期診斷提供可能，4月16日，國(guó)際權(quán)威雜志《癌細(xì)胞》（CancerCell）以《乳酸脫氫酶A去乙?；瘜?dǎo)致胰腺癌發(fā)生》為題，刊發(fā)了這一重要成果，引起世界關(guān)注。相關(guān)鏈接:</fudannews/2013/0418/33112.html>4腫瘤微環(huán)境研究最新報(bào)道第27頁(yè)，講稿共34頁(yè)，2023年5月2日，星期三PLoSONE：腫瘤微環(huán)境存在抑制三陰性乳腺癌轉(zhuǎn)移的物質(zhì)

科學(xué)家在腫瘤周圍組織中發(fā)現(xiàn)的一種天然物質(zhì)可能抑制三陰乳腺癌轉(zhuǎn)移。發(fā)表在PLOSONE雜志上的一項(xiàng)臨床前研究證實(shí)，有抑制腫瘤生長(zhǎng)功效的核心蛋白聚糖能誘導(dǎo)三陰性乳腺癌腫瘤周圍組織中一系列腫瘤抑制基因的表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移受到抑制。

三陰乳腺癌特指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）均陰性的乳腺癌患者。托馬斯·杰斐遜大學(xué)解剖學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)RenatoV.Iozzo醫(yī)學(xué)博士說(shuō)：這一最新研究發(fā)現(xiàn)最終可能有助于三陰乳腺癌的臨床評(píng)估和預(yù)后判斷。

相關(guān)鏈接：<http://www.bioask.me/html/3896.html>4腫瘤微環(huán)境研究最新報(bào)道第28頁(yè)，講稿共34頁(yè)，2023年5月2日，星期三4.2微環(huán)境與腫瘤耐藥

對(duì)于患實(shí)體瘤患者而言，對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性是不可避免的也是致命性的。科學(xué)家小組發(fā)現(xiàn)一種關(guān)鍵性因子促進(jìn)這種耐藥性產(chǎn)生，這種信息可能最終被用來(lái)改善治療方法的療效，從而為晚期癌癥患者贏取寶貴的時(shí)間。在這項(xiàng)研究中，論文通信作者PeterS.Nelson博士和同事們發(fā)現(xiàn)一類正常的非癌變細(xì)胞---成纖維細(xì)胞---位于癌癥的微環(huán)境中，當(dāng)接觸到化療藥物時(shí)，這些細(xì)胞遭受DNA損傷而促進(jìn)一系列刺激癌癥生長(zhǎng)的生長(zhǎng)因子產(chǎn)生。在正常情況下，成纖維細(xì)胞有助于維持結(jié)締組織的結(jié)構(gòu)完整性，而且它們?cè)趥谟虾凸悄z原產(chǎn)生中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。這一發(fā)現(xiàn)提示著發(fā)現(xiàn)一種阻斷腫瘤微環(huán)境中的這種治療反應(yīng)的方法可能會(huì)改善治療方法的有效性。相關(guān)鏈接：/biology/cancer/527529.shtml4腫瘤微環(huán)境研究最新報(bào)道第29頁(yè)，講稿共34頁(yè)，2023年5月2日，星期三CancerCell：改變腫瘤微環(huán)境提高抗癌藥物作用

2012年4月，冷泉港實(shí)驗(yàn)室（CSHL）科學(xué)家稱：顯著改善癌癥對(duì)現(xiàn)有的“經(jīng)典”的化療藥物常見的反應(yīng)，改變癌細(xì)胞與周圍細(xì)胞（腫瘤微環(huán)境）的相互作用，可以提高抗癌藥物的功效。

他們發(fā)現(xiàn)兩類腫瘤微環(huán)境因子（MMPs和免疫信號(hào)分子趨化因子）選擇性被抑制后能使得小鼠乳腺腫瘤對(duì)藥物更加敏感。

缺乏編碼MMP9基因的基因工程小鼠體內(nèi)血管通透性好，腫瘤細(xì)胞能更好的響應(yīng)阿霉素。同樣，敲除編碼趨化因子受體（CCR2）的基因能夠減少髓細(xì)胞募集到腫瘤部位。增加了阿霉素和另一種常用的化療藥物順鉑的藥效。相關(guān)鏈接：</biology/cancer/521392.shtml>4腫瘤微環(huán)境研究最新報(bào)道第30頁(yè)，講稿共34頁(yè)，2023年5月2日，星期三JNCI：腫瘤微環(huán)境影響VEGF靶向治療的應(yīng)答

系統(tǒng)生物學(xué)方法--尤其是計(jì)算機(jī)模型--有助于洞察腫瘤血管生成的復(fù)雜性。這些模型是對(duì)試驗(yàn)研究的補(bǔ)充，并有助于發(fā)展針對(duì)腫瘤血管生成的靶向治療。

為了找到一個(gè)適合的評(píng)價(jià)模型，來(lái)自美國(guó)JohnsHopkins大學(xué)生物工程系的StaceyD.Finley進(jìn)行了相關(guān)研究，并將其研究結(jié)果發(fā)表在JNCI的在線期刊上。

相關(guān)鏈接：</article/55168>4腫瘤微環(huán)境研究最新報(bào)道第31頁(yè)，講稿