傳統(tǒng)DMARDS在RA治療中臨床應(yīng)用培訓(xùn)課件

概述傳統(tǒng)DMARDs在RA治療中的地位McInnesIB&SchettGNatureReviewsImm.2007免疫介導(dǎo)的功能紊亂RA——一種慢性疾病，尚不能根治RA的疾病進展包括三個方面RA的疾病進展包括三個方面：炎癥、影像學(xué)、功能EmeryP,etal.Clinicalidentificationandtreatmentofarapidlyprogressingdiseasestateinpatientswithrheumatoidarthritis.Rheumatology2008;47:392-398.2023/7/2受累關(guān)節(jié)數(shù)(0-5)

1中大關(guān)節(jié)0

2-10中大關(guān)節(jié)1

1-3小關(guān)節(jié)2

4-10小關(guān)節(jié)3

>10至少一個為小關(guān)節(jié)5血清學(xué)抗體檢測(0-3)

RF或抗CCP均陰性0

RF或抗CCP至少一項低滴度陽性2

RF或抗CCP至少一項高滴度陽性3滑膜炎持續(xù)時間(0-1)

<6周06周1急性期反應(yīng)物(0-1)

CRP或ESR均正常0

CRP或ESR增高1ACR/EULAR2010年RA分類標準4RA癥狀確診標準：≥1個關(guān)節(jié)腫痛，并有滑膜炎的證據(jù)排除其他疾病有典型的常規(guī)放射學(xué)RA骨破壞的改變RA評分確診標準：6分或以上RA早期診斷理念RA治療的基礎(chǔ)目標：臨床緩解實現(xiàn)臨床意義上的緩解僅是RA治療中的最基礎(chǔ)的目標ACR/EULAR對于臨床研究中緩解的定義1任何時間點，患者必須滿足以下全部:壓痛關(guān)節(jié)數(shù)≤1腫脹關(guān)節(jié)數(shù)≤1C反應(yīng)蛋白≤1mg/dl患者全面評估≤1(范圍0-10)或任何時間點，患者必須滿足：簡化疾病活動指數(shù)(SDAI)評分≤3.32013EULAR指南指出，大量證據(jù)已經(jīng)證實了更深層次緩解的價值控制RA指征和癥狀最大限度改善功能阻止結(jié)構(gòu)損傷的進展21.FelsonDTetal.AmericanCollegeofRheumatology/EuropeanLeagueagainstRheumatismprovisionaldefinitionofremissioninrheumatoidarthritisforclinicaltrials.AnnRheumDis2011;70:404-413.2.SmolenJSetal.EULARrecommendationsforthemanagementofrheumatoidarthritiswithsyntheticandbiologicaldisease-modifyingantirheumaticdrugs:2013update.AnnRheumDis2013;0:1–18.2023/7/2RA治療的緩解應(yīng)包括三個層次ACR/DAS標準、正常的急性期反應(yīng)、無臨床上的滑膜炎結(jié)構(gòu)損傷無進展回歸社會正常生活2023/7/2決定臨床治療方案的三個重要因素病程：<6個月(疾病早期)；6–24個月(疾病中期)；>24個月（疾病慢性期）疾病活動度：

ACR20、ACR50、ACR70；DAS28；SDAI；CDAI；預(yù)后不良因素：放射學(xué)的骨侵蝕表現(xiàn)；類風濕因子和/或抗CCP抗體水平升高軀體功能差（HAQ評分證實）關(guān)節(jié)外表現(xiàn)（如血管炎、干燥綜合征、類風濕關(guān)節(jié)炎肺病等）緩解癥狀體征影像學(xué)低疾病活動性過程目標“緩解”方法“More&Better”傳統(tǒng)DMARDs靶向DMARDsRA治療規(guī)范“More&Better”：可靠的診斷早期治療是關(guān)鍵積極、有效的治療方法疾病活動性的檢測（如：DAS28，sharp評分）2023/7/2活動性RA緩解持續(xù)緩解持續(xù)低活動度疾病低活動度如病情加重則調(diào)整治療根據(jù)疾病活動度調(diào)整治療主要目標每3～6個月評估病情活動度每1～3個月應(yīng)用疾病活動度評估方法評估病情根據(jù)疾病活動度調(diào)整治療如病情加重則調(diào)整治療替代目標RA達標治療的流程2023/7/2概述傳統(tǒng)DMARDs在RA治療中的地位DMARDs分類

合成DMARDs傳統(tǒng)合成DMARDs甲氨蝶呤(MTX)來氟米特(LEF)硫酸羥氯喹(HCQ)柳氮磺吡啶(SSZ)......靶向合成DMARDsTofacitinib（JAK3抑制劑）Apremilast（PDE4抑制劑）

生物制劑DMARDsAnti-TNFEtanercept

依那西普Adalimumab

阿達木單抗Infliximab英夫利昔單抗Certolizumab賽妥珠單抗Golimumab戈利木單抗Non-TNFAbatecept(anti-CTLA4)Rituximab

利妥昔單抗Tociliamab托珠單抗常用傳統(tǒng)DMARDs的藥理作用羥氯喹來氟米特柳氮磺吡啶MTXT淋巴細胞抑制T淋巴細胞遷移，誘導(dǎo)凋亡抑制T淋巴細胞增殖影響較小促進T淋巴細胞凋亡B淋巴細胞抑制抑制，但不明顯影響較少無明顯抑制滑膜細胞抑制滑膜細胞增生抑制尚未報道抑制破骨細胞尚未報道抑制破骨細胞生成，影響細胞增殖基本不抑制抑制破骨細胞生成，影響細胞增殖CIA炎癥明顯抑制明顯抑制明顯抑制明顯抑制MMP-1MMP-3無報道促進MMP-1和MMP-3無報道無報道EULAR2013年RA的治療建議綜合了三個最新的系統(tǒng)綜述的結(jié)果，更新了EULAR2010的治療建議，并澄清了對上一版本治療建議的常見誤讀。2013年EULAR更新RA治療指南SmolenJS,etal.AnnRheumDis.2014Mar;73(3):492-509.

首要原則對RA患者的治療應(yīng)以最優(yōu)療法為目標，且必須由患者和風濕科醫(yī)生的共同協(xié)商制定風濕?？漆t(yī)生應(yīng)當是RA患者的主要診療醫(yī)生RA可帶來較高的個人、社會和醫(yī)療負擔，風濕科醫(yī)生在制定治療策略時應(yīng)充分考慮上述因素

推薦確診RA后應(yīng)立即開始DMARD治療所有患者的治療均應(yīng)以達到緩解或低疾病活動度為目標活動性疾病應(yīng)得到密切（每1-3個月）監(jiān)控；如開始治療后最多3個月未見改善或6個月未達標則應(yīng)調(diào)整治療方案MTX應(yīng)成為活動性RA患者首個治療策略的組成部分當MTX存在禁忌（或不耐受）時，柳氮磺吡啶或來氟米特可考慮作為（首個）治療策略的組成部分未經(jīng)DMARD治療的患者，無論是否聯(lián)用激素，均應(yīng)首先使用csDMARD單藥方案或聯(lián)合方案應(yīng)考慮將最長不超過6個月的低劑量激素治療作為初始治療策略（與一種或多種csDMARD聯(lián)合使用）的一部分，但在臨床允許的情況下應(yīng)盡快減停激素若首個DMARD策略未達到治療目標，在不存在不良預(yù)后因素的情況下，應(yīng)考慮改為第二種csDMARD策略；如存在不良預(yù)后因素，則應(yīng)考慮加用一種bDMARD對MTX和/或其他合成DMARD伴或不伴激素治療應(yīng)答不佳的患者，應(yīng)開始MTX聯(lián)合bDMARD（TNF拮抗劑*、阿巴西普或托珠單抗，在特定情況下也可選用利妥昔單抗?）的聯(lián)合方案首個bDMARD治療失敗的患者應(yīng)接受另一種bDMARD治療；首個TNF拮抗劑治療失敗的患者可接受另一種TNF拮抗劑或不同作用機制的生物制劑治療生物制劑治療失敗后可考慮使用托法替尼治療如果患者在減停激素后保持持續(xù)緩解狀態(tài)，可考慮減停bDMARD，尤其是在與csDMARD聯(lián)用時如實現(xiàn)持續(xù)長期緩解，可在患者和醫(yī)生共同決定時考慮謹慎減少csDMARD的劑量如需調(diào)整治療策略，應(yīng)將疾病活動度以外的因素也納入考慮，如結(jié)構(gòu)性破壞的進展、共患疾病以及安全性問題2013年EULAR更新的RA治療指南EULAR指南推薦治療策略——第一階段6個月內(nèi)達到

治療目標**否是第1階段失敗進入第2階段繼續(xù)治療確診RA*聯(lián)合

短期小劑量

激素治療無MTX禁忌MTX禁忌開始MTX

或csDMARD

聯(lián)合治療1開始LEF或

SSZ的單藥或

聯(lián)合治療2*2010ACR-RULAR分類標準支持早期診斷**根據(jù)ACR-EULAR定義治療目標為臨床緩解，如果達不到緩解，至少低疾病活動度；必須在6個月后達到目標。如果治療3個月后無改善可調(diào)整改變治療方案。1最常聯(lián)合應(yīng)用的藥物為MTX，柳氮磺吡啶，羥氯喹2柳氮磺吡啶或來氟米特的聯(lián)合治療方案（除與MTX聯(lián)合外）尚未得到充分研究，但可以考慮應(yīng)用，同時可以考慮與抗瘧藥聯(lián)用SmolenJS,etal.AnnRheumDis2014;73:492–509EULAR指南推薦治療策略——第二階段6個月內(nèi)達到

治療目標**否是第2階段失敗進入第3階段繼續(xù)治療第1階段由于

缺乏療效和/或毒性

而失敗存在不良預(yù)后因素無不良預(yù)后因素如RF/ACPA（尤其高水平）極高疾病活動度；早期關(guān)節(jié)損傷6個月內(nèi)達到

治療目標**否改為第2種

csDMARD治療策略LEF、SSZ、MTX

單藥或聯(lián)合方案

(聯(lián)合激素治療更佳)加用生物制劑TNF拮抗劑或阿巴西普或托珠單抗(某些情況下使用利妥昔單抗)SmolenJS,etal.AnnRheumDis.2014Mar;73(3):492-509.2012年ACR更新RA治療建議2015年ACR治療RA指南一、針對早期RA癥狀的患者的藥物治療建議1.無論患者處于何等疾病活動水平，均遵循目標治療策略而非無目標治療方案(PICOA1)2.低疾病活動度且尚未接受任何DMARD治療的患者：l先嘗試DMARD單藥(首選MTX)，之后嘗試兩聯(lián)治療(PICOA.2)l先嘗試DMARD單藥，之后嘗試三聯(lián)治療(PICOA.3)3.中、高疾病活動度且尚未接受任何DMARD治療的患者：l先嘗試DMARD單藥，之后嘗試兩聯(lián)治療(PICOA.4)l先嘗試DMARD單藥，之后嘗試三聯(lián)治療(PICOA.5)4.DMARD單藥治療無效的中、高疾病活動度患者(伴隨/不伴糖皮質(zhì)激素)，后續(xù)治療方案可選擇DMARD聯(lián)合或TNFi或其他非TNF生物制劑(上述方案無先后順序，可聯(lián)合或不聯(lián)合MTX)，而非繼續(xù)DMARD單藥治療(PICOA.7)5.DMARDs經(jīng)治患者，仍處于中、高疾病活動度l先嘗試TNFi,之后嘗試托法替尼單藥(PICOA.8)l先嘗試TNFi+MTX，之后嘗試托法替尼+MTX(PICOA.9)6.如DMARD(PICOA.6)或生物制劑(PICOA.12)治療后，疾病仍處于中、高度活動，可適當加用低劑量糖皮質(zhì)激素7.如疾病復(fù)發(fā)，加用最低起效劑量糖皮質(zhì)激素進行最短療程治療(PICOA.10,A.11)二、針對已確診RA患者的藥物治療建議1.不論疾病活動度水平如何,都應(yīng)采用目標治療策略(treat-to-target),而不是無目標的治療方式(PICOB.1)。2.如果疾病活動度屬于低度活動,對于未曾用過DMARD的患者,都應(yīng)先用DMARD單藥治療(首選MTX),而不是TNFI(PICOB.2)。3.對于未曾用過DMARD且病情為中、高度活動度的患者:l先用DMARD單藥(首選MTX),而不是托法替尼(PICOB.3)。l先用DMARD單藥(首選MTX),而不是DMARD聯(lián)合(PICOB.4)4.如果DMARD單藥治療后的病情仍為中高度活動,應(yīng)選擇傳統(tǒng)DMARD聯(lián)合,或者加用一種TNFI,或者加用一種非TNF生物制劑,或者應(yīng)用托法替尼(所有上述治療均可聯(lián)合或不聯(lián)合MTX，且沒有優(yōu)先順序),不應(yīng)再繼續(xù)單用一種DMARD(PICOB.5)。5.對于未聯(lián)合DMARD、單獨應(yīng)用TNFI治療且病情為中高度活動的患者,應(yīng)在TNFI基礎(chǔ)上加用1或2種傳統(tǒng)DMARDs，而不宜再繼續(xù)單用TNFI(PICOB.6)。6.如果單用一種TNF拮抗劑未能控制中高度活動病情,l先考慮改換一種非TNF生物制劑,聯(lián)合或不聯(lián)合MTX，其次再考慮換用另一種TNFI(聯(lián)合或不聯(lián)合MTX)(PICOB.12和B.14)。l先考慮先改換一種非TNF生物制劑,聯(lián)合或不聯(lián)合MTX，其次再考慮換用托法替尼(聯(lián)合或不聯(lián)合MTX)(PICOB.13和B.15)。7.如果單用一種TNF拮抗劑未能控制中高度活動病情,先考慮改換一種非TNF生物制劑,聯(lián)合或不聯(lián)合MTX，其次再考慮換用托法替尼(聯(lián)合或不聯(lián)合MTX)(PICOB.16和B.17)。8.如果序貫應(yīng)用≥2種TNFI而未能控制中高度活動病情,先考慮改換一種非TNF生物制劑,聯(lián)合或不聯(lián)合MTX，其次再考慮換用另一種TNFI或者托法替尼(聯(lián)合或不聯(lián)合MTX)(PICOB.8,B.9,B.10和B.11)。9.如果多種TNFI均不能控制中高度活動病情,而當前情況不允許選用非TNF生物制劑,可先考慮換用托法替尼(聯(lián)合或不聯(lián)合MTX),其次再考慮換用另一種TNFI(聯(lián)合或不聯(lián)合MTX)(PICOB.23和B.24)。10.如果患者已用過至少一種TNFI和至少一種非TNF生物制劑,l先考慮應(yīng)用另一種非TNF生物制劑(聯(lián)合或不聯(lián)合MTX),其次再考慮托法替尼(PICOB.21和B.22)。l如果病情仍為中高度活動,應(yīng)選擇托法替尼(聯(lián)合或不聯(lián)合MTX),然后再考慮換用另一種TNFI(PICOB.19和B.20)。11.如果DMARD、TNFI或非TNF生物制劑均不能控制中高度活動病情，可考慮加用短期低劑量糖皮質(zhì)激素(PICOB.26和B.27)。12.如果在應(yīng)用DMARD、TNFI或非TNF生物制劑過程中病情復(fù)發(fā),可考慮加用劑量盡可能低的糖皮質(zhì)激素進行最短時間的誘導(dǎo)(PICOB.28和B.29)。13.如果患者已獲臨床緩解,l將DMARD減量(PICOB.31)l將TNFI、非TNF生物制劑或托法替尼減量(PICOB.33,B.35和B.37)(也請參考第15項建議)14.如果病情已達低度活動度，l繼續(xù)應(yīng)用DMARD(PICOB.30)[2]l繼續(xù)應(yīng)用TNFI、非TNF生物制劑或托法替尼,而不是停用之前相應(yīng)的的治療(PICOB.32,B.34和B.36)。15.如果患者已獲臨床緩解,不要停用所有RA治療藥物(PICOB.38)。2015年APLAR對RA治療指南TheevidenceusedfortheseguidelinesispredominantlybasedonstudiesinCaucasiansubjectsandmaynotberelevantforrheumatoidarthritispatientsintheAsia-Pacificregion.Therefore,theAsiaPacificLeagueofAssociationsforRheumatologyestablishedaSteeringCommitteein2013toaddressthisissue.適用于亞洲人的指南APLARRArecommendations2