淋巴瘤相關(guān)嗜血細胞綜合癥

關(guān)于淋巴瘤相關(guān)嗜血細胞綜合癥第1頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三嗜血細胞綜合癥又稱Hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH由多種病因引起（遺傳、感染、惡性腫瘤等）過度增殖和激活的T淋巴細胞和單核巨噬（組織）細胞,過高的細胞因子水平骨髓、肝脾、淋巴結(jié)中常可見巨噬細胞吞噬血細胞現(xiàn)象表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、血細胞明顯下降、嚴(yán)重肝損第2頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三可能的機制ImmunolRev.2010;235:10-23.RevMedVirol.2010;20:93-105.TNFα,IFNγIL-1β,6,8,18MacropageactivationControlHLHNK第3頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三可能的機制CytokinestormTNF-α,IFN-γ血細胞下降脂肪酶高甘油三酯T和巨噬細胞激活纖維蛋白溶酶原激活因子低纖維蛋白原鐵蛋白肝脾侵潤JankaG.KlinPadiatr.2009;221:278-85.第4頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三嗜血細胞現(xiàn)象骨髓細胞涂片第5頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三嗜血細胞綜合癥1939年

Scott和Robb-Smith首先描述一例病例，稱為histiocyticmedullaryreticulosis1966-70年

Rappaport和Warnke命名惡性組織細胞增生癥（malignanthistiocytosis，MH）1979年Risdall描述了EBV相關(guān)的病例1990年

Wilson發(fā)現(xiàn)原先的MH病例實際是由于EBV感染或T細胞淋巴瘤等引起的繼發(fā)性嗜血細胞綜合癥第6頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三國際組織細胞學(xué)會診斷標(biāo)準(zhǔn)HLH-04臨床和實驗室指標(biāo)（符合以下8項中的5項）

1.發(fā)熱

2.脾腫大

3.≥2系的血細胞下降

血紅蛋白<90g/l(4周內(nèi)嬰兒<120g/l)

血小板<100×109/l

中性粒細胞<1×109/l4.高甘油三酯和/或低纖維蛋白原

空腹甘油三酯≥3mmol/l

纖維蛋白原<1.5g/l5.鐵蛋白≥500μg/l6.血可溶性CD25≥2400U/ml7.NK細胞功能下降8.骨髓、腦脊液、淋巴結(jié)等發(fā)現(xiàn)嗜血細胞現(xiàn)象

注：腦脊液淋巴計數(shù)或蛋白增高、肝轉(zhuǎn)氨酶增高、LDH增高支持診斷HenterJI,etal.PediatrBloodCancer,2007;48:124-31.第7頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三臨床分類基因缺陷

家族性HLH（主要為穿孔素相關(guān)基因缺陷）

免疫缺陷綜合癥

X連鎖淋巴增殖綜合癥（SAP蛋白基因缺陷），Griscelli綜合癥等繼發(fā)性

感染（EBV感染最常見）

惡性腫瘤（絕大多數(shù)為淋巴瘤）自身免疫性疾?。⊿LE等）器官移植后/免疫抑制狀態(tài)MaakarounNR,etal.RevMedVirol.2010;20:93-105第8頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三Case1男，36歲，朝鮮族診斷：鼻腔NK/T淋巴瘤（IIEB，IPI1分）侵及左側(cè)上頜竇、皮下軟組織、皮膚、鼻咽，咽后和左頸淋巴結(jié)2009.9鼻堵2009.11.25日入院12.14IMRT12.18發(fā)熱12.28血象、肝功異常2010.1.6日死于顱內(nèi)出血

粒細胞1*109/L，PLT39*109/LTG3.96mmol/L，F(xiàn)e52.8Umol/LALT505u/L，AST574U/L，TBIL128Umol/L，LDH2364U/L第9頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三Case2女，25歲，漢族診斷：鼻腔NK/T淋巴瘤（IIEB，IPI2分）侵及韋氏環(huán)、下咽、喉、雙頸淋巴結(jié)2002.8鼻堵間斷發(fā)熱2009.11.27日入院2009.12.14IMRT療中持續(xù)發(fā)熱2010.1.18血象肝功異常2010.1.19日自動出院Hb92g/L，PLT59*109/LTG2.68mmol/LALT142u/L，AST888U/L，TBIL91Umol/L，LDH1223U/L第10頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三Case3女，23歲，漢族診斷：鼻腔PTCL（IIEA，IPI0分）侵及上頜竇、篩竇、雙頸淋巴結(jié)2007.10鼻堵2008.12.1日入院2008.12.14IMRT療中間斷發(fā)熱2009.1.22血象肝功異常，肺受侵2010.2.13日死亡

粒細胞0.8*109/L，PLT24*109/LTG2.03mmol/L，F(xiàn)e39.6Umol/LALT434u/L，AST411U/L，TBIL91Umol/L，LDH601U/L骨髓檢查發(fā)現(xiàn)淋巴瘤累及合并嗜血細胞現(xiàn)象第11頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三Case4男，39歲，漢族診斷：鼻腔NKTCL（IIEB，IPI1分）侵及鼻咽、口咽、上頜竇、篩竇、雙頸淋巴結(jié)2009.12涕血2011.11鼻堵2012.1月發(fā)熱間斷發(fā)熱1次/2W2012.2.6淋巴結(jié)腫大明顯2012.2.17日血象、LDH\AST

粒細胞1.2*109/L，PLT68*109/L，脾明顯增厚

TG2.83mmol/L，鐵蛋白5046Umol/L（>10倍上限）

AST96U/L，LDH856U/L骨髓檢查？PET？第12頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三國際組織細胞學(xué)會診斷標(biāo)準(zhǔn)HLH-04臨床和實驗室指標(biāo)（符合以下8項中的5項）

1.發(fā)熱

2.脾腫大

3.≥2系的血細胞下降

血紅蛋白<90g/l(4周內(nèi)嬰兒<120g/l)

血小板<100×109/l

中性粒細胞<1×109/l4.高甘油三酯和/或低纖維蛋白原

空腹甘油三酯≥3mmol/l

纖維蛋白原<1.5g/l5.鐵蛋白≥500μg/l6.血可溶性CD25≥2400U/ml7.NK細胞功能下降8.骨髓、腦脊液、淋巴結(jié)等發(fā)現(xiàn)嗜血細胞現(xiàn)象

注：腦脊液淋巴計數(shù)或蛋白增高、肝轉(zhuǎn)氨酶增高、LDH增高支持診斷HenterJI,etal.PediatrBloodCancer,2007;48:124-31.第13頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三淋巴瘤相關(guān)嗜血細胞綜合（LAHS）LAHS是僅次于EBV感染相關(guān)HLH,在成人中是最常見類型以外周T/NK細胞淋巴瘤最常見，B細胞淋巴瘤較少EBV相關(guān)淋巴瘤中多見機制尚不明確，缺少有效治療方案預(yù)后差，尤其是外周T/NK相關(guān)HLH預(yù)后更差PediatrBloodCancer.2011;56(4):658-60.IntJHematol.2007;86(1):58-65.AmJClinPathol.2007;127(3):458-64.JFormosMedAssoc.1994;93(5):421-8.第14頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三LAHS作者年份地區(qū)類型例數(shù)LAHS（%）呂錚2010中國SPTCL1010%GoRS2004亞洲為主SPTCL10933%CheungMM1998香港NK/TCL517.8%KimGE2000韓國NK/TCL923.3%YehYM2010臺灣原發(fā)骨髓、肝脾的DLBCL1164%CavalliF2007歐美血管內(nèi)淋巴瘤5010%CavalliF2007日本血管內(nèi)淋巴瘤12336%不同病理類型LAHS發(fā)生率第15頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三EBV與LAHS作者年份地區(qū)類型(n)總例數(shù)EBER+Okamoto2009日本肝脾TCL3,PTCL2,DLBCL5,IVL3,HD11450%Ménard2008法國HD343494%HanAR2007韓國NKTCL14,PTCL8,DLBCL52958%Ohno2003日本BCLT/NK18130100%AlloryY2001法國肝脾TCL2,DLBCL71127%InternMed.2009;48(10):775-81.ClinInfectDis.2008;47(4):531-4.AnnHematol.2007;86(7):493-8.AmJSurgPathol.2001;25(7):865-74.LAHS中EBV陽性率第16頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三EBV與LAHSEBV陽性的T淋巴細胞比陰性組有更高TNF-α濃度EBV陽性的T淋巴細胞培養(yǎng)液能激活巨噬細胞并促進分泌TNF-α,IFN-γLMP-1能通過TRAFs/NF-κB途徑上調(diào)TNF-α,IFN-γ表達實驗室發(fā)現(xiàn)JClinInvest.1997;100(8):1969-79.AmJPathol.2007;170(5):1607-17第17頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三EBV與LAHSEBVLMP-1TRAF2，5NF-κBTNF-α，IFN-γLAHSCD8+Tcell第18頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三LAHS臨床特點作者年份例數(shù)類型男：女中位年齡IV期肝脾腫大骨髓受侵HanAR200729T/NK24BCL51.2:14696%93%90%佟紅艷200728T/NK28——4293%——64%Florena200213T/NK10BCL31.6:154——46%69%Takahashi200120T/NK201.1:15065%100%____Chang199417T/NK15BCL22:13865%88%____FaliniB19909T/NK92:151——100%89%T/NK：外周T/NK細胞淋巴瘤；BCL：B細胞淋巴瘤外周T/NK淋巴瘤-LAHS第19頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三LAHS臨床特點作者年份例數(shù)類型男：女中位年齡IV期肝脾腫大骨髓受侵Okamoto200914BCL9T/NK513：15693%————OhnoT200331T/NK13BCL185:11.2:1587185%83%________Shimazaki200025BCL251.2:163——90%88%T/NK：外周T/NK細胞淋巴瘤；BCL：B細胞淋巴瘤InternMed.2009;48:775-81.IntJHematol.2003;77:286-94.LeukLymphoma.2000;38:121-30.B細胞淋巴瘤-LAHS第20頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三LAHS治療降低細胞因子水平，抑制過度激活的T和巨噬細胞

—VP-16+DXM+CSA方案（HLH-04方案）淋巴瘤初診時和病變進展時伴LAHS—抗淋巴瘤治療

治療過程中出現(xiàn)的LAHS患者?

排除感染、免疫抑制等非腫瘤因素HenterJI,etal.PediatrBloodCancer,2007;48:124-31.LeukLymphoma.2000Sep;39(1-2):37-49.第21頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三LAHS治療控制機會性細菌、真菌的感染

—特別是中性粒細胞明顯下降時減少CNS出血風(fēng)險

—腦CT檢查

—輸注冰凍血漿、血小板HenterJI,etal.PediatrBloodCancer,2007;48:124-31.LeukLymphoma.2000Sep;39(1-2):37-49.第22頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三LAHS預(yù)后作者年份例數(shù)T/NK例數(shù)治療>3月>1年中位OSHanAR20072924CT(23)5例——1m佟紅艷20072828CT(18)3例1例1.5mTakahashi20012020CT(20)6例0——Chang19941715CT(8)3例0——FaliniB199099CT(5)422m外周T/NK淋巴瘤-LAHS第23頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三LAHS預(yù)后作者年份例數(shù)類型治療>3月>1年中位OSOhnoT200331T/NK13BCL18NA4例4例01例1.2m2mTakahashi200785T/NK34BCL51CT±SCT（16）————15-25%45-66%(3y)Shimazaki200025BCL25CT______9mCT:化療；SCT：干細胞移植；BCL:B細胞淋巴瘤IntJHematol.2003;77:286-94.AnnHematol.2007Jul;86:493-8.LeukLy