營養(yǎng)素代謝治療新思維

營養(yǎng)素代謝治療新思維福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科鄭艷目錄一、異常代謝狀態(tài)及逆轉(zhuǎn)治療思路二、胰島素在腫瘤內(nèi)科臨床的應(yīng)用三、發(fā)掘營養(yǎng)素代謝調(diào)理的藥理作用四、重組人生長激素腫瘤相關(guān)安全性

五、正確認知與處置腫瘤患者的腸功能障礙

惡性腫瘤致機體發(fā)生能量-營養(yǎng)素代謝異常變化，影響結(jié)構(gòu)、功能、代謝、免疫狀況、損傷后修復(fù)、原發(fā)病治療，肌肉與內(nèi)臟蛋白、免疫蛋白、及各種血漿蛋白、酶分解，多臟器功能衰竭。與正常細胞相比，腫瘤細胞的代謝究竟發(fā)生了哪些改變?與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系如何?近年來，由于生物醫(yī)學(xué)研究思路、方法和技術(shù)大大拓展，惡性腫瘤代謝相關(guān)研究也在日益增多。一、異常代謝狀態(tài)及逆轉(zhuǎn)治療思路

能量-營養(yǎng)素異常代謝致患者營養(yǎng)不良，與良性疾病消耗有根本區(qū)別，表現(xiàn)為脂肪、蛋白質(zhì)儲存均顯著下降，厭食、進行性體重下降、貧血、低蛋白血癥，晚期出現(xiàn)器官衰竭。1.異常的能量-營養(yǎng)素分解代謝狀態(tài)

葡萄糖轉(zhuǎn)化增加和外周組織利用葡萄糖障礙，胰島素抵抗和胰島素分泌不足。腫瘤細胞糖酵解相關(guān)酶類表達顯著升高，大量攝取葡萄糖并產(chǎn)生乳酸，葡萄糖酵解是唯一能量獲取方式。因周圍組織胰島素敏感性和胰島素釋放量下降致腫瘤患者葡萄糖耐力差；蛋白質(zhì)合成和分解均增加、分解速度超過合成速度呈負氮平衡，蛋白轉(zhuǎn)化率升高、低蛋白血癥、血漿氨基酸譜異常，骨骼肌萎縮、瘦組織群下降、內(nèi)臟蛋白消耗。為適應(yīng)腫瘤生長，肝蛋白質(zhì)合成增高，對氨基酸需求增加，加速骨骼肌消耗，所需氨基酸與肌肉消耗氨基酸組成不匹配，致持續(xù)性氨基酸儲備消耗，總蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化率和凈蛋白分解率增加。

腫瘤分解蛋白釋放大量氨基酸，患者血漿氨基酸譜異常，并以糖異生方式滿足腫瘤組織對糖需求；內(nèi)源性脂肪水解和脂肪酸氧化增強，甘油三酯轉(zhuǎn)化率增加，外源性甘油三酯水解減弱，致腫瘤患者血漿游離脂肪酸濃度升高，脂肪分解和脂肪酸氧化增加，體脂儲存下降。脂肪分解而來的脂肪酸部分再酯化為甘油三酯，甘油三酯和脂肪酸循環(huán)增強、消耗能量；因而，腫瘤患者靜息能量消耗明顯升高，只是不同類型腫瘤間機體能量消耗變化不同。2.發(fā)生分解代謝的細胞因子網(wǎng)絡(luò)機制

腫瘤相關(guān)營養(yǎng)不良系脂肪和肌肉同等丟失，與攝食減少程度不符，額外補充熱量不能逆轉(zhuǎn)其進展及改善患者遠期生存。腫瘤或機體產(chǎn)生多種細胞因子是重要機制，腫瘤壞死因子α(TNF-α)、干擾素γ(IFN-γ)、白介素1(IL-1)均被認定為介導(dǎo)厭食、脂肪消耗、無脂體重降低的細胞因子；脂肪動員因子(LMFs)通過提高腺苷環(huán)化酶活性使脂肪釋放游離脂肪酸和甘油，快速耗竭脂肪；蛋白質(zhì)動員因子(PMFs)直接降解肌肉蛋白，選擇性消耗無脂體重；白介素6(IL-6)提高蛋白降解，水平升高與體重下降、脂肪消耗相關(guān)。3.逆轉(zhuǎn)分解代謝的治療思路

以減少腫瘤負荷為主，聯(lián)合營養(yǎng)支持、代謝治療、胃腸功能調(diào)理。有效減少/驅(qū)除腫瘤負荷是成功逆轉(zhuǎn)治療的保障：選擇預(yù)測具一定化療反應(yīng)性者，臟器功能非失代償狀態(tài)下，用細胞周期特異性化療藥物，增加給藥次數(shù)/延長給藥時間注藥方式，逐步減緩腫瘤負荷，適時逐步調(diào)整化療藥物劑量、給藥方式；糖皮質(zhì)激素、醋酸甲地孕酮和增強胃腸道蠕動功能藥物增加食欲的療效確切，及以營養(yǎng)支持方式補充能量及營養(yǎng)素；代謝調(diào)節(jié)劑是逆轉(zhuǎn)異常代謝主要選擇，可阻斷細胞因子、促進合成代謝，包括多不飽和脂肪酸、非甾體類抗炎藥、沙立度胺，沙立度胺是TNF-α抑制劑,可改善患者失眠,抑制惡心,增加食欲。二、胰島素在腫瘤內(nèi)科臨床的應(yīng)用

腫瘤細胞不論在有氧或無氧條件下，唯一的能量代謝途經(jīng)為糖酵解。腫瘤細胞為了滿足不斷增殖的能量和合成需求，并在外部營養(yǎng)素供給不足時保持快速增殖，其基礎(chǔ)代謝發(fā)生顯著的、適應(yīng)性的一致性改變，牽涉到致癌突變發(fā)生、癌基因過表達、代謝調(diào)節(jié)基因表達失常和DNA修復(fù)缺陷環(huán)節(jié)。糖酵解能量代謝途徑可有效促腫瘤細胞增殖、啟動腫瘤血管新生、躲避細胞凋亡程序，提供腫瘤細胞抗氧化防御功能，抵抗有害微環(huán)境和化療藥物，致免疫逃避和耐藥，并提供有助于侵襲和轉(zhuǎn)移的酸性微環(huán)境。針對腫瘤細胞組織適應(yīng)低氧環(huán)境特性，增加腫瘤組織有氧代謝，降低環(huán)境葡萄糖濃度是對含氧量低的腫瘤細胞具有選擇性毒性作用。研究發(fā)現(xiàn)，給予胰島素短暫減少血流和間質(zhì)中葡萄糖濃度，可抑制異體移植腫瘤。除了控制葡萄糖供給，其他基于腫瘤細胞糖酵解特點的靶向代謝治療策略還包括：抑制糖酵解酶、抑制低氧誘導(dǎo)因子和抑制mTOR通路等，不過均尚在研究階段。胰島劈燕素是梯機體染內(nèi)唯短一降騎低血競糖的搭激素瓶，唯跳一同徒時促皺糖原是、脂西肪、酒蛋白省質(zhì)合薦成激偵素。糊促全狡身組怨織細辟胞攝地取和過利用反葡萄倘糖，墓抑制親糖原胸分解認和糖剝原異和生。高促脂束肪合迫成與霉貯存租，使用血游旨離脂艙肪酸態(tài)減少盛，抑猛制脂寧肪分黎解氧郵化。廊促細幫胞對所氨基瘋酸攝陡取和闊蛋白忙合成漸，抑召制蛋跪白質(zhì)疏分解栽。因適此，許合理溜的觀圾點應(yīng)軌為在翅腫瘤形進展利中胰嚷島素勵可促窯合成救作用攤，減國低分羽解代奔謝。會體內(nèi)稍狀況莊是多王種正兆負因喇素的矮共同孤結(jié)果師，雖出然胰敘島素寒與GF暑-1可能的刺激睜腫瘤崇生長衡，也唇可能饞因胰泊島素丈促代揀謝而物被克蚊服，感目前帽對于對惡性繡腫瘤趨患者有長期都使用常胰島繩素對禍代謝獅功能第的影墨響仍閑不清徑楚，漠多項轟流行仗病學(xué)潮研究蔥證據(jù)絹仍不曬足以榆得出疏胰島魄素與刺惡性職腫瘤臺發(fā)生召風險旋增加暮相關(guān)視的確乒定性贈結(jié)論疊。反叔而有俱傾向絲式認為類胰島幸素提竟高病鴉人的田存活確率的酬研究螺證據(jù)寇。每梅天使擾用胰籮島素雙，可蔽顯著軟改善索微量蠅營養(yǎng)妥素的漫攝取含和脂滲肪的始代謝拴，維欄持身礎(chǔ)體脂木肪儲愧備，乎并未駱顯示繳胰島偵素增牙加腫棄瘤病克程進統(tǒng)展。約1羨7%惡性慨腫瘤卡患者榆伴有即血糖進異?？嗌咂?。控賴制腫悼瘤病己情后柳，高央血糖壁可緩葉解甚自至恢奧復(fù)正睛常。遺傳船和環(huán)倍境共遠同作毛用致襲糖尿被病，月惡性胳腫瘤線荷瘤醫(yī)狀態(tài)銜系長漿期持連續(xù)的鄰應(yīng)激跪反應(yīng)犬，伴懂胰島能素抵同抗。佛糖尿竊病是甩一種釣細胞倒因子剪介導(dǎo)其的炎絹癥性熟疾病奸，IL肯-6、TN膝F-恩α在調(diào)和控細輸胞惡墻變或婦腫瘤巧進展胡中發(fā)出揮作星用。糖尿切病并太發(fā)腫淡瘤時銅往往任因為賀腫瘤炮而使仔血糖罩管理糖變得盈更加勁復(fù)雜繁。腫召瘤患餡者飲卷食、缸藥物酬治療當、手描術(shù)時辰血糖儲管理磚有其葉自身尚的特第點，咱血糖駕控制類的目感標應(yīng)駕該根漲據(jù)患麗者的悅預(yù)期日壽命姐等具凱體情續(xù)況而漸設(shè)定五，預(yù)略期壽采命長徹的患華者血睬糖控孝制要細求相塊對嚴改格，未而預(yù)陣期壽卡命短厲的患顫者一陳般不找要求珠嚴格誰血糖呢控制括。胰卡島素閃的選珠擇取弓決于院糖尿漠病分厲型、苦年齡葉、病妖史、升病情腳、并老發(fā)癥動、合薄并癥搏、生怒命預(yù)改期以弄及胰灰島素泛及其但類似樸物的厚優(yōu)點剝。三、謠發(fā)掘出營養(yǎng)回素代劇謝調(diào)見理的餡藥理勢作用發(fā)掘欠營養(yǎng)綢素代缺謝調(diào)籃理的輛藥理擊作用紫干預(yù)躍、調(diào)埋控腫蹲瘤患砍者機滲體營舞養(yǎng)代仙謝功橡能，懷有關(guān)燙研究絞較多暮的是ω-擊3脂肪壟酸、征支鏈伯氨基墨己酸前、谷劃氨酰理胺涉平等。ω-店3多不詢飽和由脂肪繩酸(ω拉-3促P蠅UF糕A)直接惠抑制NF油-κB通路義，減鐵少IL蔥-1、IL位-6、TN米F-尼α、PM絮F、LM棄F等多窄種炎蘿癥反絮應(yīng)相喂關(guān)細姜胞因鐮子產(chǎn)嫌生，耗從而攔逆轉(zhuǎn)徑能量-營養(yǎng)泉素異站常代陳謝狀隆態(tài)。用研究煉提示ω-謠3談PU摘FA潛在接具有多腫瘤雨細胞依毒作叫用，蔽臨床遣研究羊證實ω-餐3釋PU銷FA預(yù)防影結(jié)腸狹癌復(fù)痕發(fā)，壞主要重機制重與自唐由基甜和脂銷質(zhì)過漸氧化支物產(chǎn)旅生，類抑制索微小配腫瘤脾病灶懂增殖申、增滑加凋遍亡有的關(guān)。夾實驗以室研銅究，ω-勺3之PU儲FA顯示堆良好匪逆轉(zhuǎn)租腫瘤柴化療威多藥裁耐藥池作用歲，機頁制與音增加該氧化緒損傷勉、阻側(cè)斷細綠胞周雜期、亂抑制NF纖-kB途徑淹、減恭少耐夢藥基蓮因活宰化及饅表達辱等有堵關(guān)。谷氨爆酰胺完（Gl事n）系尋半必續(xù)需氨對基酸啞，占樂游離才氨基懸酸池60％，京核酸員及蛋探白質(zhì)比合成膏的前拿體，素各組嬸織重客要氮咬和能飲量來虎源，投特別墨是腸振黏膜翻上皮株細胞貼、淋湯巴細吃胞和妥巨噬峽細胞若等增狹殖活殖躍細編胞主儲要營蹈養(yǎng)素待和能繼量來弦源。畝是谷煎胱甘庭肽前甲體，強與抗表氧化娛劑有慢關(guān)。Gl喪n因保管護腸夾黏膜經(jīng)屏障蒜、防涉止腸翼源性妨感染道、減長少胰愧島素混抵抗繼、調(diào)抽節(jié)酸悉堿平鐘衡和艦機體產(chǎn)抗氧下化應(yīng)尖激等艦功效鞏，而接顯示逃出重遞要的敵腫瘤江內(nèi)科仁臨床遭意義償。外鳴源性Gl是n降低管腫瘤盈細胞GS卻H水平容，促娃其凋碧亡。支鏈響氨基畫酸（BC拐AA）包征括亮內(nèi)氨酸查、纈為氨酸拖、異蠟亮氨擾酸，垃在機雕體蛋芳白質(zhì)細合成那和分守解中雨發(fā)揮份重要饞調(diào)節(jié)筐作用啟，具密能量特底物辜、糖黑元異櫻生底甜物和門肌蛋木白調(diào)譽節(jié)劑械作用鼻，在通外周顏被氧畢化作瀉為能梁源，逃不增齡加肝聚臟負餐擔增訴加能壘量攝權(quán)入，柔作為堤糖元餡異生誦底物更，體底內(nèi)氧股化與伐丙氨禾酸合不成間污有一嘩個循鉆環(huán)代后謝機捆制，央為機清體提仆供大社量能馬量，亮補充BC輸AA可減膛少肌被肉蛋被白和砌肝臟顧等內(nèi)佩臟蛋能白分競解，底促蛋鍛白合頓成，劇糾正杯負氮手平衡臟。支鉛鏈氨稅基酸蹦不平徐衡狀鴉態(tài)對主腫瘤煙細胞刮生長奏和形辛態(tài)有農(nóng)負性航作用禿，增蜂加亮遵氨酸邊，抑祥制腫疑瘤細蹲胞增洋殖，責提高毀化療論敏感辭性。何纈氨雞酸高抄攝取逃是腫撿瘤氨團基酸豆代謝窄特點倍，限盯制纈胡氨酸禍致腫敢瘤細汽胞結(jié)楚構(gòu)蛋捆白和抹酶蛋尿白合李成遲并滯，炊能量滲代謝隸受阻綿，AT扒P缺乏械，細葉胞膜距通透厘性增圖加，康使抗月癌藥勉物易崖進入督細胞缺。四、袖重組蒜人生攏長激部素腫死瘤相梁關(guān)安叼全性生長育激素瘦（GH）由度腦垂抖體前喚葉分普泌，納刺激散代謝口、促薄蛋白席質(zhì)合魄成和粱脂肪慘降解是，促鵲機體想生長毯發(fā)育絮。重秩組人壺生長未激素授（rh妹GH）與GH分子帥結(jié)構(gòu)姓及性核質(zhì)相悟同，rh曲GH作用攏于肝瓣細胞撥膜上劇生長碧激素正受體(G患HR惹)產(chǎn)生布胰島質(zhì)素樣計生長較因子-桐1(坊IG村F-烤1箭)或直果接增壩加細屯胞生融長速絞度,促蛋恥白質(zhì)泉合成,增加叔脂肪昨氧化勾分解,增加奪糖異露生,提高伍糖利田用及光營養(yǎng)丙物質(zhì)校轉(zhuǎn)換西率,增加夠腸道醒鈣和托磷吸倆收，犁增強云機體莊免疫伯功能里，維腰護腸絡(luò)屏障咳。因音此，較不應(yīng)己輕易屠放棄饑對rh擁GH的選私擇。猛盡管嫂不少籌學(xué)者時們擔平心rh奔GH提高鎖血清IG清F-冊Ⅰ水平支加劇霧腫瘤主細胞倒惡性浙生物油學(xué)行冬為，推但多虧數(shù)動刑物實詠驗未痰發(fā)現(xiàn)rh叔GH體內(nèi)歸刺激徐腫瘤導(dǎo)生長鄭證據(jù)嘉。并縮慧且，峰越來始越多升的臨想床證事?lián)黼x明，楚非負燒載腫咬瘤病兩灶短炭時間姐應(yīng)用rh晝GH相關(guān)碑安全筆性可斑能存何在，族長期GH替代兼治療傾不促姐腫瘤鑄發(fā)生議。惡性怎腫瘤還病人先營養(yǎng)李不良輪與GH則/旨IG書F-霜1軸受雀到干暗擾，GH、IG耍F-脹1等多聰種合時成代災(zāi)謝激次素分錘泌減尾少和禍反應(yīng)儲性降女低密漢不可來分，餅外源帳性rh調(diào)GH(重組潛人生所長激夫素)通過慨刺激它肝臟填合成漿和分舞泌IG示F-紅1吵(產(chǎn)生翁胰島理素樣吧生長滋因子-虛1)提高愛循環(huán)圍中IG及F-粱1水平轟，共爺同促腳機體晝合成廊代謝肢。IG貧FB還P-伶3是IG軍F-鄙1轉(zhuǎn)運閑蛋白,血清恒中約90夢%的IG充F-霧I與之瘋緊密潛結(jié)合,其本荒身具挖促腫伶瘤細繡胞凋名亡作禮用,rh李GH造成IG湊F-逮I、IG尚FB斃P-幼3表達制同時炒提升第。因差此，GH潔R(生長朱激素秒受體)是rh如GH發(fā)揮打促腫趨瘤細地胞增雷殖效萌應(yīng)重甚要環(huán)禽節(jié)，鳥基于恭腫瘤愚細胞GH萬R表達評狀態(tài)條的rh用GH個體偵化應(yīng)占用可耍能性漲或許懷存在儀。五、揉正確茂認知賴與處升置腫唉瘤患資者的剃腸功吐能障討礙腫瘤網(wǎng)臨床喬常見權(quán)腸功監(jiān)能障漁礙消眠化吸倘收障掀礙、巷動力途障礙秤、屏間障障煩礙。援腸功內(nèi)能障導(dǎo)礙定等義應(yīng)尾是"腸實秩質(zhì)和正（或呆）功斗能的島損害皺，導(dǎo)冷致消季化、則吸收陪營養(yǎng)龍和（丑或）賤屏障驗功能捏發(fā)生勤嚴重取障礙"。腫瘤朽臨床遵常見致原因擱：腹瞇盆轉(zhuǎn)石移性描腫瘤巷浸潤嫁腸壁書，癌卡性、槽抗癌咱治療液相關(guān)寇性腸卻梗阻缺，腹賣盆放太射性筍腸炎巧，化膏學(xué)性璃腸粘津膜彌罰漫性孕損傷魯，惡搖液質(zhì)淡、長始期TP降N致腸爛粘膜噴萎縮女等。費嚴重當感染是、手有術(shù)、脂休克危等嚴宜重應(yīng)睬激反洽應(yīng)，令放化崗療損嗚傷、臭腫瘤麻浸潤臂致缺野血、跑梗阻滿等因殼素致壁腸絨攪毛頂稅部上紙皮細蹈胞壞糖死、趨脫落原，形粥成腸蹲道屏粥障缺境損，就腸黏啊膜通花透性強增高烏，腸根道內(nèi)算毒素家及細該菌進糞入體橫內(nèi)，企發(fā)生肥腸源羽性感冰染和牽多器值官功捏能障間礙。素因此帝，腸純道是筐多臟縣器功商能障道礙的峽始動網(wǎng)器官蓬。處置圍腸黏羞膜屏屋障功逗能障尼礙為己腫瘤臣臨床艷腸功衛(wèi)能障縱礙治法療的練重點呆。腸兩屏障額由機群械屏北障、肅免疫歇屏障陶和生浮物屏橡障三縫部分同組成柴。機褲械屏客障包搜括腸調(diào)黏膜貌細胞那和細勒胞緊左密連擁接部呢、黏烤膜細值胞間