侵襲性真菌感染課件

重癥患者侵襲性肺部真菌感染阜外醫(yī)院吳慧醫(yī)學(xué)真菌分類醫(yī)學(xué)真菌酵母菌霉菌雙相真菌皮膚癬菌一類特殊的致病真菌，在不同的溫度條件下可產(chǎn)生不同的形態(tài)學(xué)特征，如在人體內(nèi)部寄生或在37度條件下產(chǎn)生酵母，而在室溫條件下則產(chǎn)生霉菌

重要醫(yī)學(xué)酵母菌分類條件致病酵母菌念珠菌屬非念珠菌屬白念珠菌非白念珠菌隱球菌屬毛孢子菌屬克柔念珠菌光滑念珠菌其它念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌季也蒙念珠菌葡萄牙念珠菌酵母屬紅酵母屬各種念珠菌感染所占比例醫(yī)學(xué)重要的霉菌分類霉菌曲霉屬非曲霉屬煙曲霉非煙曲霉黃曲霉黑曲霉土曲霉構(gòu)巢曲霉鐮刀菌屬暗色孢霉賽多孢屬接合菌鏈格孢霉屬雙極菌屬萬氏霉屬彎孢屬茄病鐮刀菌尖孢鐮刀菌尖端賽多孢多育賽多孢根霉屬毛霉屬根毛霉屬梨頭霉屬小克銀漢霉屬雜色曲霉致病性真菌（傳染性真菌）屬原發(fā)性病原菌，常導(dǎo)致原發(fā)性外源性真菌感染，可侵襲免疫功能正常的宿主，免疫功能正常的患者易致全身播散。病原性真菌主要有：組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、足蘚菌和孢子絲菌等。條件致病性真菌（機會性真菌）如念珠菌屬、曲霉菌屬、隱球菌屬、毛霉菌屬、青霉屬、根霉屬、犁頭霉屬、鐮刀霉及肺孢子菌等。多為腐生菌或植物致病菌，對人體的病原性弱，但在宿主存在真菌感染的易患因素時，可導(dǎo)致深部真菌感染。致病性、條件致病性真菌：淺部真菌感染

真菌僅侵犯表皮的角質(zhì)層、毛發(fā)和甲板深部真菌感染

真菌侵入內(nèi)臟、血液、黏膜或表皮角質(zhì)層以下深部皮膚結(jié)構(gòu)引起的感染，包括局限性的單一器官感染(如肺念珠菌病、上頜竇曲霉病等)和2個及以上器官(組織)受侵犯的系統(tǒng)性真菌感染(如播散性念珠菌病、真菌血行感染等)淺、深部真菌感染：

深部真菌感染的早期診斷困難：

癥狀和體征無特異性，易被原發(fā)病或已存在的細菌感染所掩蓋。感染部位的影像學(xué)改變呈多形性，盡管高分辨薄層CT給臨床以提示，但有一定的局限性。病原體檢測不敏感，傳統(tǒng)的真菌培養(yǎng)陽性率較低，而有時對陽性培養(yǎng)結(jié)果（如標(biāo)本來自開放部位）難以判斷是污染、定植還是侵襲。盡管生化和分子技術(shù)為快速診斷開拓了廣闊的空間，但用于早期臨床診斷仍需進一步驗證其敏感性和特異性。流行病學(xué)資料醫(yī)院感染中細菌感染67％，真菌感染23％肺部真菌感染占深部真菌感染的60％以上，發(fā)生率仍不斷增加我國以白念和曲霉菌肺部感染多見，分別占91.4%和5.9%白念為主，呈下降趨勢念珠菌占第一位非白念次之，呈上升趨勢曲霉及隱球菌占第二位病死率50-88％30-60%/58-90%耐氟康唑、二性霉素B的菌株有增加趨勢。

主要致病菌為：

念珠菌------支氣管-肺念珠菌病曲霉菌------侵襲性肺曲霉病隱球菌------肺隱球菌病接合菌------肺毛霉病肺孢子菌：肺孢子蟲或卡氏肺囊蟲，已從原蟲類劃歸為真菌類肺孢子菌肺炎

危險因素

ICU患者病情危重、復(fù)雜廣譜抗生素使用侵入性監(jiān)測和治療手段的廣泛應(yīng)用（置管、胃腸外營養(yǎng)、腎替代治療等）合并糖尿病、COPD、腫瘤等基礎(chǔ)疾病使用植入性人工裝置ICU停留時間延長免疫抑制劑治療（糖皮質(zhì)激素、化療藥物、免疫調(diào)節(jié)劑）IPFI的診斷要素宿主因素臨床特征微生物學(xué)檢查組織病理學(xué)臨床診斷IPFI時要充分結(jié)合宿主因素，除外其他病原體所致的肺部感染或非感染性疾病。宿主因素發(fā)病危險因素：外周血WBC<0.5×10/L,中性粒細胞減少或缺乏,持續(xù)>10d；體溫>38℃

或<36℃

，并伴有下列情況之一：1.此前60d內(nèi)出現(xiàn)過持續(xù)的中性粒細胞減少(≥l0d)；2.此前30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療；3.有侵襲性真菌感染史；4.AIDS患者；5.存在移植物抗宿主病；6.持續(xù)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(簡稱激素)3周以上；7.有慢性基礎(chǔ)疾??；8.創(chuàng)傷、大手術(shù)、長期住ICU、長時間機械通氣、體內(nèi)留置導(dǎo)管、全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素等(任何1項)。

臨床特征：

持續(xù)發(fā)熱>96h，經(jīng)積極的抗生素治療無效；具有肺部感染的癥狀及體征：咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困難及肺部啰音或胸膜摩擦音等體征；影像學(xué)檢查可見除主要臨床特征之外的、新的非特異性肺部浸潤影。微生物學(xué)檢查氣管內(nèi)吸引物或合格痰標(biāo)本直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，且培養(yǎng)連續(xù)≥2次分離到同種真菌；支氣管肺泡灌洗液(BALF)經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽性；合格痰液或BALF直接鏡檢或培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)新生隱球菌；支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體；乳膠凝集法檢測隱球菌莢膜多糖抗原呈陽性結(jié)果；血清真菌細胞壁成份1,3-β-D-葡聚糖抗原檢測(G試驗)連續(xù)2次陽性；血清曲霉菌半乳甘露聚糖抗原檢測(GM試驗)連續(xù)2次陽性。

G試驗和GM試驗的診斷意義組織病理學(xué)酵母菌肺組織標(biāo)本用組織化學(xué)或細胞化學(xué)方法檢出酵母菌細胞和（或）假菌絲。肺組織標(biāo)本、胸液或血液酵母菌培養(yǎng)陽性，或經(jīng)鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌。霉菌：肺組織標(biāo)本用組織化學(xué)或細胞化學(xué)方法檢出菌絲或球形體（非酵母菌的絲狀真菌），并發(fā)現(xiàn)伴有相應(yīng)的肺組織損害。肺組織標(biāo)本、胸液或血液霉菌培養(yǎng)陽性。肺孢子菌肺組織標(biāo)本染色、支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體。宿主因素臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)確診＋＋＋＋臨床診斷＋＋＋－擬診＋＋－－診斷IPFI的三個級別一、支氣管-肺念珠菌病白念珠菌感染應(yīng)用氟康唑，參考病情嚴重程度確定劑量。亦可選擇伊曲康唑、兩性霉素B（或含脂制劑）、卡泊芬凈、伏立康唑。目前非白念珠菌對氟康唑的耐藥率有上升趨勢，實驗室在培養(yǎng)分離出念珠菌后應(yīng)鑒定出菌種。療程視治療反應(yīng)而定，要求肺部病灶基本吸收方能停藥。各種念珠菌感染的推薦治療用藥菌種推薦藥物白念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈光滑念珠菌兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈、伊曲康唑*、氟康唑*近平滑念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈熱帶念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈克柔念珠菌卡泊芬凈、伏立康唑、伊曲康唑*、兩性霉素B季也蒙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈葡萄牙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈播散性念珠菌病的治療策略

Spellbergetal.ClinInfectDis2006;42:244-251侵襲性念珠菌病確診/擬診否氟康唑棘白菌素類脂質(zhì)體兩性霉素B伏立康唑光滑念珠菌克柔念珠菌（的風(fēng)險）?否血液動力學(xué)不穩(wěn)定?是是光滑念珠菌感染危險因素HIV感染、糖尿病、長時間住院、手術(shù)、導(dǎo)尿、靜脈留置導(dǎo)管以及先前使用過抗生素或氟康唑二、侵襲性肺曲霉病致病性曲霉的種群主要包括煙曲霉，黃曲霉，土曲霉等。傳統(tǒng)治療為兩性霉素B。目前通常選用伊曲康唑治療，危重患者亦可選擇伏立康唑或卡泊芬凈。必要時可聯(lián)合2種不同類型的抗真菌藥物治療。

氣道曲霉菌分離陽性提示真菌感染的概率

粒細胞缺乏患者－72％實體器官移植患者－58％危重癥患者－28％無經(jīng)典高危因素患者－12％三、肺隱球菌病健康人對該菌有免疫力,當(dāng)機體抵抗力降低時，病原菌易于侵入人體致病。該菌最常侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，也可引起嚴重的肺部病變，其主要感染途徑為呼吸道。隱球菌病好發(fā)于AIDS、糖尿病、晚期腫瘤、SLE、器官移植等患者。

播散型肺隱球菌病或病變雖然局限，但宿主存在免疫損害時，推薦兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶或氟康唑治療四、肺毛霉病

接合菌引起的接合菌病中毛霉目所致感染最為常見，又稱毛霉病。其發(fā)病有多種易感因素，如高血糖、代謝性酸中毒、大劑量應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素、白細胞減少等。大多數(shù)患者通過吸入空氣中毛霉孢子而感染，其次是食入或外傷致病，肺和鼻竇最常受累。目前惟一有效的治療是兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶?？刂坪椭委熁A(chǔ)疾病特別是糖尿病酸中毒和中性粒細胞減少對肺毛霉病的治療十分重要。對于肺部局限性病變者，如能承受手術(shù)，可行外科手術(shù)治療。卡氏肺孢子菌(Pneumocystiscarinii,Pc)主要引起肺部感染，稱為卡氏肺孢子蟲肺炎又稱肺孢子蟲病。主要見于艾滋病和免疫功能受損患者。五、肺孢子菌肺炎常見抗真菌藥物特點（一）多烯類：

1、兩性霉素B2、兩性霉素B含脂制劑（二）唑類：

1、氟康唑

2、伊曲康唑

3、伏立康唑（三）棘白菌素類：

1、卡泊芬凈

2、米卡芬凈（四）嘧啶類：5-氟胞嘧啶各類抗真菌藥作用機制及位點米卡芬凈卡泊芬凈阻斷細胞1,3-β-D-葡聚糖的合成兩性霉素B與細胞膜上的麥角醇結(jié)合，破壞細胞膜通透性

伏立康唑

伊曲康唑酮康唑

氟康唑選擇性阻斷真菌甾醇14-α-去甲基酶，阻斷細胞麥角醇的合成

5-FC阻止DNA和蛋白質(zhì)的合成核酸合成DNA合成羊毛甾醇麥角醇RNA合成蛋白質(zhì)合成細胞壁細胞膜抗菌譜廣，幾乎對所有真菌有效，較少耐藥。人體內(nèi)的腎小管細胞和紅細胞的膜上有類固醇，故兩性霉素B易引起腎損傷和紅細胞損傷。口服和肌內(nèi)注射難吸收，且局部刺激性大，臨床采用緩慢靜脈滴注給藥，0.5-1mg/kg/d，藥毒性很大，初次注射：寒戰(zhàn)、嘔吐、體溫升高、靜脈炎；過快可致驚厥、心律失常；肝臟代謝為主，血透不能清除。含脂制劑：目前有3種制劑，兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體（ABLC），兩性霉素B膠質(zhì)分散體（ABCD）和兩性霉素B脂質(zhì)體（L-AmB），因其分布更集中于單核-吞噬細胞系統(tǒng)如肝、脾和肺組織，減少了在腎組織的濃度，故腎毒性較兩性霉素B去氧膽酸鹽降低?？拐婢V同上,采用脂質(zhì)體技術(shù)制備，價格較昂貴。多烯類——兩性霉素B氟康唑主要用于念珠菌及隱球菌感染，

治療400-800mg/d，預(yù)防50-200mg/d，療程不宜超過2-3周，長期治療者注意肝功能，血中藥物可經(jīng)透析清除。伊曲康唑主要用于曲霉、念珠菌、隱球菌和組織胞漿菌等感染，靜脈滴注，第1-2天200mg,bid；第3-14天200mg,qd；之后序貫使用口服液，200mg,bid。也需監(jiān)測肝功能。伏立康唑主要用于免疫抑制患者的嚴重真菌感染、急性侵襲性曲霉病、由氟康唑耐藥的念珠菌引起的侵襲性感染、鐮刀霉菌引起的感染，負荷劑量：靜脈6mg/kg,bid一天，維持劑量：靜脈4mg/kg,qd。唑類卡泊芬凈主要用于發(fā)熱性中性粒細胞減少患者疑似真菌感染的經(jīng)驗性治療，及侵襲性念珠菌病、其他療法難控制或不能耐受的侵襲性曲霉菌病。首日給予一次70mg負荷劑量,隨后50mg/d的劑量維持.米卡芬凈對念珠菌屬和曲霉菌屬引起的深部真菌感染有廣譜抗菌作用，對耐唑類藥物的白念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌和其他念珠菌均有良好的抗菌活性，但不能抑制新型隱球菌、毛孢子菌屬、鐮孢屬或結(jié)合菌，主要的不良反應(yīng)是肝功能異常,推薦劑量為150mg/d。棘白菌素類對隱球菌屬、念珠菌屬和球擬酵母菌具有較高抗菌活性；易耐藥，少單用；結(jié)構(gòu)與尿嘧啶相似，替代尿嘧啶參與真菌的核酸代謝，從而干擾DNA和RNA的合成。