多指畸形譜系及其基因分析研究進展

多指畸形譜系及其基因分析研究進展

【關(guān)鍵詞】多指畸形譜系基因分析研究進展

多指并指癥(syndactylyl)是先天性手足畸形之一?，F(xiàn)對其譜系及基因分析研究進展作一綜述。

1各類型多指譜系報道

多指畸形是常見疾病。有作者于1999年至2002年對衡陽7縣5區(qū)的病殘兒做了連續(xù)4年的疾病順位動態(tài)變化的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肢體畸形在2001年占第一位，1999年、2000年、2002年均占第二位，其中最多的是多指(趾)并指(趾)畸形，也有報道為常染色體隱性遺傳［12］。從已經(jīng)得到的一些研究結(jié)果來看，主要集中于2號染色體的HOX基因區(qū)，及7號染色體的一些區(qū)域。定位于2q31的HOXDl3基因的突變,可以導(dǎo)致并指多指畸形?，F(xiàn)已確定的，如GLl3基因突變、位于2q3l的HOXDl3基因的突變可導(dǎo)致多指(趾)并(趾)畸形［13］，還有報道致多指(趾)畸形基因被分別定位于7q36［14］、q2l-q32t［15］和等區(qū)域。首先對多指(趾)畸形家系連鎖相關(guān)基因的定位及更細致的研究，可以更多地了解它們的功能，有助于了解肢發(fā)育的確切機制，并最終揭開發(fā)育的奧秘。

HOXD基因HOX基因是在胚胎發(fā)育中占有相當重要地位的一個大基因家族，它在進化中非常保守，其蛋白產(chǎn)物的同源結(jié)構(gòu)域不僅與高度的氨基酸一致性，而且功能上也相當保守。HOX基因至少由兩個區(qū)域組成，分別是3′180bp的同源盒和5′區(qū)的大段DNA序列。同源結(jié)構(gòu)域功能的研究已經(jīng)十分詳盡，但HOX蛋白N-端區(qū)域的功能還知之甚少。HOX基因編碼的同源異型域白是一類極為重要的反式調(diào)控因子，它對所有動體軸的特化至關(guān)重要。在三個美國的多指(趾)畸形家系［16］中發(fā)現(xiàn)了HOXD13的三核苷酸重復(fù)序列延長突變。在另兩個家系中［17］又發(fā)現(xiàn)了其他兩種形式的HOXD13的突變第一個為HOXD13基因第2外顯子內(nèi)一個堿基缺失，使正常278個氨基酸后面接上33個異常氨基酸，導(dǎo)致正常同源異型域區(qū)49個氨基酸的缺失。第二個為HOXD13基因第1外顯子內(nèi)14個堿基的缺失，使正常107個氨基酸后面接上115個異常的氨基酸，導(dǎo)致整個正常同源異型域區(qū)的缺失。國內(nèi)也有結(jié)果證實家族多指畸形可由HOXD13基因的多聚丙氨酸鏈擴展突變引起［18］。有研究者對中國山東一個并多指(趾)，又稱Ⅱ型并指(趾)畸形大家系進行致病基因突變的鑒定，確定了HOXD13基因多聚丙氨酸鏈延展突變，并聯(lián)合HOXD13基因多聚丙氨酸鏈延展突變檢測和單體型分析，首次完成2例并多指(趾)胎兒的產(chǎn)前基因診斷［19］。而王沙燕采集一個常染色體顯性遺傳多指并指家系的外周血，應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)和直接測序(directsequencing)技術(shù)，對該常染色體顯性遺傳多指并指家系成員中HOXD13基因的外顯子進行分析。結(jié)果證實了HOXD13基因不是該家系的致病基因［20］。

SHH基因1999年Hing等［21］通過對一軸前多指(趾)Ⅱ型家系患者的連鎖分析將該家系的致病基因定位于7q36。位于該區(qū)域的聲猬(sonichedgehog，SHH)基因編碼一種胚胎發(fā)育調(diào)控因子，在指肢和骨的形成和決定每一足趾的特定特征，因缺乏該蛋白的果蠅幼蟲呈多狀，酷似受驚刺猬而得名。SHH主要是通過阻止轉(zhuǎn)錄因子GLl3裂解成抑制形式發(fā)揮作用，而后者也能夠關(guān)閉SHH革巴基因的表達。GLl3基因位于7號染色體短臂，表達種有編碼1596個氨基酸，分子量約為190kDa的指轉(zhuǎn)錄因子，其在肢體發(fā)育早期起重要作用。由于13號染色體三體特別是短臂三體的多伴有多指(趾)畸形，因此認為13q32與肢體異常重要的關(guān)系［22］。在基因診斷方面，有作者選擇一些侯選基因，采用PCR和SSCP技術(shù)對一個并指(趾)缺指(趾)家系進行研，排除IHH基因外顯子1是該并指(趾)缺指(趾)家系的遺傳基礎(chǔ)［23］。

其它區(qū)域其它區(qū)域的報道并不多見，目前只有4p16區(qū)。伴有多指的Ellisvan—Creveld綜合征的基因已通過連鎖分析定位于4p16區(qū)［24］。

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