神經(jīng)元的變性與再生

關(guān)于神經(jīng)元的變性與再生第1頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三2掌握要點(diǎn)：1.概念：Waller變性、逆向變性、支持側(cè)支、跨突觸效應(yīng)、正向跨神經(jīng)元變性

、逆向跨神經(jīng)元變性

、正向跨神經(jīng)元萎縮

、逆向跨神經(jīng)元萎縮2.神經(jīng)元對(duì)軸突再生的調(diào)節(jié)3.影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)神經(jīng)纖維再生的因素第2頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三3第一節(jié)神經(jīng)元的變性

Degenerationofneuron

1850年，Waller發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元的變性和再生現(xiàn)象。可再生：周?chē)窠?jīng)組織的神經(jīng)纖維不可再生：周?chē)窠?jīng)組織的神經(jīng)元中樞神經(jīng)內(nèi)的神經(jīng)元胞體和纖維第3頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三4一、變性(degeneration)

的概念：

變性是神經(jīng)元的死亡性變化。這是一種退行性改變。

變性的形式：凋亡(apoptosis)：生理性死亡壞死(necrosis)：病理性死亡第4頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三5

細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死的區(qū)別區(qū)別點(diǎn)細(xì)胞凋亡

細(xì)胞壞死起因生理或病理性

病理性變化或劇烈損傷范圍單個(gè)散在細(xì)胞

大片組織或成群細(xì)胞細(xì)胞膜保持完整，一直到形成凋亡小體

破損染色質(zhì)凝聚在核膜下呈半月?tīng)?/p>

呈絮狀細(xì)胞器無(wú)明顯變化

腫脹、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)崩解細(xì)胞體積

固縮變小腫脹變大凋亡小體有，被鄰近細(xì)胞或巨噬細(xì)胞吞噬

無(wú)，細(xì)胞自溶，殘余碎片被巨

噬細(xì)胞吞噬基因組DNA有控降解，電泳圖譜呈梯狀

隨機(jī)降解，電泳圖譜呈涂抹狀蛋白質(zhì)合成有

無(wú)調(diào)節(jié)過(guò)程受基因調(diào)控

被動(dòng)進(jìn)行炎癥反應(yīng)無(wú)，不釋放細(xì)胞內(nèi)容物

有，釋放內(nèi)容物

第5頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三6Anoverviewofneuronaldegeneration

第6頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三7Imagesofcorticalneurons.neurofibrillarytangles(top),normalneurons(bottom)

第7頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三8二、損傷的分類(lèi)(一)神經(jīng)元的損傷神經(jīng)元的胞體受到嚴(yán)重傷害時(shí)，會(huì)迅速導(dǎo)致整個(gè)神經(jīng)元死亡。第8頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三9(二)軸突的損傷：導(dǎo)致神經(jīng)元胞體發(fā)生退化和變性↑(損傷部位)軸突的損傷→軸突中斷↓導(dǎo)致神經(jīng)元的靶組織去神經(jīng)支配第9頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三10神經(jīng)元胞體對(duì)損傷的反應(yīng)：(1)胞體的形態(tài)學(xué)變化：尼氏體溶解或消失，胞體腫脹，胞核移位到細(xì)胞的邊緣。線(xiàn)粒體腫脹，高爾基體崩解分散，大量游離核糖體散在分布在胞體周邊。(2)胞體的生物化學(xué)改變：RNA、蛋白質(zhì)和酶的含量增加。第10頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三Axon(Nissl)Reaction-chromatolysis第11頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三12中央Nissl小體溶解，神經(jīng)細(xì)胞腫脹，胞核偏位，大量游離核糖體見(jiàn)于細(xì)胞周邊部第12頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三13⑴Waller變性(antegradeDegeneration)

周?chē)窠?jīng)纖維的軸突損傷后，由損傷部位向終末方向進(jìn)行的順行性變性叫Waller變性。第13頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三14Waller變性模式圖（采自Escourolle）第14頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三15損傷軸突的形態(tài)學(xué)變化：線(xiàn)粒體在軸突斷端和郎飛結(jié)處堆積；軸突腫脹，線(xiàn)粒體、神經(jīng)絲和微管等細(xì)胞器均發(fā)生分解；軸突外形呈串珠狀改變；軸突斷裂成碎片，被吞噬清除。第15頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三16OvoidformationinWallerianDeneration第16頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三17髓鞘的損傷：郎飛結(jié)兩端的髓鞘發(fā)生收縮，郎飛結(jié)間隙增寬；髓鞘不規(guī)則梭形腫脹，在縮窄處斷裂，解體為卵圓形或球形的顆粒；髓磷脂被分解為脂滴，被吞噬細(xì)胞清除。第17頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三18第18頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三19MyelinovoidsMacrophagecontainsmyelindebris,adjacenttonormalaxonswiththick&thinmyelin第19頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三20⑵逆向變性(RetrogradeDegeneration)

外周神經(jīng)纖維的軸突損傷可導(dǎo)致與之連接的神經(jīng)元胞體萎縮，損傷嚴(yán)重將導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡。該現(xiàn)象叫逆向變性。

對(duì)神經(jīng)元損傷的程度取決于軸突損傷的位置、損傷的性質(zhì)等。第20頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三21支持側(cè)支（SustainingCollateral）

如果神經(jīng)元除被切除的軸突外，尚有完好的未受損傷的軸突側(cè)支投射(collateralprojection)，即使當(dāng)受損軸突的細(xì)胞質(zhì)大部分都喪失了，神經(jīng)元也并不出現(xiàn)嚴(yán)重的逆行性變性。

這種由于存在側(cè)支投射，在軸突損傷后使神經(jīng)元存活的現(xiàn)象叫做支持側(cè)支。第21頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三22第22頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三23三、神經(jīng)元變性引起其它神經(jīng)元 (靶組織)的變化(一)跨神經(jīng)元變性(Transneuronaldegeneration)跨突觸效應(yīng)(trans-synapticeffect) 失去正常傳入神經(jīng)(input)

或靶組織(target)的神經(jīng)元發(fā)生萎縮或死亡的現(xiàn)象。第23頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三24正向跨神經(jīng)元變性(Orthograde

transneuronaldegeneration)

失去傳入神經(jīng)支配而引起神經(jīng)細(xì)胞死亡的現(xiàn)象稱(chēng)為正向跨神經(jīng)元變性。第24頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三252.

逆向跨神經(jīng)元變性(Retrograde

transneuronaldegeneration)

由于喪失神經(jīng)元支配的靶組織而使該神經(jīng)元發(fā)生逆向變性或死亡。第25頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三26第26頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三27(二)跨神經(jīng)元萎縮(Transneuronal atrophy)1.

正向跨神經(jīng)元萎縮

(Orthogradetransneuronalatrophy)由于喪失了傳入神經(jīng)纖維而使神經(jīng)元發(fā)生萎縮。在幼年動(dòng)物發(fā)育早期，去神經(jīng)支配往往導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡。第27頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三282.逆向跨神經(jīng)元萎縮(Retrograde

transneuronalatrophy) 神經(jīng)元由于喪失了它的靶組織而出現(xiàn)的萎縮現(xiàn)象。染色質(zhì)溶解(chromatolysis)或逆向細(xì)胞反應(yīng)(retrogradecellresponse)： 在損傷的早期，神經(jīng)元表現(xiàn)為尼氏體分散，細(xì)胞核呈離心圓狀，神經(jīng)元胞體增大。第28頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三29ChromatolyticfrogmotoneuronB-normalC-F6-45dayspostaxotomyC-notenucleus&nucleolusD-NissldispersedE-centralclearingofNisslPeripheralNisslremainsatarrowF-nuclearcap(arrow)G-Nisslbecomingconfluent第29頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三30第30頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三31第二節(jié)神經(jīng)元的再生

Regenerationofneurons一、再生(regeneration)的概念

主要是指神經(jīng)突起，特別是軸突的再生。包括受損傷的神經(jīng)元軸突生長(zhǎng)，并與變性前的靶組織重新建立連接形成突觸結(jié)構(gòu)，恢復(fù)生理功能。第31頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三32損傷（不嚴(yán)重未導(dǎo)致胞體完全變性）

10h再生性變化（近側(cè)端形成生長(zhǎng)錐）

24h多條新芽沿著殘留的神經(jīng)管膜生長(zhǎng)Schwann細(xì)胞在管內(nèi)增殖，形成Büngner帶新芽生長(zhǎng)，直至與原靶組織恢復(fù)突觸性聯(lián)系二、再生的過(guò)程第32頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三33神經(jīng)纖維再生模示圖第33頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三34切斷的神經(jīng)纖維能產(chǎn)生數(shù)十條新芽，這些新芽進(jìn)入不同的遠(yuǎn)側(cè)端神經(jīng)內(nèi)。第34頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三35三、再生物質(zhì)的胞體合成與軸漿轉(zhuǎn)運(yùn)(一)即早反應(yīng)基因與胞體蛋白質(zhì)合成

即早反應(yīng)基因(IEGs,

immediateearly-genes)，又叫第三信使，存在于神經(jīng)元胞核內(nèi)的c-fos、c-jun等，它們可在受到各種刺激和損傷后30-60min內(nèi)被激活；它們所表達(dá)的Fos和Jun能結(jié)合靶蛋白基因中啟動(dòng)子的相應(yīng)位點(diǎn)，觸發(fā)靶蛋白的基因表達(dá)，導(dǎo)致新的蛋白質(zhì)合成和結(jié)構(gòu)功能的長(zhǎng)時(shí)程變化。第35頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三36即早反應(yīng)基因c-fos、c-jun第36頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三37(二)再生過(guò)程中的軸漿轉(zhuǎn)運(yùn)軸突受損：損傷近心端：髓鞘回縮，軸漿中轉(zhuǎn)運(yùn)的細(xì) 胞器積累遠(yuǎn)端：Waller變性，軸突終末潰變中斷的軸漿轉(zhuǎn)運(yùn)會(huì)隨軸突再生而很快重現(xiàn)，說(shuō)明再生的軸突已具有軸漿轉(zhuǎn)運(yùn)的功能。損傷后胞體增加了軸突再生必需的結(jié)構(gòu)和功能蛋白的合成，并加速其軸漿轉(zhuǎn)運(yùn)。第37頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三38(三)再生過(guò)程中的細(xì)胞骨架蛋白和 細(xì)胞骨架

細(xì)胞骨架蛋白是適應(yīng)再生需要的主要結(jié)構(gòu)和功能蛋白。微管、微絲和神經(jīng)絲在神經(jīng)再生過(guò)程中的表達(dá)不盡相同：管蛋白和肌動(dòng)蛋白的合成速度>神經(jīng)絲蛋白其它與發(fā)育和再生有關(guān)的蛋白表達(dá)增加：GAP-43(growthassociatedprotein);SCG-10(neurotinin)Lap-18(stathmin)第38頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三39神經(jīng)元對(duì)軸突再生的調(diào)節(jié)：軸突損傷↓神經(jīng)元即早基因表達(dá)↑→靶基因轉(zhuǎn)錄↑↓軸突再生必須的結(jié)構(gòu)和功能蛋白合成↑軸漿轉(zhuǎn)運(yùn)速度↑↓促進(jìn)軸突再生第39頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三40四、膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)再生過(guò)程中的

雙相效應(yīng)(一)小膠質(zhì)細(xì)胞的防御和毒性效應(yīng)

神經(jīng)系統(tǒng)在疾病發(fā)生的數(shù)小時(shí)內(nèi)，小膠質(zhì)細(xì)胞首先被活化，成為早期防御反應(yīng)的關(guān)鍵性保護(hù)因素。第40頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三41小膠質(zhì)細(xì)胞的防御效應(yīng)：1.含有細(xì)胞毒性酶→消滅微生物、吞噬崩解細(xì)胞的殘屑2.分泌細(xì)胞因子→恢復(fù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、促進(jìn) 神經(jīng)再生3.形成免疫靜息性的巨噬細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)→監(jiān)視 和調(diào)節(jié)免疫功能、連接腦-血腦 屏障-免疫系統(tǒng)第41頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三42小膠質(zhì)細(xì)胞的毒性效應(yīng)： 細(xì)胞因子具有細(xì)胞毒性，可導(dǎo)致 過(guò)氧化物神經(jīng)元死亡 自由基第42頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三43(二)軸突髓鞘化與膠質(zhì)瘢痕形成神經(jīng)膜細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞軸突髓鞘化形成新生郎飛節(jié)

Schwanncell：多個(gè)細(xì)胞依次包繞一根軸突少突膠質(zhì)細(xì)胞：一個(gè)細(xì)胞包繞多根軸突 再生過(guò)程中增殖的神經(jīng)膜細(xì)胞（Schwanncell）串聯(lián)成Büngner帶，使外周再生軸突的生長(zhǎng)有路可循。第43頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三44膠質(zhì)瘢痕形成：

損傷后星形膠質(zhì)細(xì)胞最易反應(yīng)性增生，形成膠質(zhì)瘢痕，使已迷路的中樞再生軸突難以順利延伸。第44頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三45(三)分泌促進(jìn)和抑制性神經(jīng)因子 星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)膜細(xì)胞能表達(dá)有助于神經(jīng)再生的促進(jìn)性神經(jīng)因子：NGF、BDNF和GDNF等 星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞分泌抑制神經(jīng)生長(zhǎng)的抑制性神經(jīng)因子：GIF、NI-35和NI-250第45頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三46抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)纖維再生的因素

周?chē)窠?jīng)纖維

中樞神經(jīng)纖維髓鞘

Schwann氏細(xì)胞

少突膠質(zhì)細(xì)胞

多包一一包多

形成Büngner帶

不形成Büngner帶

分泌促進(jìn)性NF:

分泌抑制性NF：

NGF,BDNF,GDNF

GIFNI-35,250基膜

有

無(wú)膠質(zhì)瘢痕

無(wú)

有

第46頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三47第三節(jié)細(xì)胞黏附分子和細(xì)胞外基質(zhì)一、細(xì)胞黏附分子(celladhesionmolecule,CAM)是指位于細(xì)胞表面能黏附同種或異種細(xì)胞的分子，隨化學(xué)結(jié)構(gòu)或構(gòu)形的不同，使細(xì)胞有不同的黏附特性并有明顯的組織特異性。第47頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三48細(xì)胞黏附分子的種類(lèi)：

鈣依賴(lài)型黏連素(cadherin)

整合素(integrin)

免疫球蛋白超家族

選凝素(selectin)第48頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三49細(xì)胞黏附分子的作用：1.誘導(dǎo)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育期的 細(xì)胞遷移、聚集、 軸突髓鞘化和靶細(xì)胞 識(shí)別，突觸形成。2.成年期細(xì)胞構(gòu)筑和形態(tài)的維持。3.參與損傷后的炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答。第49頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三50二、細(xì)胞外基質(zhì)與基膜

細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)泛指細(xì)胞分泌的以基膜或不定形式存在于細(xì)胞外空間的分子。細(xì)胞外基質(zhì)的種類(lèi)：□膠原蛋白(collagens)□糖蛋白(glycoproteins)：

層粘蛋白(laminin,LN) 纖粘蛋白(fibronectin,FN)□氨基多糖(glycosaminoglycans)□蛋白多糖(proteoglycans)第50頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三51

基膜分為電子密集的基板層和透明層，它由多種蛋白聚合而成，不易被吸收。外周神經(jīng)受損時(shí)基膜的作用： 為再生的軸突和神經(jīng)膜細(xì)胞提供一個(gè)腳手架，使軸突的生長(zhǎng)錐能找到最適的基質(zhì)黏附信號(hào)而定向延伸。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的基膜分布：室管膜、腦膜、視網(wǎng)膜內(nèi)界膜和血管外周第51頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三52第52頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三53細(xì)胞外基質(zhì)中與神經(jīng)再生最有關(guān)的是:神經(jīng)膜細(xì)胞分泌的層粘蛋白和纖粘蛋白膠原中的Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ型膠原蛋白層粘蛋白：神經(jīng)突起促進(jìn)因子神經(jīng)突起生長(zhǎng)神經(jīng)元存活神經(jīng)膜細(xì)胞增生成年腦內(nèi)缺乏層粘蛋白第53頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三54第四節(jié)生長(zhǎng)錐與軸突生長(zhǎng)導(dǎo)向一、生長(zhǎng)錐的結(jié)構(gòu)和功能生長(zhǎng)錐的底部為錐體，其前端為擴(kuò)展開(kāi)的扇形幔，幔前端為板狀和絲狀偽足。由胞漿轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)的微管在幔部散成單根，通常終止在絲狀偽足的底部，終端彎曲，它參與生長(zhǎng)錐的運(yùn)動(dòng)，沿微管全長(zhǎng)由小泡分布。板狀和絲狀偽足中緊鄰質(zhì)膜的內(nèi)側(cè)是由肌動(dòng)蛋白聚合的微絲，微絲向幔部及生長(zhǎng)錐中心區(qū)輻射，并在形態(tài)上與微管相接。第54頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三55growthcone

第55頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三56二、生長(zhǎng)錐的前伸運(yùn)動(dòng)生長(zhǎng)錐的移位分為三步：①伸足：絲狀偽足的質(zhì)膜貼附前方的細(xì)胞外 基質(zhì)并決定伸展的方向，偽足中的微絲則 決定伸展的長(zhǎng)度和數(shù)目；②充盈：絲狀偽足牽動(dòng)生長(zhǎng)錐幔部前移，微 管、小泡等隨之推進(jìn)使幔部充盈成為新的 生長(zhǎng)錐體；③固結(jié)：擴(kuò)張的生長(zhǎng)錐體固結(jié)成新的神經(jīng)突 起，其中有微管、小泡和少量的神經(jīng)絲。第56頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三57第57頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三58三、軸突生長(zhǎng)導(dǎo)向 生長(zhǎng)錐一旦貼附細(xì)胞外基質(zhì)就溝通了細(xì)胞內(nèi)外信息傳遞。因此神經(jīng)元不僅借生長(zhǎng)錐產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)，生長(zhǎng)錐還是神經(jīng)元的細(xì)胞外信息傳感器。第58頁(yè)，講稿共67頁(yè)，2023年5月2日，星期三59軸突生長(zhǎng)的引導(dǎo)1.觸向性(stereotropism)指軸突傾向于沿著一定的表面生長(zhǎng)，是一種機(jī)械性影響軸突生長(zhǎng)的因素。如沿著培養(yǎng)皿中的劃痕生長(zhǎng)。2.基質(zhì)的黏性軸突與某些物質(zhì)的粘連比另外一些強(qiáng)，如多聚賴(lài)氨酸、層粘連蛋白等。3.化學(xué)向性(chemotropism)軸突的生長(zhǎng)是根據(jù)化學(xué)的