抗菌藥物應(yīng)用新觀念及新進(jìn)展

抗菌藥物應(yīng)用新觀念及新進(jìn)展1濫用抗菌藥物表現(xiàn)種種：資料西方發(fā)達(dá)國家醫(yī)院抗菌藥物的使用率為30%，美國是20%、英國是22%，我國規(guī)定為50％以下。但是：我國醫(yī)院抗菌藥物的使用率，1997年中國藥學(xué)會的統(tǒng)計是：三級醫(yī)院70%；二級醫(yī)院80%；一級醫(yī)院90%。2濫用抗菌藥物表現(xiàn)種種：資料

WHO的統(tǒng)計結(jié)果表明，中國有二分之一的兒童一旦出現(xiàn)咳嗽、流鼻涕的癥狀，就使用抗生素進(jìn)行治療。就整個國家來說，有50%的人生病時使用抗生素。全國兒科哮喘協(xié)作組于1998-1999年對全國83萬名0-13歲兒童支氣管哮喘患病情況調(diào)查顯示，94%以上的哮喘兒童應(yīng)用抗菌藥物治療。其中除部分哮喘患者合并感染為必須用藥外，多數(shù)為盲用或濫用。3濫用抗菌藥物表現(xiàn)種種：資料國內(nèi)每年有20萬人死于藥品不良反應(yīng)其中的40％死于抗生素濫用4抗菌藥物濫用的最主要領(lǐng)域內(nèi)科抗菌藥物使用無指征預(yù)防使用：病毒性感染，無細(xì)菌感染征象的預(yù)防用藥，化、放療病人的常規(guī)預(yù)防，免疫功能受損患者的常規(guī)預(yù)防超廣譜抗菌藥物及不合理聯(lián)合用藥外科抗菌藥物使用（未執(zhí)行圍術(shù)期用藥）手術(shù)前常規(guī)預(yù)防用藥手術(shù)后使用率幾達(dá)100%，且長期預(yù)防用藥為主圍術(shù)期使用廣譜抗菌藥物5濫用抗菌藥物后果：上海統(tǒng)計醫(yī)院院內(nèi)感染中,耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）的發(fā)生率,70年代為5%,80年代為24%,90年代為60%。在MRSA中：

90％—100％的對青霉素耐藥對氨基苷類和喹諾酮類耐藥達(dá)到90％以上對四環(huán)素耐藥率達(dá)90～100%；對氯霉素耐藥率達(dá)50～80%；對頭孢噻吩耐藥率為24～44%。醫(yī)院感染的問題越趨嚴(yán)重，而更嚴(yán)重的是醫(yī)院感染造成的嚴(yán)重后果。6抗感染治療選擇是

臨床上最困難的用藥決策要不要進(jìn)行抗感染治療？（是感染性疾病嗎）用那一類抗感染藥物？（是細(xì)菌、真菌或其他病原體感染）用哪一種抗菌藥物？（是什么細(xì)菌引起的感染）細(xì)菌對所選藥物敏感嗎？（近期當(dāng)?shù)啬退幮员O(jiān)測結(jié)果如何）用藥劑量足夠嗎？每天一次還是分次給藥？（藥物PK/PD）靜脈用藥還是口服治療？（藥物的生物利用度）藥物能達(dá)到感染部位如肺膿腫內(nèi)部嗎？（藥物的組織濃度）藥物作用夠強大嗎？（殺菌或抑菌，要聯(lián)合用藥嗎）病人的身體狀況能承受這種藥物嗎？（肝腎功能等副作用）沒有更便宜但效果仍良好的藥物？（藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析）用1周就停藥感染會復(fù)發(fā)嗎？（用藥療程問題）會引起二重感染嗎？（對正常菌群的影響）會出現(xiàn)耐藥菌嗎？（防細(xì)菌耐藥突變濃度）…………7優(yōu)化抗菌治療的概念2005年OwensRC等主編和出版《抗生素優(yōu)化：臨床實踐的概念和策略》，同年4月《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表書評，予以推薦，標(biāo)志著抗菌藥物優(yōu)化治療理論和實踐的階段性成果并得到公認(rèn)。定義：“達(dá)到最佳療效而選擇性耐藥壓力最小的抗菌藥物治療”8優(yōu)化抗菌治療優(yōu)點與“合理應(yīng)用抗菌藥物”的比較不僅療效好，而且要求能夠防止耐藥和更好的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)效果。與“抗菌藥物監(jiān)管”的比較將控制抗菌藥物應(yīng)用及將藥物用得更好統(tǒng)一起來，更全面，更平衡。9細(xì)菌人體RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗生素

抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人體-致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動力學(xué)(PK)與藥效動力學(xué)（PD）是決定三要素相互關(guān)系的重要依據(jù)。過去對PK與PD多是分割看待，近年來國外關(guān)于PK/PD研究工作已得到許多學(xué)者的關(guān)注，抗菌藥物PK／PD理論成為臨床優(yōu)化給藥方案的重要依據(jù)。10理論基礎(chǔ)---PK/PD*PK—研究機體對藥物的作用*PD—研究藥物對機體的作用,劑量對藥物的影響,藥物對臨床疾病的效果 *PK/PD將劑量—時間—濃度—效應(yīng)的關(guān)系聯(lián)系在一起研究11根據(jù)PK/PD參數(shù)的特點將抗菌分為三大類3時間依賴殺菌劑2濃度依賴性藥物1時間依賴性且PAE較長12PK/PD參數(shù)與臨床療效關(guān)系*時間依賴殺菌劑*β-內(nèi)酰胺類.克林和大環(huán).四環(huán).鏈.萬古*在MIC4-5倍時,殺菌率即處于飽和*殺菌作用依賴于接觸時間*T>MIC是與療效相關(guān)的主要參數(shù)13抗菌藥合理應(yīng)用的藥效學(xué)考慮

時間依賴型的抗菌藥物T>MIC%=T>MIC給藥間隔T>MIC給藥間隔時間濃度*T>MIC：血藥濃度超過MIC的維持時間*T>MIC%：血濃度超過MIC時間與給藥間隔的比值14抗菌藥合理應(yīng)用的藥效學(xué)考慮

時間依賴型抗菌藥物*-內(nèi)酰胺類*血藥濃度高于MIC的時間是最主要參數(shù)*給藥間期并不需要都超過MIC*T>MIC%>30-40%起效*T>MIC%>40-50%保證有效的細(xì)菌清除15臨床合理給藥間隔*T1/2大于2的β-內(nèi)酰胺1-2g,T>MIC達(dá)12小時的有頭孢替坦,頭孢尼西,24小時的有頭孢曲松*T1/2

為1-2h氨曲南,頭孢唑類需每日多次給藥*碳青霉素烯：亞胺培南,美羅培南對繁殖和靜止期細(xì)菌有強大殺菌活性,又有較長PAE,可適當(dāng)延長給藥間隔16PK/PD參數(shù)與臨床療效關(guān)系*濃度依賴殺菌藥物*有持續(xù)的后效應(yīng)*氨基糖苷類.喹諾酮類.甲硝唑*投藥目標(biāo)達(dá)到最大藥物接觸,藥物濃度越高殺菌率及殺菌范圍也越大*24小時AUC/MIC.峰濃度/MIC是療效相關(guān)的主要參數(shù)17濃度依賴性藥物及評價參數(shù)主要評價參數(shù)：AUC0-24/MIC (AUIC)Cmax/MIC血濃度MICCmaxAUC（effect）AUC0~24Cmax/MIcAUC/MIC18臨床合理給藥間隔氨基糖苷類日劑量單次給藥：提高抗菌活性氨基糖苷類屬濃度依賴型抗生素，其Cmax/MIC與臨床療效呈正相關(guān)在日劑量不變情況下,單次給藥可獲得比多次給藥更高的Cmax,使Cmax/MIC值增大，明顯提高抗菌活性和臨床療但注意Cmax不得超過最低毒性劑量19臨床合理給藥間隔喹諾酮類

喹諾酮類屬濃度依賴性抗菌藥,評價療效的主要參數(shù)為Cmax/MIC、AUC/MIC,給藥間隔可參考Cmax/MIC,AUC/MIC,T1/2β和PAE

20時間依賴性且抗菌作用時間PAE較長的抗菌藥物*阿奇霉素等新一代大環(huán)內(nèi)酯類、鏈陽菌素類、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等*頭孢曲松T1/28h,因此在臨床設(shè)計給藥方案時,是非常重要的依據(jù)21衡量各種各抗菌藥物

PK/PD的指標(biāo)血中濃度時間MIC氨基糖苷類的安全性月刊薬事2003.5vol.45№8森田邦彥（慶応大）

TimeaboveMICβ內(nèi)酰胺類,大環(huán)內(nèi)脂類,糖肽類的治療效果

谷濃度AUC

/

MIC喹喏酮類的治療效果峰值氨基糖苷類的治療效果22

優(yōu)化抗菌治療策略23舊觀念新觀念初始選用青霉素正確的初始治療，然后降階梯治療小劑量→高性價比重拳猛擊低劑量=更少的副反應(yīng)低給藥劑量→耐藥長療程≥2周很少超過7天惡化痊愈臨床用藥觀念24優(yōu)化抗菌治療策略可以借鑒和研究的策略抗菌藥物干預(yù)1234轉(zhuǎn)換治療循環(huán)治療降階梯策略5短程治療25治療反應(yīng)分組臨床有效組：轉(zhuǎn)為口服、出院缺乏臨床反應(yīng)：需在治療3d才能判斷臨床惡化組：最早可發(fā)生在24～48h內(nèi)處理原則

2組和3組病人需重新評估起初的治療和進(jìn)一步完善診斷原則上72h不更換抗生素，除非有明確的臨床惡化證據(jù)和細(xì)菌學(xué)的依據(jù)轉(zhuǎn)換治療—療效評估26轉(zhuǎn)換治療

靜脈→口服降級治療—血清濃度降低

β內(nèi)酰胺類，如頭孢呋辛酯片(空腹36%，餐后52%)序貫治療—血清濃度不變氟喹諾酮類，如左氧氟沙星片99%、莫西沙星片91%

優(yōu)點：節(jié)約費用

保證療效減少醫(yī)院感染早日回歸家庭和社會27口服吸收達(dá)60%-90%藥物多西環(huán)素、米諾環(huán)素、利福平、克林霉素、頭孢氨芐、頭孢拉定、阿莫西林、甲硝唑、左氧氟沙星、氟康唑28循環(huán)治療2003年法國報道，Pellegrin大學(xué)醫(yī)院自1996年起7年內(nèi)在呼吸機相關(guān)性肺炎(VAP)治療中實施循環(huán)用藥：早發(fā)性VAP(＜7d)：按阿莫西林克拉維酸、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢吡羅的順序每個月輪換；晚發(fā)性VAP(＞7d)：按頭孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦、亞胺培南、替卡西林克拉維酸、頭孢他啶的順序每個月輪換；結(jié)果表明VAP發(fā)生率從23％降至16.3％(P=0.002)，晚發(fā)性VAP患者G-桿菌對抗生素特別是對哌拉西林/他唑巴坦和頭孢吡肟的敏感性改善。29抗生素替換應(yīng)注意的問題（多數(shù)學(xué)者觀點）●抗生素替換有助于遏制一定環(huán)境內(nèi)已經(jīng)存在的G-桿菌的某種嚴(yán)重耐藥問題，并可能提高初始經(jīng)驗性治療的成功率●準(zhǔn)確掌握對原來用藥的耐藥機制是替換取得成功的關(guān)鍵。用于替換的抗生素應(yīng)不受原耐藥機制的影響:產(chǎn)ESBL菌的流行：酶抑制劑復(fù)合物替換第3代頭孢菌素產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌的流行：第4代頭孢菌素替換3代頭孢菌素30抗生素替換應(yīng)注意的問題（多數(shù)學(xué)者觀點）●

抗生素替換過程中應(yīng)盡量避免產(chǎn)生擠壓耐藥氣球的效應(yīng)——即新耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)取代原耐藥細(xì)菌的消失理論上，多樣化用藥可更好地避免致病菌長期面臨一種或某幾種特定抗生素的耐藥選擇壓力。越來越多的學(xué)者傾向于以多樣化用藥來代替某幾種抗生素的循環(huán)。臨床工作中如何真正確保用藥多樣化？？31抗菌藥物策略性干預(yù)在ICU內(nèi)有計劃的實施可能有助于減少耐藥和某些耐藥菌的選擇與流行，如頭孢他啶高度耐藥菌株流行時換用頭孢吡肟有助于頭孢他啶耐藥的控制；派拉西林/三唑巴坦尚可減少MRSA和耐萬古霉素腸球菌（VRE）的流行。變循環(huán)用藥為主動干預(yù)，目標(biāo)更明確（依據(jù)藥敏結(jié)果，針對性替換抗菌藥物）32根據(jù)耐藥率處理(衛(wèi)生部文件)

>30%:預(yù)警至醫(yī)院和臨床>40%:慎重經(jīng)驗用藥>50%:按藥敏用藥>75%:停用,何時復(fù)用按藥敏監(jiān)測結(jié)果33抗菌藥物干預(yù)已有不少研究證明，干預(yù)策略可以降低產(chǎn)ESBLs的肺炎克雷伯菌等腸桿菌科對頭孢他啶的耐藥率，恢復(fù)其敏感性。由于作為產(chǎn)ESBLs危險因素的頭孢菌素的限制使用，減少了多重耐藥菌的出現(xiàn)，除頭孢他啶外的其他藥物如阿米卡星、環(huán)丙沙星、也包括哌拉西林/他唑巴坦本身的敏感性亦提高。部分研究還表明，應(yīng)用哌拉西林/他唑巴坦干預(yù)還伴隨有耐萬古霉素腸球菌(VRE)和MRSA的分離率降低。34降階梯策略“降階梯”策略：危重病人的經(jīng)驗性治療必須覆蓋所有可能的病原體，采用抗假單胞菌-β內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖苷類或喹諾酮類，48～72h后一旦獲得可靠病原學(xué)診斷即改為選擇性目標(biāo)治療，所謂“降階梯”治療，它有助于降低重癥肺炎的病死率和防止廣譜聯(lián)合治療，不適當(dāng)長時間使用導(dǎo)致耐藥與其他不良后果。35“降階梯”的目的“抗生素降階梯概念的提出，是為了平衡高?；颊叱跏伎股爻浞种委煹男枰约皽p少抗生素不恰當(dāng)使用產(chǎn)生耐藥的需要。”36短程治療減少抗菌藥物暴露時間可以減少耐藥率結(jié)核和抗瘧短程治療的成功激發(fā)起人們對抗菌治療短程療法的探索，目前已在呼吸道感染、泌尿道感染、腸道感染、傷寒、復(fù)雜性腹腔感染、心內(nèi)膜炎和導(dǎo)管相關(guān)性血流感染進(jìn)行了廣泛的研究，大多獲得正面結(jié)果。37大劑量-MPC理論MPC理論中的幾個關(guān)鍵概念MPC：●指抑制第一步或下一步耐藥突變株生長所需的最低抗菌藥物濃度，當(dāng)藥物濃度高于MPC時，病原菌必須同時發(fā)生兩次或更多次耐藥突變才能繼續(xù)繁殖，因此MPC代表一個嚴(yán)格限制耐藥突變株選擇的抗菌藥物濃度閾值。38血清或組織中藥物濃度服藥后時間MICMPCMSW

MPC-防細(xì)菌變異濃度（mutantpreventionconcentration，MPC）

抗菌藥物治療時，當(dāng)治療藥物濃度高于MPC，不僅可以治療成功，而且不會出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于MIC，自然不能達(dá)到預(yù)期的治療成功，但也不會選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變。39MSW理論應(yīng)用的局限部分藥物MPC較高，增加血藥濃度勢必增加藥物毒性耐藥基因水平轉(zhuǎn)移所致耐藥，因敏感菌和耐藥菌不同源，MPC檢測方法需改進(jìn)。產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌，需通過加入β-內(nèi)酰胺酶抑制劑來測定β-內(nèi)酰胺類藥物MPC40短程治療減少耐藥●795例6～59個月齡的門診兒童隨機試驗●阿莫西林：90mg/kg·d×5d（N=398）

40mg/kg·d×10d（N=397）●第28d鼻咽部PNSP