國家基本藥物異地GMP改造及藥物生產(chǎn)線建設項目可行性研究報告

國家基本藥物異地GMP改造及藥物生產(chǎn)線建設項目可行性研究報告技PAGEPAGE93目錄目錄 11.總論 41.1.概述 41.1.1.項目名稱、建設單位及負責人 41.1.2.項目提出的背景、投資的必要性 41.2.編制依據(jù)和原則 71.2.1.編制依據(jù) 71.2.2.編制原則 81.3.可行性研究的工作范圍與分工 81.3.1.可行性研究的工作范圍 81.3.2.可行性研究的工作分工 81.4.主要技術經(jīng)濟指標 92.需求預測 122.1.產(chǎn)品現(xiàn)狀 123.1.產(chǎn)品名稱、規(guī)格 36本項目生產(chǎn)產(chǎn)品及規(guī)格如下： 363.2.生產(chǎn)規(guī)模 38本項目各產(chǎn)品的生產(chǎn)規(guī)模如下： 384.工藝技術方案 394.1.工藝技術方案的選擇 394.2.生產(chǎn)工藝流程 394.3.自控水平 434.4.主要原材料消耗指標 435.原材料及公用系統(tǒng)的供應 515.1.主要原材料消耗量及來源 515.2.公用工程消耗量 515.3.公用工程來源 516.建廠條件和廠址方案 546.1.建廠條件 546.1.1.廠區(qū)地理位置 546.1.2.廠址氣象和地質(zhì)條件 546.1.3.交通運輸條件 556.1.4.公用工程 566.1.5.當?shù)厥┕ず蛥f(xié)作條件 566.2.廠址方案 567.工程設計方案 577.1.項目范圍 577.2.工藝 577.2.1.產(chǎn)品方案和規(guī)模 577.2.2.產(chǎn)品技術規(guī)格 577.2.3.采用的主要工藝技術與流程 587.2.4.主要設備選擇 587.2.5.原材料和公用工程消耗 587.2.6.車間布置 587.3.總圖運輸 597.3.1.廠區(qū)概況 597.3.2.總圖 597.3.3.運輸 607.4.貯運設施 607.5.廠區(qū)管網(wǎng) 607.6.給排水 617.6.1.概述 617.6.2.給水 617.6.3.排水 627.6.4.消防 627.6.5.污水處理 627.7.供電 627.7.1.廠區(qū)供電情況 627.7.2.負荷等級 627.7.3.供配電方案 637.7.4.照明 637.8.供汽 637.9.中央化驗室 647.10.自動控制和儀表 647.11.土建 657.11.1.廠址地區(qū)基本情況 657.11.2.土建工程方案 667.12.采暖通風 687.12.1.采暖 687.12.2.通風 687.12.3.空調(diào) 687.13.行政管理及生活設施 707.14.電訊 708.環(huán)境保護 718.1.基本情況 718.1.1.建廠地點環(huán)境現(xiàn)狀 718.1.2.設計采用的環(huán)境保護標準 728.2.污染物情況 728.3.治理措施 729.職業(yè)安全衛(wèi)生 759.1.基本情況 759.2.設計采用的技術規(guī)范、標準 759.3.設計中采取的安全防范措施 769.3.1.總圖布置 769.3.2.電力 769.3.3.消防 769.4.設計中對職業(yè)衛(wèi)生的考慮 779.5.預期效果及評價 7710.消防 7810.1.基本情況 7810.2.易燃易爆物料情況 7810.3.消防設施 7911.節(jié)能 8111.1.能耗指標 8111.2.節(jié)能措施 8112.工廠組織和勞動定員 8312.1.工廠體制及管理機構 8312.2.生產(chǎn)班制及定員 8312.3.人員的來源 8313.項目實施規(guī)劃 8413.1.項目建設周期規(guī)劃編制依據(jù)和原則 8413.2.項目實施規(guī)劃進度表 8414.投資估算及資金籌措 8514.1.投資估算 8514.2.資金籌措 8615.經(jīng)濟分析與財務評價 8715.1.編制依據(jù) 8715.2.投資計劃與資金籌措 8715.2.1.投資計劃 8715.2.2.資金籌措 8715.3.總成本費用估算 8815.3.1.成本計算 8815.3.2.成本計算依據(jù) 8815.4.經(jīng)濟效益 8915.4.1.銷售收入、銷售稅金及附加 8915.4.2.利潤計算 8915.4.3.企業(yè)資產(chǎn)負債分析 8915.4.4.現(xiàn)金流量分析 8915.5.不確定性分析 9015.5.1.盈虧平衡分析 9015.5.2.財務評價單因素敏感分析 9015.6.評價與結論 90附件1：廠區(qū)總平面布置圖附件2：經(jīng)濟分析輔助報表

1.總論1.1.概述1.1.1.項目名稱、建設單位及負責人項目名稱：國家基本藥物異地GMP改造及##藥物生產(chǎn)線建設項目建設單位：##有限公司注冊地址：##省##法人代表：##聯(lián)系人：##郵政編碼：123000電話：（##）##，##1.1.2.項目提出的背景、投資的必要性##省##藥業(yè)有限公司是2003年11月在##有限責任公司的基礎上經(jīng)招商引資改制組建的股份制企業(yè)，位于####93號，交通方便，環(huán)境優(yōu)美。廠區(qū)現(xiàn)總占地面積##，各類建筑物的建筑面積****平方米。廠區(qū)現(xiàn)建有##提取車間和##車間、##車間、##車間及中心化驗室等。##提取車間300平方米，##車間740平方米，##車間700平方米，##車間700平方米，中心化驗室500平方米，車間及化驗室建設全部按照國家GMP標準建設。企業(yè)自2004年3月開始對企業(yè)進行整體GMP改造，總投資萬元，當年全部改造完成，2004年12月順利通過國家藥品監(jiān)督管理局的GMP認證，現(xiàn)固定資產(chǎn)為****萬元，無形資產(chǎn)***萬元，資產(chǎn)負債率**%，銀行信用等級AA。公司現(xiàn)有員工***人，其中大專以上學歷**人，中級以上工程技術人員**人。公司現(xiàn)共有中西藥品的批準文號**個，分為##、膠囊、##三個劑型，品種分類為：以##為代表的抗癌系列藥物；以##片為代表的治療心腦血管系列藥物；以乙酰螺旋霉素為代表的抗炎系列藥物；以##為代表的##系列貼膏，產(chǎn)品的生產(chǎn)能力為##6億片、膠囊2億粒、##1億貼。2011年初，國家食品藥品監(jiān)督管理局正式頒布了醞釀五年之久的新版GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范），按規(guī)范要求，所有藥品生產(chǎn)企業(yè)必須在五年之內(nèi)全部達到新標準要求，其中無菌制劑等劑型要求三年內(nèi)達到標準，到期未能達標將被取消從事藥品生產(chǎn)經(jīng)營的資格。新規(guī)范完全參照了歐盟和美國FDA標準，是一個與國際標準接軌的規(guī)范，按新規(guī)范要求藥品生產(chǎn)企業(yè)均要按新標準進行改造或新建。公司現(xiàn)有**個國家基本藥物生產(chǎn)品種，這些藥品在保障國家基本醫(yī)療及民生健康方面發(fā)揮著積極作用，保證它們的市場供應非常重要，公司原有基本藥物生產(chǎn)線因存在各種隱患需要改造調(diào)整以符合新版GMP的要求。給藥系統(tǒng)技術是醫(yī)藥保健行業(yè)中發(fā)展最快的領域之一。自20世紀70年代以來，已有35種以上給藥系統(tǒng)類型上市，包括口服緩釋小丸，口服滲透泵片，透皮貼片和儲庫型植入劑等。由于給藥系統(tǒng)制備技術的顯著突破及不斷發(fā)展，其市場迅速擴大，在整個藥品市場中的份額亦不斷擴大，預測至2010年全球給藥系統(tǒng)市場銷售額可望達到1000億美元。透皮給藥產(chǎn)品當前在國際市場上還處于發(fā)展階段，我國開發(fā)的相應品種也比較少。國內(nèi)相繼開發(fā)成功的產(chǎn)品有治療運動病的東莨菪堿貼片、治療心血管病的硝酸甘油、可樂定、尼群地平以及女性停經(jīng)后使用的雌二醇貼片等。國內(nèi)企業(yè)和研究院所在透皮給藥系統(tǒng)研發(fā)領域投入了很大力量。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前已進入臨床期的透皮貼片有10多種，如可樂定透皮貼劑、硝酸異山梨酯透皮貼劑、雌二醇周效貼片、復方雌二醇貼片、酮洛芬貼膜、酮洛芬貼片、鹽酸克倫特羅貼片、鹽酸妥洛特羅貼片等。##有限公司一直以來密切關注醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展動態(tài)，根據(jù)##有限公司的企業(yè)發(fā)展規(guī)劃以及廣泛的市場研究工作，提出進行透皮給藥系統(tǒng)項目的建設，增加企業(yè)效益，滿足市場需求。近年來，我國的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)無論在生產(chǎn)技術還是經(jīng)濟規(guī)模上都取得了突飛猛進的發(fā)展，特別是在質(zhì)量管理方面正日益與國際先進水準接軌，從而使產(chǎn)品的質(zhì)量得到保證。目前，新版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）經(jīng)過反復的修訂頒布實施，將對醫(yī)藥行業(yè)今后的發(fā)展起到深遠的影響，是我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)與國際最高標準看齊的重大舉措，醫(yī)藥企業(yè)面對此局面，對現(xiàn)有生產(chǎn)裝置和生產(chǎn)技術的改造也迫在眉睫。同時，以**工業(yè)為主資源枯竭的**地區(qū)近年來一直投入大的精力和財力進行整個地區(qū)的產(chǎn)業(yè)結構調(diào)整，本項目對地區(qū)的經(jīng)濟發(fā)展，下崗人員就業(yè)，都將起到積極的作用，將產(chǎn)生良好的經(jīng)濟效益和社會效益。因此，本項目的建設是十分重要和必要的。結合新版GMP的實施要求和地區(qū)產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟的發(fā)展要求，##有限公司采用國內(nèi)最先進的生產(chǎn)設備，完全按照新版GMP的標準進行異地技術改造工程的建設，以期在擴大主導產(chǎn)品的生產(chǎn)和銷售的同時，使企業(yè)的生產(chǎn)質(zhì)量標準和生產(chǎn)技術水平得到比較大的提高，為企業(yè)的今后發(fā)展奠定堅實的基礎。1.2.編制依據(jù)和原則1.2.1.編制依據(jù)（1）國家的有關法律、法規(guī)和規(guī)范。（2）產(chǎn)品符合新版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）的要求。（3）##有限公司對項目的要求與設想。（4）##有限公司提供的生產(chǎn)工藝等有關技術資料。（5）項目的環(huán)境影響評價報告。（6）##有限公司與##有限公司簽訂的咨詢服務合同。1.2.2.編制原則（1）努力提高生產(chǎn)的先進程度，并兼顧節(jié)約用地、降低投資、減少能源消耗。（2）產(chǎn)品質(zhì)量符合國家相關標準的要求。（3）節(jié)約能源，做到水、電、汽的合理利用。（4）認真貫徹國家有關規(guī)范、規(guī)定和標準，遵循現(xiàn)行的防火、安全與職業(yè)衛(wèi)生、勞動保護及環(huán)保等有關規(guī)范和標準。1.3.可行性研究的工作范圍與分工1.3.1.可行性研究的工作范圍（1）市場需求預測；（2）生產(chǎn)規(guī)模和產(chǎn)品方案；（3）工藝技術方案；（4）項目建設條件和廠址方案；（5）廢水處理方案；（6）工程投資估算；（7）項目經(jīng)濟效益及財務評價；1.3.2.可行性研究的工作分工可行性研究報告由##有限公司組織編寫，由##有限公司提供有關技術資料并協(xié)助編寫。1.4.主要技術經(jīng)濟指標主要技術指標表：序號指標名稱單位指標備注1產(chǎn)品項目見3.2節(jié)2年工作日d/y2503主要原材料見4.4節(jié)4公用工程耗量見5.2節(jié)5總定員人1806總建筑面積m2181317總占地面積畝50主要經(jīng)濟指標表：單位：萬元序號指標名稱數(shù)量備注1項目總投資1.1建設投資1.1.1固定資產(chǎn)投資1.1.2投資方向調(diào)節(jié)稅1.1.3建設期利息1.2流動資金2資金總額2.1建設資金2.1.1自有資金2.1.2長期借款2.1.3其他短期借款2.1.4其他2.2流動資金2.2.1自有流動資金2.2.2流動資金借款3年平均銷售收入4年平均總成本費用5年平均銷售稅金及附加6年平均利潤總額7年平均所得稅8年平均稅后利潤序號指標名稱單位數(shù)量備注1投資利潤率%2投資利稅率%3資本金利潤率%4借款償還期4.1銀行貸款年5資產(chǎn)負債率最高值%6償債覆蓋率%7全部投資稅前指標7.1全部投資回收期年7.2財務內(nèi)部收益率%7.3財務凈現(xiàn)值(15%)萬元8全部投資稅后指標8.1全部投資回收期年8.2財務內(nèi)部收益率%8.3財務凈現(xiàn)值(15%)萬元9自有資金效益指標9.1財務內(nèi)部收益率%9.2財務凈現(xiàn)值(15%)萬元10盈虧平衡點10.1生產(chǎn)能力利用率%10.2銷售價格%

2.需求預測2.1.產(chǎn)品現(xiàn)狀公司現(xiàn)有**個國家基本藥物品種：######***。甲片用于預防和治療厭氧菌引起的感染，如呼吸道，消化道，腹腔及盆膿感染，皮膚軟組織，骨和骨關節(jié)等部位的感染以及脆弱擬桿菌引起的心內(nèi)膜炎，敗血癥及腦膜炎等，此外還廣泛應用于預防和治療口腔厭氧菌感染。乙酰螺旋霉素片適用于敏感葡萄球菌、鏈球菌屬和肺炎鏈球菌所致的輕、中度感染，如咽炎、扁桃體炎、鼻竇炎、中耳炎、牙周炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、肺炎、非淋菌性尿道炎、皮膚軟組織感染，亦可用于隱孢子蟲病、或作為治療妊娠期婦女弓形體病的選用藥物。維生素B6片適用于1)用于維生素B6缺乏（維生素B6缺乏可引起黃嘌呤酸尿、鐵粒幼細胞貧血、神經(jīng)系統(tǒng)病變、脂溢性皮炎及唇干裂）的預防和治療，防治異煙肼中毒；也可用于妊娠放射病及抗癌藥所致的嘔吐、脂溢性皮炎等。2)全胃腸道外營養(yǎng)及因攝入不足所致營養(yǎng)不良、進行性體重下降時維生素B6的補充。3)治療嬰兒驚厥或給孕婦服用以防嬰兒驚厥。4)白細胞減少癥。復方丁片為中西藥復方制劑，國內(nèi)首創(chuàng)的新型長效抗高血壓首選藥，把降壓與預防心血管并發(fā)癥結合起來，使其具有有利的血流動力學和代謝的藥物；把降壓與控制平穩(wěn)血壓結合起來，使其成為毒副反應少，耐受性好的藥物；把起效快與藥效持久結合起來，使其成為新型長效抗高血壓藥物。本品補鉀利尿,保心護腦，把快速降壓與控制平穩(wěn)血壓結合起來，有效阻止和逆轉并發(fā)癥，降低心腦血管事件發(fā)生率。安乃近片主要用于退熱，亦用于治療急性關節(jié)炎、頭痛、風濕性痛、牙痛及肌肉痛等。布洛芬片為非甾體抗炎藥。適用于緩解類風濕關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、脊柱關節(jié)病、痛風性關節(jié)炎、風濕性關節(jié)炎等各種慢性關節(jié)炎的急性發(fā)作期或持續(xù)性的關節(jié)腫痛癥狀，無病因治療及控制病程的作用等。對乙酰氨基酚具有退熱鎮(zhèn)痛作用，通過升高痛閾而達到止痛目的；通過對下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞產(chǎn)生作用而達到退熱目的，能有效地緩解疼痛和發(fā)熱。用于頭痛、關節(jié)疼痛、肌肉疼痛、牙痛、痛經(jīng)、產(chǎn)后和手術后疼痛或感冒引起的發(fā)熱及其他不適癥狀。

復方磺胺甲噁唑片主要用于大腸埃希桿菌、肺炎鏈球菌等。去痛片具有解熱、鎮(zhèn)痛及抗風濕作用，適用于發(fā)熱、頭痛、神經(jīng)痛、牙痛、月經(jīng)痛、肌肉痛以及風濕痛、類風濕關節(jié)炎等。馬來酸氯苯那敏片適用于皮膚過敏癥：蕁麻疹、濕疹、皮炎、藥疹、皮膚瘙癢癥、神經(jīng)性皮炎、蟲咬癥、日光性皮炎。也可用于過敏性鼻炎、藥物及食物過敏。吡拉西坦膠囊為腦功能改善藥，促思維記憶藥。具有抗大腦皮質(zhì)缺氧，活化大腦細胞，增進磷質(zhì)吸收與腦蛋白的合成作用。加速腦半球間徑由胼胝的信息傳遞速度?？捎糜谀X震蕩、腦外傷、腦動脈硬化、腦血管硬化后遺癥，亦可用于老年精神衰退，兒童智力下降。適用于急、慢性腦血管疾病、腦外傷、各種中毒性腦疾病等多種原因所致的記憶減退及輕、中度腦功能障礙。也用于兒童智能發(fā)育遲緩。自1981年美國Alza公司的東莨菪堿菪貼劑上市以來，透皮吸收制劑以其獨特的優(yōu)點，成為近年來國內(nèi)外醫(yī)藥工作者的研究熱點。透皮給藥系統(tǒng)是無創(chuàng)傷性給藥的新途徑，是國際上最新興起的一種藥物劑型，其優(yōu)點表現(xiàn)為：藥物吸收不受消化道內(nèi)PH、食物和藥物在腸道移動時間等復雜因素影響，避免藥物在肝臟的首過效應，可以降低口服給藥時發(fā)生的副作用，可持續(xù)控制給藥速度，用藥部位在體表，中斷給藥方便等。目前，世界透皮制劑市場主要由貼劑和凝膠劑組成，大多用于激素替代治療（治療絕經(jīng)期綜合癥、骨質(zhì)疏松和性腺機能減退）、心血管疾?。ǜ哐獕汉托慕g痛）和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ń錈?、暈動癥、疼痛和炎癥）。專家稱，在世界藥品市場，1996年，世界透皮給藥系統(tǒng)總銷售額約為25億美元，至2000年，透皮制劑市場達到53億美元左右，2003年達到91億美元左右，2010年超過150億美元，其增長率居給藥系統(tǒng)的榜首。透皮給藥系統(tǒng)藥物市場增長前景非常樂觀。據(jù)了解，在美國，目前已超過35個透皮給藥藥物上市，大約16個活性化合物已經(jīng)獲準在全球使用。目前，東莨菪堿、硝酸甘油、硝酸異山梨酯、芬太尼、可樂定、雌二醇、睪丸酮、尼古丁、妥洛特羅、利多卡因、丁等經(jīng)皮給藥系統(tǒng)上市。近年上市的透皮制劑新品種有周效雌二醇貼劑、復方左炔諾孕酮（雌二醇）透皮控釋貼劑等。美國是全球制藥工業(yè)最發(fā)達的國家，目前美國研發(fā)的透皮給藥系統(tǒng)藥物占有全球該類藥物份額的56%，歐洲占32%，日本占7%。目前銷售額最高的透皮給藥藥物為止痛藥芬太尼，該藥可謂透皮給藥系統(tǒng)中的重磅炸彈。2002年，芬太尼透皮貼片銷售額為15.9億美元，比上一年增長24%，顯示了透皮系統(tǒng)藥物的年度復合增長率仍將保持兩位數(shù)，遠遠超過醫(yī)藥工業(yè)的平均增長率。由于近期國際上將有更多透皮給藥系統(tǒng)藥物完成臨床后期研發(fā)上市，因此該類藥物市場將因藥品數(shù)量和治療領域的擴增而加速成長。治療領域也將涉及注意力缺乏、多動癥、帕金森氏病、女性性功能障礙、疼痛、骨質(zhì)疏松癥、激素替代治療等。人們已認識到透皮給藥系統(tǒng)在未來制劑行業(yè)中地位和發(fā)展?jié)摿?，世界各國競相研究和開發(fā)。今后，透皮制劑將進一步普及和應用，批批“高、精、尖”的新產(chǎn)品正在或即將替代那些效益低劣的“老”產(chǎn)品，成為企業(yè)賴以生存、發(fā)展和騰飛的基礎。我國已經(jīng)上市的貼劑品種有：硝酸甘油貼劑、東莨菪堿貼劑、雌二醇貼劑、尼群地平貼劑、可樂定貼劑等。在充分肯定成績的同時，必須清醒地看到，與世界先進國家相比，我國經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的研究工作存在的主要差距為：一是新藥研究主要靠仿制，創(chuàng)新藥研究經(jīng)費嚴重不足，創(chuàng)新意識薄弱，新藥設計、篩選方法、篩選技術及安全性評價測試等研究手段落后，與國際規(guī)范要求相距較遠；二是產(chǎn)品的結構還不適應醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展和臨床需要，特別是缺少工程化研究，產(chǎn)業(yè)化緩慢。隨著我國社會主義市場經(jīng)濟的新體制逐步建立，知識產(chǎn)權監(jiān)管力度加強，以及“新藥管理法和新藥審批辦法”、醫(yī)療保健制度的實施，改革開放的不斷深化，我國醫(yī)藥經(jīng)濟將進一步和國際市場全面接軌和融合，醫(yī)藥行業(yè)面臨前所未有的嚴峻挑戰(zhàn)和千載難逢的發(fā)展機遇。深刻認清形勢，高度重視和切實加強技術創(chuàng)新，把“科技興國”戰(zhàn)略真正落到實處，抓住機遇，迎接挑戰(zhàn)，瞄準國際尖端技術，精心謀劃好醫(yī)藥行業(yè)新世紀科技發(fā)展藍圖，加速實行兩個根本性轉變，盡快趕超世界先進水平，確保醫(yī)藥經(jīng)濟持續(xù)、快速、健康發(fā)展，全面實現(xiàn)現(xiàn)代化建設既定戰(zhàn)略目標。多年來，我國在透皮制劑開方面展了較為深入的研究，在處方設計、工藝技術、藥用輔料和制劑裝備等方面，取得一些研究成果?！笆?五”期間選擇一批具有市場前景的透皮吸收新劑型和重要品種，開展后續(xù)工程化研究，推進產(chǎn)業(yè)化進程，建立透皮吸收制劑示范性生產(chǎn)線。針對透皮吸收制劑產(chǎn)品批間差異較大，生產(chǎn)過程難以控制等諸多問題，要加強工程化研究，優(yōu)化和確定有關工藝參數(shù)，制定中間體的質(zhì)量控制項目和檢測方法，擬定科學、定量化工藝規(guī)程。根據(jù)我國目前經(jīng)皮給藥系統(tǒng)開發(fā)和生產(chǎn)現(xiàn)狀，研究符合透皮制劑用的基礎材料，其中包括膜聚合物、壓敏膠、性能優(yōu)良的多種促進劑和背襯材料，以促進經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的開發(fā)和生產(chǎn)。利用透皮吸收研究的技術和理論帶動軟膏劑、霜劑、硬膏劑技術的開發(fā)。使用透皮給藥系統(tǒng)的藥品需要滿足多種條件，如藥物分子大小、穩(wěn)定性、毒性、使用劑量等因素，此外與皮膚本身的屬性差異也有關系。目前，世界透皮給藥系統(tǒng)銷售額小于給藥系統(tǒng)總銷售額的10%，但現(xiàn)今正以25%的年增長率發(fā)展。由于此市場原基數(shù)較低，年增長率超過口服給藥市場和吸入劑市場。預測至2010年，透皮制劑銷售額可望超過150億美元。其余略。2.2.產(chǎn)品的銷售預測我國從2009年啟動國家基本藥物制度建設，實施意見指出，制定和發(fā)布《國家基本藥物目錄》按照防治必須、安全有效、使用方便、中西藥并重、基本保障、臨床首選的原則，結合中國用藥特點和基層醫(yī)療衛(wèi)生機構配備的要求，參照國際經(jīng)驗，合理確定中國基本藥物品種劑型和數(shù)量，在保持數(shù)量相對穩(wěn)定的基礎上，國家基本藥物目錄實行動態(tài)調(diào)整管理，原則上每3年調(diào)整一次?；舅幬锬夸浀腻噙x除了價格低廉之外，療效、安全、臨床首選等原則都嚴格保障了基本藥物的品質(zhì)。近年來隨著國家對基層醫(yī)療建設的投入，基藥市場逐漸成為廠家角逐的重要市場。自透皮吸收貼片出現(xiàn)以來，已經(jīng)有20余年的歷程。經(jīng)對世界專利數(shù)據(jù)庫以及荷蘭醫(yī)學文摘數(shù)據(jù)庫收錄的相關透皮給藥系統(tǒng)技術研究發(fā)現(xiàn)，在20世紀80年代初，世界范圍內(nèi)此類專利申請還非常少。到了90年代初期，研發(fā)技術躍上了一個新臺階，2001年后又有比較大的增長。透皮給藥產(chǎn)品在國際市場上還處于發(fā)展階段，我國開發(fā)的相應品種也比較少。國內(nèi)相繼開發(fā)成功的產(chǎn)品有治療運動病的東莨菪堿貼片、治療心血管病的硝酸甘油、可樂定、尼群地平以及女性停經(jīng)后使用的雌二醇貼片等。##經(jīng)過市場調(diào)研，決定開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權的治療高血壓、癌癥疼痛、關節(jié)炎的透皮吸收制劑。有關資料表明，近年來國外開發(fā)一個新藥的周期一般需要八至九年時間，資金投入十多億美元，開發(fā)風險越來越大。面對這種情況，業(yè)內(nèi)人士認為對已經(jīng)上市的藥品進行劑型改革，將其開發(fā)成服用方便、附加值較高的控緩釋制劑，不失為新藥開發(fā)的一種補充和有效手段。目前在世界范圍內(nèi)新藥開發(fā)難度不斷增大的情況下，對老藥進行劑型創(chuàng)新，延長了藥品本身的生命周期，同時又為企業(yè)創(chuàng)造了可觀的經(jīng)濟效益。因為把老藥改變成控緩釋劑型，其附加值至少要增加幾倍。（1）地平貼劑隨著我國人口增加，老齡人口的增多，據(jù)統(tǒng)計，到2005年我國老年人口已達到1.6億，老年心血管發(fā)病率迅速上升，預測今后5~10年內(nèi)，患高血脂癥、高血壓、冠心病人數(shù)將會急劇上升。以高血壓和冠心病為代表的心腦血管疾病，嚴重危害人類健康，被稱為人類健康的“頭號劊子手”，1997年，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）對全球各種疾病死亡統(tǒng)計，心腦血管疾病死亡人數(shù)占總人數(shù)的28.8%，到2002年已上升到36.0%。隨著人們生活條件的改善，高血壓、冠心病、高血脂、中風，食欲不振等因“富貴病”的發(fā)病率近年來日趨增高，已接近國外發(fā)達國家的發(fā)病率，嚴重影響著人們的身體健康。我國心腦血管病患者人數(shù)呈逐年上升趨勢，年齡呈年輕化趨勢。據(jù)統(tǒng)計，我國每年因心腦血管疾病造成死亡的人數(shù)約260萬，平均每小時死亡300人。1990年全世界心血管疾病死亡率占總病死率的29%，列疾病死亡率的第二位，預計2020年將上升到36%，躍居首位。根據(jù)衛(wèi)生部統(tǒng)計資料分析，我國心腦血管病患者中老年患者占絕對比重，城市患者多于農(nóng)村，腦力勞動者多于體力勞動者。我國60歲以上的老年人心腦血管患病率高達70%以上，預計到2010年中國60歲以上人口將超過3個億，由于老年人是腦血管病的主要發(fā)病群體，龐大的消費群體將為我國心腦血管藥物市場提供快速發(fā)展基礎。調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國心腦血管疾病藥物市場1998年、1999年、2000年銷售分別為84.9億元、106億元、141億元，2001年185億元，1999～2001年市場銷售年均增長速度達29.6%，呈現(xiàn)出快速增長的勢頭。但我國心腦血管疾病藥物的總銷售額在整個醫(yī)藥市場僅列第3位，銷售額僅次于抗感染類用藥和胃腸道類用藥（世界藥品銷售額中心腦血管用藥居第1位，第2位和第3位分別是抗感染類用藥和胃腸道類用藥）。高血壓是最常見的心血管病，也是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題，流行病學研究顯示，目前全球有高血壓患者6億人，高血壓患病率約為10%，歐美一些發(fā)達國家的患病率為20%。根據(jù)中國醫(yī)師學會提供的數(shù)據(jù)，我國1991年普查高血壓患病率為11.26%，與1980年相比，10年間發(fā)病率增加了25%。2002年的普查顯示，我國高血壓的患病率已經(jīng)增加到了18.8%，患者人數(shù)超過了1.6億，與1991年相比，患者人數(shù)增加到了31%。目前我國高血壓存在“三高”和“三低”，三高是指高發(fā)病率、高死亡率和高致殘率；三低是指低知曉率、低治療率和低控制率。高血壓病發(fā)病機制尚不明確，但高血壓在心腦血管疾病的發(fā)病機制上占有十分重要的地位。高血壓易導致腦卒中、冠心病和腎功能衰竭等并發(fā)癥。每年我國因高血壓導致腦卒中人數(shù)已經(jīng)超過150萬，居世界第一位，龐大的患者群體和高增長率，使得抗高血壓藥物市場增長勢頭非常明顯。全世界抗高血壓藥物市場規(guī)?；颈３衷?%左右。而中國抗高血壓藥物市場增長更為明顯，2001年，中國抗高血壓藥物市場總量為39億元人民幣，2002年為42億元人民幣，增長了8.3%；2003年市場容量達到了53億元，較2002年增長了26.3%，市場增長之所以突然加速，是因為有大量外國品牌涌入中國市場。高血壓是慢性病，需要長期甚至終生服用，目前占市場主導地位的合資或外資產(chǎn)品價格大都較貴，中國的患者應該根據(jù)個人經(jīng)濟的能力，考慮選用不同種類、不同品牌的藥物。但是，從總體來說，為了減輕醫(yī)藥費用和患者的負擔，國內(nèi)制藥企業(yè)只有介入一些抗高血壓藥物的研發(fā)與生產(chǎn)，才能從根本上降低中國高血壓患者和國家對于高血壓治療的負擔。高血壓初期發(fā)展是無癥狀性、無不適的、“悄悄地”進行著的長期過程。往往患者被忽視而不進行降壓治療或治療后不嚴格依從醫(yī)生規(guī)定服藥或“打打停停”，總之，談不上長期穩(wěn)定的血壓控制。只有當長期的高血壓導致心力衰竭、心絞痛、心肌梗塞、腦血栓、腦溢血和尿毒癥等時，人們才清楚地意識到高血壓失控的嚴重危害，這時悔之晚矣。專家認為：高血壓管理中最大的障礙就是患者對治療方案的依從性太差。據(jù)統(tǒng)計，30%~50%的高血壓患者在服藥一年后自行停止服藥，其余的33%因為用藥劑量不足或其他原因，致使血壓控制不滿意。而且由于患者對治療方案的依從性太差，導致因高血壓而入院的比率升高，住院時間延長，以至醫(yī)療費用大大提高。高血壓長期失控或血壓處于經(jīng)常大幅度波動狀態(tài)，均將導致高血壓并發(fā)癥的發(fā)病率與死亡率的居高不下，高血壓患者對長期的治療方案的依從性太差的實際情況已引起國內(nèi)外醫(yī)務界的廣泛關注。專家認為，依從性至少與給藥頻率與方式、藥物的副作用、治療費用及文化程度等因素有關。據(jù)統(tǒng)計，每日口服三次抗高血壓片其依從性僅為50%，每日一次為84%，而采用1984年上市的國際上第一個長效可樂定透皮貼片治療高血壓，每周使用一貼就能將高血壓持續(xù)穩(wěn)定地控制在正常范圍內(nèi)。如此長效新劑型在高血壓治療史上是空前的。采用貼片后由于皮膚的貯庫效應，其在人體內(nèi)的血藥濃度消失緩慢而反跳現(xiàn)象不易出現(xiàn)。由于透皮吸收制劑的出現(xiàn)，實現(xiàn)了藥物的長效性，明顯降低口服時的副作用，從而大大提高了依從性，因而受到國際高血壓界的關注。透皮可樂定貼劑解決了高血壓管理中至今尚未解決的兩大難題，治療依從性太低和長期口服時錯誤發(fā)生率高。相當部份的療效好的新型抗血壓藥物及其制劑需進口或中外合資企業(yè)產(chǎn)品，價格相當高，而抗高血壓藥物有必須長期甚至終生使用。所以其高昂的醫(yī)療費用使不少患者難以長期負擔，當然就談不上依從性。一般醫(yī)療保險只能配以廉價制劑，不少連正常血壓范圍都控制不了?？蓸范ㄍ钙べN片即可保證7天使用，國外長期經(jīng)驗證明由于患者依從性好，長期療效好，減少就診次數(shù)及檢查費用以及住院必要性，從而節(jié)省醫(yī)療費用。然而可樂貼片，由于皮膚過敏反應患者的10%不得不停止藥物的使用。鈣拮抗劑在心血管疾病中的治療作用早已被國內(nèi)外臨床研究所確立，鈣拮劑通過減少鈣內(nèi)流而擴張血管，達到降壓目的，是傳統(tǒng)高血壓藥物的重頭產(chǎn)品。傳統(tǒng)的二氫吡啶類藥物舒張血管平滑肌作用顯著，長期使用有效，但不良反應較多，新的第二代、第三代鈣拮抗劑有高度的血管選擇性，擴張冠狀動脈，并改善側肢循環(huán)，維持時間長。目前國內(nèi)此類產(chǎn)品市場基本是外資產(chǎn)的天下。其中輝瑞公司的絡活喜（地平）占有最大的市場份額，約占有鈣拮抗劑市場的30%。地平是80年代中期問世的第二代二氫吡啶類鈣拮抗劑，其化學結構與硝苯地平相似，但具有獨特的藥理學特性，對血管、組織更具有選擇性，地平為二氫吡啶類衍生物，具有較好的水溶性。在分子結構上與硝苯地平有兩點不同，即一個氮離子取代了硝基，并在二氫吡啶鍘鏈上具有一堿性氨基，使地平在生理PH值時90%以上呈離子化形式。該藥口服吸收緩慢而完全，6~12h達血藥濃度峰值，生物利用度為60%~65%?？诜┝?、血藥濃度峰值（Cmax）濃度一時間曲線下面積（AUC）呈線型關系。地平分布容積大（21L/Kg），血漿蛋白結合率為92%~98%，連續(xù)服用7個單劑后達到穩(wěn)定血濃度。地平主要由肝臟代謝滅活，代謝過程主要是二氫吡啶環(huán)的氧化，75%以上的代謝產(chǎn)物由腎臟排出，5%以原形從尿中排出，所有代謝產(chǎn)物均無明顯的鈣拮抗劑作用。肝功能不全的病人半衰期（T1/2）延長至60小時，故應減少藥物劑量。在腎功能不全病人，其藥物動力學無明顯改變。地平降壓療效可靠，每1次即可控制24h血壓，無體位性低血壓發(fā)生。地平降壓的有效劑量為2.5~10mg/d，且降壓療效與劑量呈正相關，且不改變正常的晝夜變化規(guī)律。藥物降壓谷峰比（T/P）是衡量降壓效果重要指標，其比率高，在24h內(nèi)降壓作用越穩(wěn)定，比率在50%以上者可每日一次給藥。有人對30例高血壓病人隨機口服地平5mg或7.5mg，每日一次，兩周后24h動態(tài)血壓結果顯示，T/P比率5mg/d組為51%，7.5mg/d組為75%，表明，地平每日一次服藥即可達到24h穩(wěn)定的降壓作用。本品在10mg/日的劑量范圍內(nèi)有良好的耐受性，大多數(shù)不良反應是輕中度的。本品因不良反應而停藥的僅為1.5%，與安慰劑沒有明顯差別。最常見的不良反應是頭痛和水腫，發(fā)生率大于1%的劑量相關性不良反應如下：水腫、頭暈、潮紅和心悸。因為地平療效好，劑量小，溶解性好，副作用少，開發(fā)成長效透皮吸收制劑的可能性很大，初步研究表明：地平透皮性能良好。當前，抗高血壓藥物的研究正朝著長效化發(fā)展，通過劑型改變，制成緩釋或控制劑，使患者獲得最佳的治療效果。我國高血壓界應結合我國高血壓患者依從性差以及文化程度與要求降低醫(yī)療費用的實際情況，吸取國際上20多年來大規(guī)模臨床使用透皮可樂定改進依從性，實施有效長期高血壓管理的豐富經(jīng)驗。預計比可樂定貼片更有效且副作用發(fā)生率低的地平貼片，必將為改變我國廣大高血壓患者長期治療依從性差的實際局面提供可能?？傊?，由于地平貼片的巨大市場潛力與經(jīng)濟收益，將有廣闊的發(fā)展前景。（2）丁貼劑癌癥是當今嚴重威脅人類健康和生命的疾病之一。目前我國每年癌癥發(fā)病人數(shù)約180萬，死于癌癥的人數(shù)已達140萬?，F(xiàn)有癌癥患者約200萬。疼痛是癌癥患者最常見最恐懼的癥狀之一。50%的癌癥患者有不同程度的疼痛。晚期癌癥病人80~90%以疼痛為其主要癥狀。據(jù)專家估計，在中國每天有100萬左右的癌癥患者正在忍受著疼痛的折磨。癌痛限制病人的活動，降低食欲，影響睡眠，使已經(jīng)衰弱的病人更加衰弱，同時在心理上隨著疼痛的出現(xiàn)，病人喪失希望，焦慮、恐懼、抑郁，考慮甚至采取自殺。此外疼痛不僅使患者本人無法正常生活、工作、娛樂，也嚴重影患者的家庭，增加家屬的精神負擔?？傊?，癌癥疼痛會從心理、生理、精神和社會多個方面破壞患者的生活質(zhì)量。但大量國際調(diào)查資料表明，癌癥得不到充分治療是個普遍現(xiàn)象，是極其嚴重的全球性公共健康問題。癌痛問題的嚴重性引起了WHO的重視，并將癌痛控制列為WHO癌癥防治綜合規(guī)劃的重點之一。1982年WHO組織有關學科國際知名專家在意大利米蘭召開會議，討論制定了“WHO三階梯癌癥治療方案”。只要遵照方案的指導原則，便可使90%以上的癌痛獲得滿意控制。三階梯方案已得到普遍認同，承認藥物治療是癌痛治療的主要依靠。我國于80年代末，90年代初將三階梯方案引入中國。為推行方案，解除癌癥病人的痛苦，衛(wèi)生部給予了大力的支持，做了大量的工作，修改、制定相關文件，編寫治療手冊，開辦疼痛治療培訓講座，改變麻藥管理過嚴的狀況，增大給病人的處方量，改規(guī)定供應制為按計劃供應制等等。自1994年以來，全國各地越來越多的醫(yī)護人員接收了癌痛控制的培訓，越來越多的醫(yī)院按照WHO三階梯方案治療癌痛，阿片類藥物的用量也有逐年上升的趨勢。但是與發(fā)達國家相比，我國控制癌痛的藥物仍處于用量小，品種少的狀況。癌癥疼痛常使用口服阿片類藥物（如硫酸碼啡），這類藥物不同程度的存在著下述缺點，如首過效應，口服吸收差，胃腸道不良反應嚴重，有時會出現(xiàn)較高的便秘副反應，嚴重惡心嘔吐，吞咽困難者不能使用。而注射及藥泵給藥法，因其創(chuàng)傷性，用藥不便及費用昂貴等原因，又不宜患者長期用藥。廣大臨床醫(yī)師在治療疼痛時經(jīng)常感到缺乏選擇性。由于傳統(tǒng)給藥途經(jīng)存在的缺陷，激發(fā)人們尋求新的治療方法。透皮技術用于心血管藥物、激素治療等已為眾人所知，它具有作用時間長，藥效穩(wěn)定，避免口服給藥的峰谷濃度差，副作用相對較輕，使用方便等適合于慢性疾病長期給藥的優(yōu)勢。但透皮制劑對藥物本身的要求非?？量?，必須具備低分子量，脂溶性強，高效，無皮膚刺激等特點，目前在強阿片類家族中唯有芬太尼可入選制成透皮貼劑。透皮技術使芬太尼如虎添翼，作用時間顯著延長，一貼貼劑可持續(xù)止痛72小時。經(jīng)過大量嚴謹?shù)膶嶒灪团R床驗證，多瑞吉（芬太尼透皮貼劑）于1991年率先在美國上市，獲FDA批準，成為治療慢性疼痛的鎮(zhèn)痛藥物。目前，多瑞吉已在全球?qū)⒔?0個國家和地區(qū)（包括香港、臺灣）上市，有超過五千萬患者治療后的使用經(jīng)驗，成為治療慢性癌痛簡單便利的新選擇，1999年7月15日多瑞吉在中國上市，但銷售價格昂貴（每帖140元）。芬劑的癌癥病人不良反應發(fā)生率明顯低于以前使用的其它鎮(zhèn)痛藥。便秘發(fā)生率僅14%（以往嗎啡發(fā)生率為43%），惡心9%（以往33%），嘔吐6%（以往17%），眩暈6%（以往17%）。常見不良反應的發(fā)生率僅為嗎啡的1/3。因此提高了病人的滿意度。但是，芬劑起效一般需要6~12小時，在此期間，必須采取其他即釋鎮(zhèn)痛藥物治療?？傊?，口服阿片類藥物副作用大，芬劑起效慢，價格昂貴，不能完全滿足臨床需要。因此，開發(fā)有效率高、副作用少、起效快、價格低廉的的透皮吸收制劑是非常必要的。丁是由美國的一位藥物學家在20世紀60年代合成的一種新型鎮(zhèn)痛藥。丁可以鎮(zhèn)痛，也可以用來替代海洛因，用于戒毒。丁的制劑有注射劑和舌下含片。注射劑吸收很好。##如果口服，由于肝臟首先將其代謝，人體的生物利用度很低，影響療效，故采用舌下含化方式用藥，避開了肝臟首次代謝途徑，提高了生物利用度。丁以激動μ和κ受體為主，對δ受體才有拮抗作用，依賴潛力比嗎啡小是其優(yōu)點，對胃腸道平滑肌的興奮作用不明顯，久用可致成癮。丁的鎮(zhèn)痛作用強，作用時間長。鎮(zhèn)痛活性為嗎啡的25倍，即0.4毫克丁相當于50毫克嗎啡的鎮(zhèn)痛強度。它的鎮(zhèn)痛時間長，針劑可持續(xù)6~8小時，舌下含片可維持8~12小時，約為嗎啡鎮(zhèn)痛持續(xù)時間的1.5~3倍。1982年我國開始合成此藥，1985年完成臨床前藥理學鎮(zhèn)痛實驗，1988年衛(wèi)生部批準用于鎮(zhèn)痛臨床試驗研究。1991年國產(chǎn)針劑上市（0.15mg/支）。1995年衛(wèi)生部批準舌下含片鎮(zhèn)痛臨床試驗，1998年國產(chǎn)舌下含片0.2mg、0.1mg上市，注射劑新增0.3mg/支。1998年衛(wèi)生部批準舌下含片用于阿片類依賴脫毒臨近試驗研究，2001年完成舌下含片用于阿片類依賴脫毒治療臨床試驗。丁諾啡作為鎮(zhèn)痛藥在許多國家登記注冊用于臨床鎮(zhèn)痛，可用于各類手術后引起的急性和各種慢性疼痛，包括癌癥痛，其鎮(zhèn)痛強度中等以上。注射劑0.15mg~0.3mg相當于50~100mg度冷丁，舌下含片丁0.2~0.4mg相當于口服10mg嗎啡，常用鎮(zhèn)痛劑量一般每次0.2~0.8mg，每日3次，舌下含服起效快，給藥后30~60min起作用，作用持續(xù)時間6~8h。丁的副作用與其它阿片類藥物相似，常見的有便秘、失眠、嗜睡、出汗、頭痛和惡心，呼吸抑制很少見。極少數(shù)人可能引起血壓升高或誘發(fā)高血壓，心動過緩，停藥或減量后恢復正常。應該避免與高劑量的酒精、苯二氮卓類藥物合用，否則可能引起呼吸抑制、昏迷、甚至死亡。丁分子量較?。?04.11），有效劑量?。?.6mg/日），因此丁很適合于經(jīng)皮給藥。2002年，歐盟國家批準丁透皮貼片上市，國內(nèi)尚沒有相關產(chǎn)品上市。（3）芬酸有機胺帖劑非甾體抗炎藥（NSAIDS）可有效止痛，減輕炎癥癥狀，被廣泛用于緩解骨骼和肌肉疼痛，特別是骨關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎。據(jù)悉，世界各國NSAIDs的消費量呈持續(xù)增高之勢。僅美國，估計每年約1300萬人需要長期使用NSAIDs。在我國，據(jù)初步資料推算至少有風濕性關節(jié)炎和強直性脊椎炎患者各400多萬人，骨關節(jié)炎患者5000萬人，其他尚乏調(diào)查的常見的關節(jié)炎如痛風性關節(jié)炎、兒童風濕性關節(jié)炎等，如參考外患病率推算，病列數(shù)均在百萬人以上，僅就以上幾種疾病粗略估算，我國約有數(shù)千萬患者需要短期或長期的NSAIDs治療。NSAIDs被廣泛使用于臨床及自我醫(yī)療中，其對衛(wèi)生系統(tǒng)和病人經(jīng)濟負但不僅來自于藥物價格本身，也來自于用后引起的不良反應的治療與預防。NSAIDs對關節(jié)炎性疾病和疼痛有較好療效而被廣泛使用，但由于副作用較多，尤其是胃腸道反應，而限制了該類藥物的長期應用。據(jù)有關資料，每年由于這類藥物引發(fā)的不良反應占三分之一。用NSAIDs治療的患者中約有80%可見到內(nèi)窺鏡下的消化道并發(fā)癥。另據(jù)報道，每年由于這類藥物引發(fā)的不良反應或并發(fā)癥高達20萬例。在所有記錄的藥物不良反應中，由NSAIDs引發(fā)的不良反應占三分之一。用NSALDs治療的患者中約有80%可見到內(nèi)窺鏡下的消化道損傷，10%~20%的病人會發(fā)生消化不良，每年大約2%~4%的患者會發(fā)生嚴重的消化道并發(fā)癥。另據(jù)報道，在美國長期服用NSAIDs的骨關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎病人中，NSAIDs引起的嚴重消化道不良反應每年額外造成了107000人次住院病例及16500例死亡。在我國，研究資料表明，NSAIDs所致消化道出血病人平均住院13天，住院費用平均為4143元，約占病人年均收入的29%，住院前門急診費用約為1124元，其他非醫(yī)療直接費用為1808元。Aletaha等報道，風濕性關節(jié)炎治療的主要藥物是芬酸鈉（DS），由于其胃腸道副作用，通常同時處方H2受體阻斷劑，這大大提高治療費用，但這些藥物不能減小NSAIDs的不良反應。DS是汽巴—嘉基（Ciba-Gcigy）（現(xiàn)為諾華）公司首先研制成功的為滅酸類非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，本品為苯乙酸類中具有代表性的消炎鎮(zhèn)痛藥，自1975年以來，德、法、英、美、意等國相繼生產(chǎn)，在世界多個國家廣泛使用。美國藥品管理局（FDA）于1988年批準上市，我國1984年2月由廣州明興制藥廠與廣州醫(yī)藥工業(yè)研究所首次研究成功。DS具有良好的解熱鎮(zhèn)痛作用，其適應癥為各種風濕、類風濕性關節(jié)炎、紅斑痕瘡、關節(jié)強直性脊椎炎、各種手術后引起的疼痛及各種原因引起的發(fā)熱等。DS口服后在胃腸道吸收良好，吸收快而安全，若與食物同服則降低吸收率，但由于肝臟的首次代謝作用，損失約40%~50%。DS對消化道刺激性較強，不良反應發(fā)生率高達19.3%，人體血漿半衰期短，僅1.1h~1.8h，1日需給藥3次，產(chǎn)生血藥濃度的“峰谷現(xiàn)象”。因此，如何研制出能揚長避短、產(chǎn)生良好作用又易被病人所接受的DS制劑已成為目前研究的熱點。雖然目前我國DS普通劑型銷售數(shù)量遠遠高于緩釋劑型10倍左右，但普通劑型的銷售額僅為控緩釋制劑的2至3倍。北京諾華公司生產(chǎn)的“扶他林”乳膠劑（含芬酸二乙胺），藥物活性成分主要存在于局部組織，而血漿藥物濃度僅為口服制劑50至100分之一，因此，此藥在安全性方面要明顯優(yōu)于口服制劑，長期穩(wěn)坐外用藥市場銷售份額的頭把交椅。但是由于劑型本身的使用不便、劑量難以控制等的缺陷，限制該藥的應用。DS經(jīng)皮給藥，具有局部濃度高、起效快、能避免對胃腸的刺激及首過效應，因此芬酸外用貼劑開發(fā)非?；钴S。經(jīng)皮給藥經(jīng)過多年研究已逐漸發(fā)展成熟為非常有效的非口服給藥控釋系統(tǒng)，但臨床上得到應用的只限于一些理論化和藥動學性質(zhì)適宜的小分子（如適宜的溶解度、較低的熔點、適宜的辛醇—水分配系統(tǒng)系數(shù)及PH等）。對于絕大多數(shù)藥物而言，必須借助一些新技術來促進其透皮吸收。因此，研究高效安全的經(jīng)皮吸收促進方法是目前研究的熱點。迄今為止，國內(nèi)外有識之士廣泛研究了各種促進DS經(jīng)皮吸收的化學和物理方法，包括各種化學促進劑、離子導入法、超聲導入法等方面的研究都取得一定的進展。但化學促進劑不僅對皮膚產(chǎn)生不同程度的刺激，而且由于其揮發(fā)性給制備工藝上帶來一些困難，物理促進技術（離子導入法、超聲導入法等）需要特殊的裝置且成本較高。研發(fā)者在日本留學期間通過合成甲滅酸的乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、丙醇胺鹽的方法大大提高甲滅酸的透皮吸收速率，證明了其促進機理主要是改變藥物的油水分配系數(shù)，證實了離子對油性基質(zhì)的聯(lián)合應用是不改變藥物的藥學結構，而通過改變藥物的物理化學性質(zhì)，增大藥物經(jīng)皮吸收的有效方法，這對構建促進酸性藥物透皮吸收的技術平臺提供重要的實驗和理論依據(jù)。芬酸具有和甲滅酸極為相似的化學結構，因此采用合成有機胺鹽的方法可明顯提高芬酸的透皮吸收速率。Assandri等報道，每日貼敷2次芬酸N-羥乙基吡咯烷貼劑后，Cmax和Tmax分別為17.4±13.5mg/ml和5.4±3.7h，這相當于口服給藥50mg扶他林腸溶衣片（含DS）時Cmax的1/100，AUC為扶他林腸溶衣片的1/10（n=10），芬酸N-羥乙基吡咯烷貼劑對家兔和人不產(chǎn)生任何刺激性。研發(fā)者已成功地制備了芬酸的有機胺，并發(fā)現(xiàn)其透皮吸收速度比芬酸鈉明顯提高。在我國，據(jù)初步資料推算，至少有風濕性關節(jié)炎和強直性脊椎炎患者各400萬人，骨關節(jié)炎患者5000萬人，僅就以上幾種疾病粗略估算，我國有數(shù)千萬患者需要短期或長期的NSAIDs治療，所以芬酸有機胺鹽貼劑市場前景廣闊。公司的芬酸有機氨帖劑已獲國家專利，為200610076965.4（4）其它口服及外用藥心腦血管疾病即循環(huán)系統(tǒng)疾病分為心血管疾病和腦血管疾病，心血管疾病常見的有冠心病、心絞痛、心肌炎、心肌梗塞、高血壓、高血脂癥及動脈粥樣硬化等；腦血管病常見的有高血壓及腦血栓等。心血管病是腦血管及肺梗死等的誘發(fā)病因，同樣也是心力衰竭與猝死的重要原因。20世紀50年代，心腦血管病逐漸成為流行病，并高居死亡原因首位；20世紀70年代，心血管病和惡性腫瘤成為人口死亡原因；1997年世界衛(wèi)生組織報告，因循環(huán)系統(tǒng)疾病致死的人數(shù)，發(fā)展中國家中占年死亡人數(shù)的42%左右，發(fā)達國家也達25%以上。1997年至2002年，全世界每年因此而死亡的人數(shù)高達2700萬人；2002年，僅中國因此而死亡的人數(shù)就高達260萬人，平均每12秒鐘就有一人死亡；另有部分患者雖經(jīng)搶救而幸存，但多數(shù)留下殘疾，生活不能自理，給親屬及社會造成嚴重負擔。在琳瑯滿目的非處方藥品市場上，抗真菌藥已是被人囑目的類別之一，扮演著重要角色。真菌是自然界廣泛存在的一種真核微生物，迄今為止，導致人體疾病的真菌約200多種。近年來高效廣語抗生素、腎上腺皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的廣泛應用，以及人體器官組織移植、外科介入療法的逐漸增多和許多病毒的滋生蔓延，真菌感染已有日益嚴重的趨勢，在一些地區(qū)感染發(fā)病率明顯升高。而許多耐藥性菌株的出現(xiàn)，則是對真菌病治療的更大挑戰(zhàn)?？拐婢幰殉蔀榭垢腥绢愃幬镏械闹匾M成部分。真菌引起的疾病分為淺表性感染和深部感染。淺表性真菌感染在世界許多地區(qū)極為普遍，屬于傳播性的常見多發(fā)??；主要由表皮癬菌屬、小孢霉菌屬和毛癬菌屬引起，可侵犯皮膚、毛囊和指甲的角質(zhì)蛋白組織，約占真菌感染發(fā)生率的90％左右。眾所周知的有頭癬、體癬、股癬、手足癬、花斑癬及甲真菌病，礦區(qū)作業(yè)者和生活在濕熱氣候環(huán)境的人群多有發(fā)生，雖然易被人們忽視，但也是令人非常煩惱的頑疾。隨著醫(yī)學的發(fā)展，淺表性真菌病、特別是甲真菌病已引起人們普遍的重視。甲真菌病在皮膚科初診中占1.5％，在所有甲質(zhì)病中約占一半，發(fā)生區(qū)域呈世界性分布，是由皮膚真菌感染所致，近兩年國內(nèi)14城市典型醫(yī)院常用藥物有12個品種，2000年的用藥統(tǒng)計金額為1.3億多元，其年增長率近20％，值得一提的是抗真菌用藥的產(chǎn)品結構也在隨著時代的發(fā)展、市場的開發(fā)促銷與人們的認知率提高而不斷變化?？垢腥绢愃幬镏兄饕煽股?、抗病毒藥和抗真菌藥等幾類組成，抗真菌藥在整個藥品市場中所占的份額較小，常用于臨床的藥品數(shù)量相比不多。據(jù)資料報道，抗真菌藥物在全球抗感染藥中排列第三位，主要市場份額約40-42億美元，發(fā)展前景處于穩(wěn)步增長的態(tài)勢。在2000年世界13個主要醫(yī)藥市場暢銷的前500個品種中，抗真菌藥品占5個，銷售額合計為28.5億美元。我國OTC藥品市場雖已發(fā)展了幾年，但仍處于起步階段，尚待全面規(guī)范管理，而抗真菌藥物市場份額與國外相比要小得多，據(jù)報道：抗真菌藥物的市場總額約5億元左右，但是年均遞增率已達10％，目前抗真菌藥生產(chǎn)廠雖有60多家，形成規(guī)模經(jīng)濟效益的企業(yè)較少。皮膚淺部真菌感染是一種臨床常見疾病，農(nóng)村人群中發(fā)病率甚至高達50-60%。真菌感染是一種綜合癥狀，除真菌感染外，感染區(qū)常伴有各種蚧螨及厭氧菌感染，局部皮膚紅腫，伴有難以忍受的瘙癢、疼痛等。目前治療淺部真菌病一般使用外用抗真菌藥物，臨床常用的是克霉唑、咪康唑、聯(lián)苯芐唑。單一的抗真菌治療雖然可以起到很好的治療作用，但對于真菌感染伴發(fā)的瘙癢、疼痛往往不能起到很好的作用。進入20世紀90年代后，抗真菌藥物的不斷問世，為治療各類真菌病帶來革命性的進步。藥物聯(lián)合療法使許多真菌疾病的治愈率顯著提高。隨著我國與世界經(jīng)濟、文化和用藥水平的逐步接軌，國人對各種真菌病及其治療藥物的認識有了提高，臨床中淺表性手足癬、股癬仍是主要治療對象，許多療效顯著的新藥已受到患者青睞。市場分析家認為，近兩年抗真菌藥物的銷售呈現(xiàn)上升趨勢。由于受國際天然藥物熱的影響，近年來東南亞各國的中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展很快，有很多品種進口到我國。東南亞各國的中藥新藥主要包括二個方面，其一為仿制我國經(jīng)典的中藥處方，在制劑和質(zhì)量標準上進行提高，研制成為新的中藥復方制劑，競爭國際市場和我國市場；其二為新的復方制劑，近年來東南亞各國推出一些新的中藥復方制劑，這些復方制劑大多為華人開發(fā)，其制劑較先進，質(zhì)量控制較好。近年來中醫(yī)藥熱的興起，中藥也引起臺灣各界的普遍重視，特別在中藥產(chǎn)業(yè)方面有了較大的發(fā)展，有很多企業(yè)轉入中藥產(chǎn)業(yè)，如統(tǒng)一集團、杏輝藥業(yè)集團等，但是其新藥研發(fā)仍較少，生產(chǎn)的中成藥仍是以傳統(tǒng)處方為主，中藥配方顆粒是其增長較快的領域。我國傳統(tǒng)的中醫(yī)藥是國民經(jīng)濟的重要組成部分，有非常廣闊的發(fā)展前景，傳統(tǒng)的中藥已逐步走上科學化、規(guī)范化道路。改革開放以來，隨著人民生活水平提高，對醫(yī)療保健的需求不斷增長，醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展較快，特別是中藥業(yè)的發(fā)展。近年來一直保持著較快的發(fā)展速度。由于人口結構變化及人們對健康預期的提高，人們越來越重視健康投資，因此藥品市場的增長遠遠快于經(jīng)濟增長的速度。美國等發(fā)達國家人均年藥品銷費約300美元，而我國目前不到10美元，這即反映了我國與發(fā)達國家藥品消費的差距，也反映了我國醫(yī)藥市場發(fā)展的潛力。隨著全球經(jīng)濟一體化和人類回歸自然的趨勢，中藥產(chǎn)品出口具有巨大的潛力。中國是中藥產(chǎn)品大國，但我國中藥產(chǎn)品的出口額僅占世界中藥產(chǎn)品貿(mào)易額的3—5％。本項目以現(xiàn)代科學技術改革劑型提高質(zhì)量標準，以GMP標準建設管理項目，使公司的產(chǎn)品規(guī)范化、標準化，全面提升產(chǎn)品質(zhì)量，使產(chǎn)品具有十分廣闊的市場發(fā)展前景。其余略

3.產(chǎn)品方案及建設規(guī)模3.1.產(chǎn)品名稱、規(guī)格本項目生產(chǎn)產(chǎn)品及規(guī)格如下：序號藥品名稱劑型規(guī)格批準文號1234567891011121314151617181920212223242526272829303132333435363738394041424344454647地平貼劑透皮貼劑審批中3.2.生產(chǎn)規(guī)模本項目各產(chǎn)品的生產(chǎn)規(guī)模如下：序號產(chǎn)品名稱產(chǎn)量規(guī)模（萬片（粒）/年）一##12000022000035000420000515000二120000三1500022000032000四11500021000035000五15000六125002300033000年工作日：250天/年4.工藝技術方案4.1.工藝技術方案的選擇本項目產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝經(jīng)過相關生產(chǎn)和科研部門多年的改進和完善，并吸收相關企業(yè)的成熟經(jīng)驗，無論從原料供應、生產(chǎn)操作、工藝控制以及各方面的技術經(jīng)濟指標，都完全能滿足項目建設和生產(chǎn)的要求，可以提供良好的保障。在原材料的供應方面，均由公司可靠供應渠道解決，在數(shù)量和質(zhì)量方面均有保證。4.2.生產(chǎn)工藝流程（1）中藥材前處理工藝流程中藥材由藥材庫領取后進入本車間挑選室，選好的藥材經(jīng)洗、干燥、粉碎后直接送入凈藥材庫待用。工藝流程框圖如下：（2）中藥材提取工藝流程凈藥材加入提取罐進行提取，提取后的藥液進行濃縮，收膏裝周轉桶，入冷庫。需要干燥的浸膏送入干燥室進行烘干，烘干后的干膏送入藥粉庫。工藝流程框圖如下：（3）##、膠囊劑工藝流程原輔料進入暫存室暫存，按工藝處方稱量后，按照不同品種的生產(chǎn)流程，分別放入高效濕法制粒機中制成濕顆粒，并在干燥箱內(nèi)進行干燥，然后所有干燥合格的干顆粒經(jīng)整粒、總混后送入中轉站。一部分顆?？蛇M入膠囊填充機進行填充，制好的膠囊進行塑瓶包裝或鋁塑包裝；另一部分顆粒則送入壓片機內(nèi)，然后按品種需要進行包衣、涼片，涼好的包衣片或素片再進行塑瓶包裝或鋁塑包裝。所有內(nèi)包裝完畢的半成品送入中大包裝，后送至待驗區(qū)，合格后入庫。工藝流程框圖如下：干燥（J305）干燥（J305）精品內(nèi)包內(nèi)包材清理母液儲存外包入庫溫度≤60℃溫度≤2℃入庫（4）##（抗腫瘤）工藝流程原輔料進入暫存室暫存，按工藝處方稱量后，按照不同品種的生產(chǎn)流程，分別放入高效濕法制粒機中制成濕顆粒，并在干燥箱內(nèi)進行干燥，然后所有干燥合格的干顆粒經(jīng)整粒、總混后送入中轉站。然后將顆粒送入壓片機內(nèi)進行壓片，將壓好的素片進行鋁塑包裝。所有內(nèi)包裝完畢的半成品送入中大包裝，后送至待驗區(qū)，合格后入庫。工藝流程框圖如下：（5）##（含激素類）工藝流程原輔料進入暫存室暫存，橡膠用切膠機切成塊，經(jīng)煉膠機煉膠，按工藝處方將揮發(fā)性藥物兌入橡膠，靜置一段時間后，再上煉膠機，并加入中藥浸膏及其他輔料，一并混煉，經(jīng)靜置再粗練、精煉，靜止后進行涂膠，涂膠前預熱，上涂布機涂布，涂布后經(jīng)切斷、打孔、切片，最后經(jīng)封口內(nèi)包及中大包裝得成品。工藝流程框圖如下：注：背景