維生素C注射液生產(chǎn)工藝驗證方案

年5月29日維生素C注射液生產(chǎn)工藝驗證方案文檔僅供參考維生素C注射液工藝驗證方案 目錄1概述2驗證目的3適用范圍4驗證小組成員與職責5文件資料及培訓(xùn)確認6編制依據(jù)7驗證計劃8驗證內(nèi)容9驗證結(jié)果的分析與評價10驗證周期驗證立項申請表立項部門申請日期年月日立項題目驗證原因驗證要求及目的:車間主任:日期:年月日生產(chǎn)技術(shù)部意見:部門負責人:日期:年月日工程部意見:部門負責人:日期:年月日品管部意見:部門負責人:日期:年月日驗證小組意見:驗證小組組長:日期:年月日備注驗證方案會簽審批表驗證項目驗證方案編號起草驗證方案起草部門簽名日期會簽部門簽名日期小容量注射劑車間生產(chǎn)技術(shù)部工程部品管部物控部批準部門簽名日期確認小組組長備注1、概述1.1產(chǎn)品說明:維生素C注射液(5ml:0.5g)是以維生素C為原料溶解后配劑而成的水溶液,經(jīng)過灌封、滅菌、燈檢、包裝生產(chǎn)的注射劑;本產(chǎn)品工藝成熟穩(wěn)定,是我公司常年生產(chǎn)產(chǎn)品。1.2驗證條件:生產(chǎn)該產(chǎn)品涉及到的廠房空調(diào)凈化系統(tǒng)、制藥用水系統(tǒng)、氮氣、壓縮空氣、關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備確認均完成;儀器儀表衡器計量檢定、檢驗方法確認完成、物料供應(yīng)商已經(jīng)評估并批準、人員培訓(xùn)考核合格。2、驗證目的經(jīng)過產(chǎn)品工藝驗證,證實維生素C注射液生產(chǎn)工藝、流程、操作步驟的合理性;關(guān)鍵工藝參數(shù)的可控性、重現(xiàn)性;生產(chǎn)過程控制方法可靠性;文件記錄(維生素C注射液工藝規(guī)程、各崗位操作規(guī)程、檢驗方法、檢驗記錄等)的適用性,產(chǎn)品質(zhì)量是否保持均一和穩(wěn)定等。經(jīng)過審核生產(chǎn)過程各監(jiān)控點測試數(shù)據(jù)資料以及產(chǎn)品檢驗數(shù)據(jù)證明現(xiàn)有環(huán)境、工藝、設(shè)備、人員條件下始終生產(chǎn)工藝確保產(chǎn)品質(zhì)量的能力,確認產(chǎn)品能否達到符合預(yù)定的質(zhì)量標準能持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。3、適用范圍適用于維生素C注射液(批量60萬ml)的工藝驗證4、驗證小組成員與職責4.1驗證小組成員部門與職務(wù)驗證分工簽名日期質(zhì)量副總驗證小組組長生產(chǎn)副總驗證小組副組長生產(chǎn)技術(shù)部長組員品管部長組員小容量注射劑車間主任組員物控部長組員工程部長組員QC組員QA組員機修工組員理瓶操作工組員配劑操作工組員洗烘瓶操作工組員灌封操作工組員滅菌檢漏操作工組員燈檢操作工組員包裝操作工組員統(tǒng)計員組員4.2職責驗證小組:準備、檢查和實施驗證方案;設(shè)計、組織和協(xié)調(diào)驗證試驗;收集整理驗證數(shù)據(jù),偏差處理,編寫驗證報告;再驗證周期的確定。驗證小組組長:領(lǐng)導(dǎo)協(xié)調(diào)驗證項目的實施,協(xié)調(diào)驗證小組的工作,對驗證過程的技術(shù)負責,批準驗證方案、驗證報告及偏差報告。驗證小組副組長:組織編寫驗證方案,審核驗證方案、驗證報告及偏差報告。生產(chǎn)技術(shù)部長:負責協(xié)調(diào)驗證方案的實施,審核驗證過程的相關(guān)數(shù)據(jù)。品管部長:審核驗證過程的檢測數(shù)據(jù),驗證數(shù)據(jù)的可靠性,負責驗證過程檢驗方法的確定及安排相關(guān)檢驗工作,負責簽發(fā)檢驗報告。小容量注射劑車間主任:負責起草工藝驗證方案,編寫工藝驗證報告,相關(guān)操作規(guī)程的修訂,協(xié)助收集整理驗證數(shù)據(jù),對偏差提出糾正措施建議。物控部長:負責為驗證過程提供物料支持。工程部長:負責提供設(shè)備的動力(水、電、汽等)支持。QA:負責驗證過程中取樣、監(jiān)控、檢測。QC:負責理化及微生物項目的檢測。機修工:負責驗證過程中設(shè)備的維修,確保設(shè)備運行正常。崗位操作工:負責工藝驗證過程中理瓶、洗烘瓶、稱量、配劑、灌封、檢查、滅菌檢漏、燈檢、包裝操作。統(tǒng)計員:負責驗證所需物料的領(lǐng)取工作,負責驗證資料、數(shù)據(jù)收集、記錄、整理。5、培訓(xùn)及文件資料確認5.1驗證相關(guān)文件資料確認5.1.1工藝規(guī)程及檢驗操作規(guī)程序號文件名稱文件編號檢查結(jié)果01維生素C注射液工藝規(guī)程STP-GY-3-00100有□無□02注射用水質(zhì)量標準STP-ZB-Y1-00300有□無□03維生素C質(zhì)量標準STP-ZB-Y3-00201有□無□04鹽酸半胱氨酸質(zhì)量標準STP-ZB-Y3-00801有□無□05焦亞硫酸鈉質(zhì)量標準STP-ZB-F3-00201有□無□06依地酸二鈉質(zhì)量標準STP-ZB-F3-00801有□無□07碳酸氫鈉質(zhì)量標準STP-ZB-F3-01001有□無□08藥用炭質(zhì)量標準STP-ZB-F3-00400有□無□09維生素C注射液中間產(chǎn)品檢驗操作規(guī)程SOP-ZL-Z3-00200有□無□10維生素C注射液質(zhì)量標準STP-ZB-C3-00600有□無□11維生素C檢驗操作規(guī)程SOP-ZL-Y3-00200有□無□12焦亞硫酸鈉檢驗操作規(guī)程SOP-ZL-F3-00200有□無□13依地酸二鈉檢驗操作規(guī)程SOP-ZL-F3-00800有□無□14鹽酸半胱氨酸檢驗操作規(guī)程SOP-ZL-Y3-00800有□無□15碳酸氫鈉檢驗操作規(guī)程SOP-ZL-F3-01000有□無□16維生素C注射液檢驗操作規(guī)程SOP-ZL-C3-00200有□無□17維生素C注射液中間產(chǎn)品檢驗操作規(guī)程SOP-ZL-Z3-00600有□無□18注射用水檢驗操作規(guī)程SOP-ZL-Y1-00300有□無□19藥用炭檢驗操作規(guī)程SOP-ZL-F3-00400有□無□檢查人日期5.1.2主要生產(chǎn)、設(shè)備操作、衛(wèi)生清潔相關(guān)規(guī)程序號文件名稱文件編號檢查結(jié)果01人員進出C級潔凈區(qū)凈化更衣操作規(guī)程SOP-SC-WS3-00100有□無□02人員進出A/B級潔凈區(qū)凈化更衣操作規(guī)程SOP-SC-WS3-00200有□無□03物料、容器具進出C級潔凈區(qū)凈化操作規(guī)程SOP-SC-WS3-00300有□無□04物料、容器具進出B級潔凈區(qū)凈化操作規(guī)程SOP-SC-WS3-00400有□無□05稱量崗位操作規(guī)程SOP-SC-1-01000有□無□06針劑配劑崗位操作規(guī)程SOP-SC-3-00100有□無□07安瓿理瓶崗位操作規(guī)程SOP-SC-3-00200有□無□08安瓿清洗、干燥滅菌崗位操作規(guī)程SOP-SC-3-00300有□無□09B級區(qū)灌封崗位操作規(guī)程SOP-SC-3-00400有□無□10滅菌檢漏崗位操作規(guī)程SOP-SC-3-00700有□無□11燈檢崗位操作規(guī)程SOP-SC-3-00800有□無□12印字包裝崗位操作規(guī)程SOP-SC-3-00900有□無□13脈動真空滅菌柜的操作規(guī)程SOP-SB-3-00300有□無□14配液罐操作規(guī)程SOP-SB-3-00500有□無□15立式超聲波洗瓶機操作規(guī)程SOP-SB-3-00700有□無□16隧道式滅菌烘箱操作規(guī)程SOP-SB-3-00900有□無□17立式灌裝封口機操作規(guī)程SOP-SB-3-01100有□無□18水浴式安瓿檢漏滅菌柜操作規(guī)程SOP-SB-3-01300有□無□19安瓿印字包裝機操作規(guī)程SOP-SB-3-01500有□無□20一般生產(chǎn)區(qū)清潔操作規(guī)程SOP-SC-WS1-00100有□無□21一般生產(chǎn)區(qū)容器、器具清潔操作規(guī)程SOP-SC-WS1-00200有□無□22A/B級、C級潔凈區(qū)清潔消毒操作規(guī)程SOP-SC-WS3-00500有□無□23A/B級、C級潔凈區(qū)容器具清潔滅菌操作規(guī)程SOP-SC-WS3-00600有□無□24潔凈區(qū)衛(wèi)生潔具清潔消毒操作規(guī)程SOP-SC-WS1-00301有□無□25A/B級、C級潔凈工作服清潔消毒(滅菌)操作規(guī)程SOP-SC-WS3-00700有□無□26過濾器清潔滅菌操作規(guī)程SOP-SC-WS3-00800有□無□27立式超聲波洗瓶機清潔操作規(guī)程SOP-SB-WS3-00100有□無□28隧道式滅菌烘箱清潔操作規(guī)程SOP-SB-WS3-00200有□無□29立式灌裝封口機清潔操作規(guī)程SOP-SB-WS3-00300有□無□30脈動真空滅菌柜清潔操作規(guī)程SOP-SB-WS3-00400有□無□31配液系統(tǒng)清潔滅菌操作規(guī)程SOP-SB-WS3-00500有□無□檢查人日期5.2培訓(xùn)確認在實施維生素C注射液工藝驗證之前,應(yīng)對所有執(zhí)行本方案的人員進行了培訓(xùn),使每個參與方案的執(zhí)行人員都理解方案內(nèi)容,具備驗證的前提條件。培訓(xùn)結(jié)果統(tǒng)計表培訓(xùn)日期授課人組織部門培訓(xùn)地點培訓(xùn)內(nèi)容培訓(xùn)人員崗位培訓(xùn)情況備注組長質(zhì)量副總合格□不合格□副組長生產(chǎn)副總合格□不合格□組員生產(chǎn)技術(shù)部長合格□不合格□品管部長合格□不合格□物控部長合格□不合格□工程部長合格□不合格□QA合格□不合格□QC合格□不合格□統(tǒng)計員合格□不合格□機修工合格□不合格□崗位操作工合格□不合格□6、編制依據(jù)6.1維生素C注射液工藝規(guī)程6.2維生素C注射液質(zhì)量標準6.3<藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范>、<無菌藥品附錄>(修訂)6.4<藥品生產(chǎn)驗證指南>()6.5<藥品GMP指南>無菌藥品6.6<中國藥典>二部7、驗證計劃:年月日至年月日8、驗證內(nèi)容8.1工藝流程維生素C注射液(5ml:0.5g)生產(chǎn)工藝流程圖稱量稱量焦亞硫酸鈉1.2kg、依地酸二鈉0.3kg、鹽酸半胱氨酸0.6kg維生素C60kg 焦亞硫酸鈉1.2kg、依地酸二鈉0.3kg、鹽酸半胱氨酸0.6kg維生素C60kg 碳酸氫鈉29.4kg 碳酸氫鈉29.4kg注射用水約20萬ml,充氮氣30分鐘后投料濃配 水溫控制在25-30℃之間濃配活性炭0.3kg活性炭0.3kg緩慢多次加入使用前用注射用水潤濕安瓶攪拌10分鐘使之全部溶解靜置10分鐘 安瓶脫炭過濾脫炭過濾5μm三芯鈦棒濾器用注射用水適量加壓洗脫過濾理瓶理瓶5.5～6.5稀配配制持續(xù)充氮氣稀配藥液溫度20-25℃補加注射用水至全量60萬ml洗瓶粗洗精洗洗瓶粗洗精洗干燥滅菌▲1μm、3μm折疊聚 除菌過濾循環(huán)水丙烯濾芯粗洗▲0.45μm折疊聚醚砜濾芯過濾除菌過濾▲0.22μm折疊聚醚砜 ▲0.22μm折疊聚醚砜濾芯過濾注射用水濾芯精洗▲0.01μm折疊聚四氟乙壓縮空氣烯濾芯除菌過濾▲0.22μm折疊聚醚砜濾芯過濾灌封▲300℃▲裝量:5.2ml～5.3ml灌封≥5分鐘可見異物檢查、充氮氣滅菌檢漏▲溫度100℃,時間15分鐘滅菌檢漏柜內(nèi)壓力:0.11-0.13MPa印印、包裝箱、彩盒、說明書、內(nèi)托、合格證、墊片燈檢 燈檢▲逐瓶檢測可見異物,照度≥1500Lux全檢全檢印字、包裝出庫入庫 印字清晰 印字、包裝出庫入庫▲ 物料一般生產(chǎn)區(qū)質(zhì)控點C級區(qū)B+A級8.2主要生產(chǎn)設(shè)備序號名稱規(guī)格/型號生產(chǎn)能力臺數(shù)生產(chǎn)廠家1電子稱ACS-6ACS-306kg、30kg2上海永杰2電子天平Y(jié)P500015kg1金諾儀器3濃配罐NPG500L<50萬ml1淄博華周4稀配罐XPG1000L<100萬ml1淄博華周5脈動真空滅菌柜YXQ.MG-203/1張家港華菱6脈動真空滅菌柜MQSO.25/1張家港環(huán)宇75T/h-純水機組SRO-50005T/h1杭州科星8多效蒸餾水機NLD-52T/h1淄博華周9水浴式安瓿檢漏滅菌YXQ.EAK-1.2-SG≤54盤/鍋1張家港華菱10立式超聲波洗瓶機QCL1201.8-2.5萬支/h1上海新威圣11隧道式滅菌烘箱ASMR620-481.8-2.5萬支/h1上海新威圣12立式安瓶灌封機AGF121.8-2.5萬支/h1上海新威圣8.3生產(chǎn)過程質(zhì)量監(jiān)控點工序監(jiān)控點監(jiān)控項目頻次洗瓶過濾后注射用水可見異物隨時/班安瓿檢驗報告書1次/批洗凈后安瓿清潔度1次/60min水溫、水壓、壓縮空氣壓力水溫、水壓、壓縮空氣壓力隨時/班配液原輔料、中間產(chǎn)品檢驗報告書每批微孔濾芯氣泡點每批過濾器壓力1次/2小時藥液性狀、PH、主藥含量每批灌封藥液性狀、裝量、可見異物1次/2小時封口封口質(zhì)量1次/60min滅菌滅菌柜數(shù)量、壓力、溫度、時間、真空度、記錄報表每柜滅菌后中間產(chǎn)品外觀、標識、存放區(qū)每柜燈檢燈檢品外觀、裝量、可見異物每支包裝待包裝品外觀每盤印字內(nèi)容、字跡隨時/班裝盒數(shù)量、說明書隨時/班紙盒內(nèi)容、數(shù)量、批號、使用記錄每批說明書內(nèi)容、數(shù)量、使用記錄每批裝箱數(shù)量、合格證、印刷內(nèi)容、批號每箱8.4驗證前準備8.4.1生產(chǎn)前配劑系統(tǒng)、洗烘灌封聯(lián)動線等完成了清潔消毒、其余各崗位也完成了相應(yīng)的清潔準備工作,檢查合格。8.4.2廠房設(shè)施、公用系統(tǒng)、關(guān)鍵設(shè)備的確認已經(jīng)完成,而且合格。廠房實施、公用系統(tǒng)、關(guān)鍵設(shè)備確認一覽表序號驗證項目確認結(jié)果1純化水系統(tǒng)確認合格□不合格□2注射用水系統(tǒng)確認合格□不合格□3廠房與設(shè)施(HVAC)系統(tǒng)確認合格□不合格□4壓縮空氣系統(tǒng)確認合格□不合格□5氮氣系統(tǒng)確認合格□不合格□6小容量注射劑過濾系統(tǒng)確認合格□不合格□7ASMR620-48隧道式滅菌烘箱確認合格□不合格□8QCL120型立式超聲波洗瓶機確認合格□不合格□9AGF12立式灌裝封口機確認合格□不合格□10脈動真空滅菌柜確認合格□不合格□11安瓶水浴滅菌檢漏柜確認合格□不合格□12潔凈稱量臺確認合格□不合格□檢查人日期8.4.3儀器、儀表、衡器校驗完成。儀器、儀表、衡器校驗一覽表序號項目確認結(jié)果1電子稱ACS-6ACS-30YP50001合格□不合格□2溫度計合格□不合格□3壓力表合格□不合格□4管路中各壓力表(壓縮空氣、氮氣、注射用水、蒸汽等壓力顯示)合格□不合格□5壓差計(壓差顯示)合格□不合格□檢查人日期8.4.4生產(chǎn)用物料已經(jīng)過檢驗且合格。生產(chǎn)用物料一覽表序號物料名稱代碼供應(yīng)商報告單編號檢驗結(jié)果1維生素CY30022鹽酸半胱氨酸Y30083依地酸二鈉F30084焦亞硫酸鈉F30025碳酸氫鈉F30016活性炭F30047注射用水GJ0038低硼硅玻璃安瓿B30019說明書B303610彩盒B301211紙箱B3024檢查人日期8.5驗證方法按照<維生素C注射液工藝規(guī)程>、小容量注射劑車間各崗位操作規(guī)程的要求連續(xù)生產(chǎn)三批,對生產(chǎn)過程影響產(chǎn)品質(zhì)量較為重要的工序:稱量、配劑、安瓿洗烘、灌封、滅菌、燈檢、包裝各工序的重點工藝條件和參數(shù)進行監(jiān)控、檢測、分析、評估、確認,確保生產(chǎn)工藝的可行性及重現(xiàn)性。8.5.1生產(chǎn)批量:60萬ml8.5.2生產(chǎn)處方(5ml:0.5g)品名代碼投料順序每萬ml用量批投料量備注依地酸二鈉F300810.005kg0.3kg鹽酸半胱氨酸Y300820.01kg0.6kg焦亞硫酸鈉F300230.02kg1.2kg維生素CY300241kg60kg折百碳酸氫鈉F300150.49kg29.4kg活性炭F300460.005kg0.3kg注射用水GJ0037加至10000ml加至60萬ml8.5.3批量物料清單原輔料使用記錄(一)產(chǎn)品名稱維生素C注射液規(guī)格5ml:0.5g批號批量60萬ml物料名稱代碼批號理論用量實際用量備注維生素CY300260kg鹽酸半胱氨酸Y30080.6kg依地酸二鈉F30080.3kg焦亞硫酸鈉F30021.2kg碳酸氫鈉F300129.4kg活性炭F30040.3kg注射用水GJ003加至60萬ml操作人日期復(fù)核人日期原輔料使用記錄(二)產(chǎn)品名稱維生素C注射液規(guī)格5ml:0.5g批號批量60萬ml物料名稱代碼批號理論用量實際用量備注維生素CY300260kg鹽酸半胱氨酸Y30080.6kg依地酸二鈉F30080.3kg焦亞硫酸鈉F30021.2kg碳酸氫鈉F300129.4kg活性炭F30040.3kg注射用水GJ003加至60萬ml操作人日期復(fù)核人日期原輔料使用記錄(三)產(chǎn)品名稱維生素C注射液規(guī)格5ml:0.5g批號批量60萬ml物料名稱代碼批號理論用量實際用量備注維生素CY300260kg鹽酸半胱氨酸Y30080.6kg依地酸二鈉F30080.3kg焦亞硫酸鈉F30021.2kg碳酸氫鈉F300129.4kg活性炭F30040.3kg注射用水GJ003加至60萬ml操作人日期復(fù)核人日期8.6操作步驟8.6.1稱量、配劑8.6.1.1操作依據(jù)按照<維生素C注射液工藝規(guī)程>、<稱量崗位操作規(guī)程>、<針劑配劑崗位操作規(guī)程>進行操作。8.6.1.2驗證項目:中間產(chǎn)品檢測、配劑完成時間確認、配劑攪拌混合時間確認、除菌過濾前細菌內(nèi)毒素監(jiān)測確認。8.6.1.3配劑8.6.1.3.1濃配:加注射用水約20萬ml,溫度控制在25～30℃,充氮氣30分鐘,依次加入依地酸二鈉、鹽酸半胱氨酸、焦亞硫酸鈉、維生素C攪拌5分鐘完全溶解、緩慢加入碳酸氫鈉攪拌5分鐘溶解后,調(diào)節(jié)pH值:5.5～6.5加入藥用炭攪拌5分鐘,靜置10分鐘,經(jīng)5μm鈦棒濾器脫炭過濾至稀配罐內(nèi),鈦棒用注射用水每次6萬ml洗脫5次。8.6.1.3.2稀配:按<稱重顯示控制器操作規(guī)程>進行操作,將已濃配好的藥液打到稀配罐內(nèi)持續(xù)充氮氣,補加注射用水至60萬ml,開啟回流攪拌20分鐘后關(guān)閉,藥液冷卻至20-25℃,由QA按取樣程序取樣送檢。8.6.1.4取樣時間:當補充注射用水量至工藝規(guī)定總批量,開啟攪拌時間10分鐘、15分鐘、20分鐘后分別取樣。8.6.1.5取樣位置:藥液上中下三個部位分別取樣。8.6.1.6取樣量:每個取樣位置每次取樣1瓶,每瓶100ml。8.6.1.7取樣方法:當攪拌時間達到規(guī)定時間,停止攪拌,打開稀配罐,根據(jù)液位高度分上中下三部分,用杯狀不銹鋼液體取樣器進行取樣。8.6.1.8檢驗方法外觀:目測PH值、含量:按<維生素C注射液中間產(chǎn)品檢驗操作規(guī)程>測定。8.6.1.9可接受標準:性狀:無色至微黃色的澄明液體。pH值:5.5～6.5含量:含維生素C為標示量的97.0%～105.0%含量均勻度:RSD:﹤1.5%8.6.1.10中間產(chǎn)品檢測結(jié)果中間產(chǎn)品檢測記錄(一)品名維生素C注射液規(guī)格5ml:0.5g產(chǎn)品批號生產(chǎn)日期攪拌時間10分鐘15分鐘20分鐘取樣點上中下上中下上中下檢查項目性狀PH值含量RSD檢測人日期復(fù)核人日期中間產(chǎn)品檢測記錄(二)品名維生素C注射液規(guī)格5ml:0.5g產(chǎn)品批號生產(chǎn)日期攪拌時間10分鐘15分鐘20分鐘取樣點上中下上中下上中下檢查項目性狀PH值含量RSD檢測人日期復(fù)核人日期中間產(chǎn)品檢測記錄(三)品名維生素C注射液規(guī)格5ml:0.5g產(chǎn)品批號生產(chǎn)日期攪拌時間10分鐘15分鐘20分鐘取樣點上中下上中下上中下檢查項目性狀PH值含量RSD檢測人日期復(fù)核人日期8.6.1.11配劑完成時間確認結(jié)果批號項目配劑開始時間配劑結(jié)束時間配劑工序總時間結(jié)論確認人日期8.6.1.12濾芯完整性測試生產(chǎn)后過濾器做完整性試驗,起泡點壓力標準:精濾φ0.45μm的濾芯≥0.24MPa,除菌過濾φ0.22μm的濾芯≥0.34Mpa。第一批生產(chǎn)前、后各做一次。以后每批生產(chǎn)結(jié)束后做一次。濾器完整性檢查記錄檢查時間安裝位置、濾芯孔徑起泡點值(MPa)測試人復(fù)核人第一批過濾前精濾,0.45μm第一級除菌過濾,0.22μm終端過濾,0.22μm第一批過濾后精濾,0.45μm第一級除菌過濾,0.22μm(棄用)終端過濾,0.22μm新領(lǐng)用,0.22μm第二批過濾后精濾,0.45μm第一級除菌過濾,0.22μm(棄用)終端過濾,0.22μm新領(lǐng)用,0.22μm第三批過濾后精濾,0.45μm第一級除菌過濾,0.22μm(棄用)終端過濾,0.22μm結(jié)果評價評價人日期8.6.1.13除菌過濾前細菌內(nèi)毒素監(jiān)測評估8.6.1.13.1取樣:稀配結(jié)束在除菌過濾器前端取樣口,用已滅菌的磨口三角瓶取樣50ml,加蓋密封,送化驗室進行細菌內(nèi)毒素檢驗。8.6.1.13.2檢驗方法:按<細菌內(nèi)毒素檢測法操作規(guī)程>檢驗。8.6.1.13.3可接受標準每1mg維生素C中含內(nèi)毒素量應(yīng)小于0.020EU8.6.1.13.4檢驗結(jié)果細菌內(nèi)毒素監(jiān)測記錄細菌內(nèi)毒素指示劑批號規(guī)格生產(chǎn)廠家鱟試劑批號靈敏度生產(chǎn)廠家細菌內(nèi)毒素檢查用水批號規(guī)格生產(chǎn)廠家細菌內(nèi)毒素工作標準品批號規(guī)格生產(chǎn)廠家培養(yǎng)條件:將試管移至37℃±2,恒溫箱保溫60min±2批號供試品供試品陽性對照陽性對照陰性對照備注(打”-”表示陰性,打”+”表示陽性)結(jié)論□合格□不合格檢驗人日期復(fù)核人日期8.6.1.13.5細菌內(nèi)毒素監(jiān)測結(jié)果評價:評價人:日期:年月日8.6.1.14配劑驗證結(jié)果評價:評價人:日期:年月日8.6.2理瓶,洗、烘瓶8.6.2.1操作依據(jù):<維生素C注射液工藝規(guī)程>、<安瓿理瓶崗位操作規(guī)程>、<安瓿清洗、干燥滅菌崗位操作規(guī)程>。8.6.2.2取樣時間:1小時取樣檢查一次。8.6.2.3取樣位置8.6.2.3.1循環(huán)水水質(zhì)檢測在循環(huán)水取樣口處取樣。8.6.2.3.2潔凈度、干燥度檢測在隧道烘箱出口處取樣。8.6.2.4取樣量:循環(huán)水300ml/次,潔凈度、干燥度30支/次。8.6.2.5取樣方法:用滅菌的鑷子取。8.6.2.6檢驗方法:目測檢測項目:安瓿潔凈度、干燥度、注射用水壓力、循環(huán)水壓力、壓縮空氣壓力、滅菌區(qū)溫度、滅菌時間、洗瓶用水溫度、洗瓶速度、冷卻區(qū)隧道出口溫度、洗瓶循環(huán)水水質(zhì)檢測。8.6.2.7可接受標準洗瓶循環(huán)水應(yīng)符合純化水質(zhì)量標準安瓿潔凈度、干燥度:無異物、無水珠。注射用水壓力:0.2-0.4Mpa循環(huán)水壓力:0.2-0.4Mpa壓縮空氣壓力:0.3-0.4Mpa洗瓶用水溫度:50-60℃滅菌溫度設(shè)置:305℃洗瓶速度:28-33Hz滅菌溫度:≥300℃冷卻區(qū)隧道出口溫度:≤40℃8.6.2.8洗烘瓶驗證記錄洗烘瓶驗證記錄(一)品名維生素C注射液規(guī)格5ml:0.5g產(chǎn)品批號生產(chǎn)日期注射用水壓力循環(huán)水壓力洗瓶用水溫度壓縮空氣壓力滅菌溫度設(shè)置出瓶溫度取樣時間1小時2小時3小時4小時5小時6小時7小時8小時洗瓶速度安瓿清潔、干燥度滅菌溫度循環(huán)水水質(zhì)結(jié)論檢測人日期復(fù)核人日期洗烘瓶驗證記錄(二)品名維生素C注射液規(guī)格5ml:0.5g產(chǎn)品批號生產(chǎn)日期注射用水壓力循環(huán)水壓力洗瓶用水溫度壓縮空氣壓力滅菌溫度設(shè)置出瓶溫度取樣時間1小時2小時3小時4小時5小時6小時7小時8小時洗瓶速度安瓿清潔、干燥度滅菌溫度循環(huán)水水質(zhì)結(jié)論檢測人日期復(fù)核人日期洗烘瓶驗證記錄(三)品名維生素C注射液規(guī)格5ml:0.5g產(chǎn)品批號生產(chǎn)日期注射用水壓力循環(huán)水壓力洗瓶用水溫度壓縮空氣壓力滅菌溫度設(shè)置出瓶溫度取樣時間1小時2小時3小時4小時5小時6小時7小時8小時洗瓶速度安瓿清潔、干燥度滅菌溫度循環(huán)水水質(zhì)結(jié)論檢測人日期復(fù)核人日期8.6.2.9洗烘瓶驗證結(jié)果評價:評價人:日期:年月日8.6.3灌封8.6.3.1操作依據(jù):<維生素C注射液工藝規(guī)程>、<灌封崗位操作規(guī)程>、<立式灌裝封口機清潔操作規(guī)程>。8.6.3.2灌注系統(tǒng)安裝前已清潔滅菌,滅菌條件121℃、30分鐘。8.6.3.3灌裝速度:230～310支/分鐘。8.6.3.4氧氣流量:300～400L/h;燃氣流量:50～100L/h;氮氣流量:400～600L/h8.6.3.5取樣時間:開始灌封每小時分別取樣檢測一次。8.6.3.6取樣位置:灌封機出瓶口。8.6.3.7取樣量:裝量差異每次連續(xù)取12支,性狀、可見異物等隨機抽取200支。8.6.3.8取樣方法:用滅過菌的的鑷子取樣。8.6.3.9檢驗方法性狀:目測可見異物:按<可見異物檢驗操作規(guī)程>裝量:按<注射劑裝量檢驗操作規(guī)程>封口質(zhì)量:目測8.6.3.10可接受標準性狀:無色至微黃色的澄明液體。可見異物:≤2%。裝量控制:5.2-5.3ml。封口質(zhì)量:封口嚴密、光滑(不合格率應(yīng)≤0.5%)。8.6.3.11驗證結(jié)果灌封工序確認記錄(一)品名維生素C注射液規(guī)格5ml:0.5g產(chǎn)品批號生產(chǎn)日期灌封時間運行頻率(HZ)灌裝速度(支/分鐘)檢查項目性狀可見異物封口質(zhì)量結(jié)論檢查人日期復(fù)核人日期灌封工序確認記錄(二)品名維生素C注射液規(guī)格5ml:0.5g產(chǎn)品批號生產(chǎn)日期灌封時間運行頻率(HZ)灌裝速度(支/分鐘)檢查項目性狀可見異物封口質(zhì)量結(jié)論檢查人日期復(fù)核人日期灌封工序確認記錄(三)品名維生素C注射液規(guī)格5ml:0.5g產(chǎn)品批號生產(chǎn)日期灌封時間運行頻率(HZ)灌裝速度(支/分鐘)檢查項目性狀可見異物封口質(zhì)量結(jié)論檢查人日期復(fù)核人日期灌封裝量檢查記錄(一)品名維生素C注射液規(guī)格5ml:0.5g產(chǎn)品批號生產(chǎn)日期針頭編號灌封時間010203040506070809101112結(jié)論檢查人日期復(fù)核人日期灌封裝量檢查記錄(二)品名維生素C注射液規(guī)格5ml:0.5g產(chǎn)品批號生產(chǎn)日期針頭編號灌封時間010203040506070809101112結(jié)論檢查人日期復(fù)核人日期灌封裝量檢查記錄(三)品名維生素C注射液規(guī)格5ml:0.5g產(chǎn)品批號生產(chǎn)日期針頭編號灌封時間010203040506070809101112結(jié)論檢查人日期復(fù)核人日期8.6.3.12安瓿殘氧量確認8.6.3.12.1充氮氣流量:400L/h8.6.3.12.2取樣方法:每兩小時在灌裝封口后,分別對每個灌注針頭取3支樣品。8.6.3.12.3檢驗方法:按<HGA-02頂空氣體分析儀操作規(guī)程>進行檢測。8.6.3.12.4可接受標準:殘氧量≤2.0%8.6.3.12.5殘氧量檢驗記錄殘氧量檢驗記錄(一)品名維生素C注射液規(guī)格5ml:0.5g產(chǎn)品批號氮氣流量取樣時間檢驗人日期復(fù)核人日期殘氧量檢驗記錄(二)品名維生素C注射液規(guī)格5ml:0.5g產(chǎn)品批號氮氣流量取樣時間檢驗人日期復(fù)核人日期殘氧量檢驗記錄(三)品名維生素C注射液規(guī)格5ml:0.5g產(chǎn)品批號氮氣流量取樣時間檢驗人日期復(fù)核人日期8.6.3.13沉降菌動態(tài)監(jiān)測按<潔凈(區(qū))室沉降菌測定操作規(guī)程>,在開始灌封時在洗灌封聯(lián)動線出瓶口、灌封段分別放置1個營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)皿(Φ90mm),放置4小時送檢,如灌封未結(jié)束繼續(xù)在洗灌封聯(lián)動線出瓶口、灌封段分別放置1個營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)皿(Φ90mm),放置4小時送檢。沉降菌動態(tài)監(jiān)測記錄(一)品名維生素C注射液規(guī)格5ml:0.5g批號開始時間結(jié)束時間位置沉降菌標準(CFU/4小時)實測結(jié)果結(jié)論出瓶口＜1灌封段＜1出瓶口＜1灌封段＜1取樣人日期檢測人日期沉降菌動態(tài)監(jiān)測記錄(二)品名維生素C注射液規(guī)格5ml:0.5g批號開始時間結(jié)束時間位置沉降菌標準(CFU/4小時)實測結(jié)果結(jié)論出瓶口＜1灌封段＜1出瓶口＜1灌封段＜1取樣人日期檢測人日期沉降菌動態(tài)監(jiān)測記錄(三)品名維生素C注射液規(guī)格5ml:0.5g批號開始時間結(jié)束時間位置沉降菌標準(CFU/4小時)實測結(jié)果結(jié)論出瓶口＜1灌封段＜1出瓶口＜1灌封段＜1取樣人日期檢測人日期8.6.3.14灌封開始至灌封結(jié)束時間確認表品名維生素C注射液規(guī)格5ml:0.5g批號項目灌封開始時刻灌封結(jié)束時刻總用時間結(jié)論評價人日期8.6.3.15無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)除達到相應(yīng)的潔凈級別要求外,還應(yīng)按<潔凈(區(qū))室沉降菌測定操作規(guī)程>對關(guān)鍵區(qū)域進行微生物動態(tài)監(jiān)測。關(guān)鍵區(qū)域微生物動態(tài)監(jiān)測記錄(一)品名維生素C注射液規(guī)格5ml:0.5g批號房間名稱監(jiān)測標準檢測結(jié)果結(jié)論精濾二室(Φ90mm)≤30cfu/4小時灌封二室(Φ90mm)≤3cfu/4小時取樣人日期檢測人日期關(guān)鍵區(qū)域微生物動態(tài)監(jiān)測記錄(二)品名維生素C注射液規(guī)格5ml:0.5g批號房間名稱監(jiān)測標準檢測結(jié)果結(jié)論精濾二室(Φ90mm)≤30cfu/4小時灌封二室(Φ90mm)≤3cfu/4小時取樣人日期檢測人日期關(guān)鍵區(qū)域微生物動態(tài)監(jiān)測記錄(三)品名維生素C注射液規(guī)格5ml:0.5g批號房間名稱監(jiān)測標準檢測結(jié)果結(jié)論精濾二室(Φ90mm)≤30cfu/4小時灌封二室(Φ90mm)≤3cfu/4小時取樣人日期檢測人日期8.6.3.16灌封驗證結(jié)果評價:評價人:日期:年月日8.6.4對滅菌前藥液生產(chǎn)間隔時限內(nèi)的性狀、含量、PH值、微生物狀況測定,從而證明在規(guī)定的間隔時間內(nèi),藥品質(zhì)量狀況能夠滿足標準要求。8.6.4.1生產(chǎn)步驟:按<維生素C注射液工藝規(guī)程>及崗位操作規(guī)程進行生產(chǎn)操作。8.6.4.2配劑結(jié)束至滅菌間隔時間取樣每批維生素C注射液配劑結(jié)束后,在規(guī)定時限(0小時、6小時、9小時、12小時)用500ml具塞三角瓶(已滅菌)對除菌過濾前的藥液直接取樣(其中9小時、12小時的樣品,在灌封結(jié)束時取樣遮光密封,放置到規(guī)定時間檢驗),每次取樣2瓶,其中一瓶取500ml用于微生物限度檢驗,另一瓶取100ml用于理化檢驗。8.6.4.3取樣位置:稀配罐除菌過濾前取樣口取樣。8.6.4.4可接受標準性狀:無色至微黃色的澄明液體PH值:5.5～6.5含量:含維生素C為標示量的97.0%～105.0%。含量、PH值:按<維生素C注射液檢驗操作規(guī)程>檢驗。微生物限度:按<微生物限度檢查法操作規(guī)程>檢查,細菌、霉菌和酵母菌總數(shù)≤5cfu/100ml。8.6.4.5檢測結(jié)果配劑結(jié)束至滅菌間隔時間中間產(chǎn)品檢測記錄(一)產(chǎn)品名稱維生素C注射液規(guī)格5ml:0.5g批號檢測項目取樣時間性狀PH值含量微生物限度樣1樣2樣1樣20小時6小時9小時12小時結(jié)論檢驗人日期復(fù)核人日期配劑結(jié)束至滅菌間隔時間中間產(chǎn)品檢測記錄(二)產(chǎn)品名稱維生素C注射液規(guī)格5ml:0.5g批號檢測項目取樣時間性狀PH值含量微生物限度樣1樣2樣1樣20小時6小時9小時12小時結(jié)論檢驗人日期復(fù)核人日期配劑結(jié)束至滅菌間隔時間中間產(chǎn)品檢測記錄(三)產(chǎn)品名稱維生素C注射液規(guī)格5ml:0.5g批號檢測項目取樣時間性狀PH值含量微生物限度樣1樣2樣1樣20小時6小時9小時12小時結(jié)論檢驗人日期復(fù)核人日期8.6.5滅菌8.6.5.1操作依據(jù):<維生素C注射液工藝規(guī)程>、<滅菌檢漏崗位操作規(guī)程>、<水浴式安瓿檢漏滅菌柜標準操作規(guī)程>。8.6.5.2裝載方式及柜次:按每柜裝9層,每層6盤,共裝載54盤,每盤約580支,(不足54盤用灌有紅色注射用水的安瓶補充)。8.6.5.3滅菌參數(shù)及條件:滅菌溫度100℃,滅菌時間15min。壓縮空氣壓力0.4～0.6Mpa,檢漏壓力-0.04~-0.06Mpa8.6.5.4取樣時間:滅菌結(jié)束。8.6.5.5取樣位置:無菌與內(nèi)毒素檢驗樣品在滅菌柜冷點區(qū)域,理化檢驗樣品在滅菌柜熱點區(qū)域。8.6.5.6取樣量:無菌與內(nèi)毒素檢驗每柜取樣100支,理化檢驗每批取樣100支。8.6.5.7可接受標準安瓿破損率:≤0.2%無菌檢查:應(yīng)無菌細菌內(nèi)毒素:每1mg維生素C中含內(nèi)毒素量＜0.020EU。PH:5.5~6.5含量:應(yīng)為標示量的96.0%-105.0%8.6.5.8檢驗方法:無菌按<無菌檢查法操作規(guī)程>檢驗,細菌內(nèi)毒素按<細菌內(nèi)毒素檢查操作規(guī)程>檢驗,PH、含量按<8.6.5.9驗證結(jié)果滅菌驗證記錄(一)產(chǎn)品名稱維生素C注射液規(guī)格5ml:0.5g批號滅菌溫度滅菌時間壓縮空氣壓力真空檢漏壓力滅菌總數(shù)安瓿破損數(shù)量安瓿破損率PH含量柜次細菌內(nèi)毒素無菌檢驗結(jié)果檢驗人復(fù)核人日期1234結(jié)論評價人日期滅菌驗證記錄(二)產(chǎn)品名稱維生素C注射液規(guī)格5ml:0.5g批號滅菌溫度滅菌時間壓縮空氣壓力真空檢漏壓力滅菌總數(shù)安瓿破損數(shù)量安瓿破損率PH含量柜次細菌內(nèi)毒素無菌檢驗結(jié)果檢驗人復(fù)核人日期1234結(jié)論評價人日期滅菌驗證記錄(三)產(chǎn)品名稱維生素C注射液規(guī)格5ml:0.5g批號滅菌溫度滅菌時間壓縮空氣壓力真空檢漏壓力滅菌總數(shù)安瓿破損數(shù)量安瓿破損率PH含量柜次細菌內(nèi)毒素無菌檢驗結(jié)果檢驗人復(fù)核人日期1234結(jié)論評價人日期8.6.5.10滅菌驗證結(jié)果評價:評價人:日期:年月日8.6.6燈檢8.6.6.1操作依據(jù):<維生素C注射液工藝規(guī)程>、<燈檢崗位標準操作規(guī)程>。8.6.6.2取樣時間:燈檢過程。8.6.6.3取樣量:按批生產(chǎn)數(shù)量全部檢測8.6.6.4檢查方法:燈檢法8.6.6.5標準:燈檢漏檢率為零8.6.6.6驗證結(jié)果燈檢驗證記錄(一)品名維生素C注射液規(guī)格5ml:0.5g批號設(shè)備名稱澄明度檢測儀接收滅菌崗位數(shù)量支交料人接收人燈檢質(zhì)量情況可見異物抽查情況設(shè)備編碼數(shù)量玻屑(支)纖維(支)碳化(支)裝量(支)外觀(支)合計(支)操作人抽查數(shù)量不合格數(shù)量漏檢率QA結(jié)論評價人日期燈檢驗證記錄(二)品名維生素C注射液規(guī)格5ml:0.5g批號設(shè)備名稱澄明度檢測儀接收滅菌崗位數(shù)量支交料人接收人燈檢質(zhì)量情況可見異物抽查情況設(shè)備編碼數(shù)量玻屑(支)纖維(支)碳化(支)裝量(支)外觀(支)合計(支)操作人抽查數(shù)量不合格數(shù)量漏檢率QA結(jié)論評價人日期燈檢驗證記錄(三)品名維生素C注射液規(guī)格5ml:0.5g批號設(shè)備名稱澄明度檢測儀接收滅菌崗位數(shù)量支交料人接收人燈檢質(zhì)量情況可見異物抽查情況設(shè)備編碼數(shù)量玻屑(支)纖維(支)碳化(支)裝量(支)外觀(支)合計(支)操作人抽查數(shù)量不合格數(shù)量漏檢率QA結(jié)論評價人日期8.6.6.7燈檢驗證結(jié)果評價:評價人:日期:年月日8.6.7包裝8.6.7.1操作依據(jù):<維生素C注射液工藝規(guī)程>、<針劑印字包裝崗位標準操作規(guī)程>8.6.7.2操作方法:印字前先檢查印字機是否正常、是否有上批生產(chǎn)遺留物,點動設(shè)備檢查是否有異常聲響;裝好印字模板,操作人員檢查后及時由QA檢查員檢查確認印字內(nèi)容:品名、規(guī)格、批號正確無誤;具體按印字機標準操作程序進行操作,操作中隨時檢查印字質(zhì)量,若出現(xiàn)字跡模糊不清,走位等現(xiàn)象及時調(diào)整;將印字的安瓶裝入內(nèi)托,放置規(guī)定位置等待進行外包裝,將紙箱用膠帶封底。按包裝規(guī)格裝盒,5支一托裝入紙盒,每箱裝240盒,每層120盒,裝2層,每一箱放一張合格證,上下各放一張瓦楞紙墊板