耐藥細菌感染與治療

關(guān)于耐藥細菌感染與治療第1頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三

Contents藥物選擇給與治療常見耐藥菌細菌耐藥現(xiàn)狀耐藥菌及其感染的藥物治療選擇第2頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三3試題：1.常見耐藥細菌包括哪些？2.對腸球菌天然耐藥的抗菌藥物包括？3.

對PRSP有效的三代頭孢是？4.替加環(huán)素不能覆蓋的細菌是哪種菌？第3頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三

細菌耐藥現(xiàn)狀四大感染之病原菌：細菌、真菌、病毒、寄生蟲抗菌藥物的臨床地位：感染的治療與預(yù)防涉及臨床各個科室品種多、消耗量大不合應(yīng)用現(xiàn)象普遍存在第4頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三不合理用藥的結(jié)果不合理用藥導(dǎo)致:

ADRs(1/3)醫(yī)藥資源的浪費和醫(yī)藥費用的增加真菌感染發(fā)生率增加

誘導(dǎo)細菌耐藥性的產(chǎn)生不合理用藥--是細菌耐藥性產(chǎn)生的重要因素。

第5頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三

細菌如何產(chǎn)生耐藥性？

為什么會出現(xiàn)耐藥菌感染？選擇？誘導(dǎo)突變？轉(zhuǎn)導(dǎo)？第6頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三耐藥菌株極少xx抗生素暴露xxxxxxxxxx耐藥菌株的選擇（同一菌中耐藥菌的選擇）第7頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三抗菌藥物與耐藥菌株選擇的相關(guān)性MDR銅綠假單胞菌MDR、PDR不動桿菌產(chǎn)ESBLs菌株難辨梭狀芽孢桿菌MRSAVRE喹諾酮三代頭孢四代頭孢菌素（頭孢吡肟）

碳青霉烯類（亞胺培南/美羅培南）嗜麥芽窄食單胞菌不同菌中耐藥菌的選擇第8頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三

誘導(dǎo)耐藥與細菌高耐藥性產(chǎn)生的過程

細菌自我保護，自然界抗生現(xiàn)象

細菌產(chǎn)生抗生物質(zhì)人類提取這種抗生物質(zhì)制成抗生素--治療細菌感染發(fā)揮抗菌作用細菌被抗生素誘導(dǎo)產(chǎn)生滅火酶或改變代謝途徑－－對抗生素產(chǎn)生耐藥性人類開發(fā)新抗生素，細菌不斷受到選擇壓力--細菌發(fā)生基因突變,產(chǎn)生新的耐藥性抗生素與細菌－－不斷在新基礎(chǔ)上相互作用細菌發(fā)展為－－高耐藥菌與多重耐藥菌第9頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三第10頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三耐藥基因的橫向傳播與轉(zhuǎn)導(dǎo)鮑曼不動桿菌的暴發(fā)流行VRE耐藥基因轉(zhuǎn)給金葡菌等陽性菌第11頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三

抗感染面臨的挑戰(zhàn)革蘭陽性菌：MRSA，MRSEVREPRSP革蘭陰性菌：產(chǎn)ESBL和AmpC的腸桿菌科細菌多藥耐藥(MDR)銅綠假單胞菌泛耐藥(PDR）鮑曼不動桿菌KPC

(產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯氏菌)NDM-1超級細菌面對上百種抗菌藥物?第12頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三在全球范圍內(nèi)“ESKAPE”耐藥已成為導(dǎo)致患者發(fā)病及死亡的重要原因第13頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三革蘭陽性耐藥菌及其感染

的治療藥物選擇第14頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三

7449株革蘭陽性球菌的菌種分布

細菌株百分比(％)細菌株百分比(％)金葡菌241732.4腸球菌屬183524.6CONS280837.7糞腸球菌121916.4表皮葡185024.8屎腸球菌5006.7溶血葡萄球菌7139.6其他腸球菌1161.6人葡萄球菌320.4肺炎鏈球菌1672.2頭葡萄球菌410.6α-溶鏈球菌40.1模仿葡萄球菌350.5β溶鏈球菌其他凝固酶陰1371.8A組240.3性葡萄球菌B組610.8C組310.4G組40.05未分型390.5其他鏈球菌590.8第15頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三

1.MRSA及其感染的治療1961年首次報道了耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MethicillinresistantStaphylococcusaureus,MRSA）。

20世紀80年代，MRSA已在全世界的許多醫(yī)院流行。第16頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三金葡菌耐藥性的進化金葡菌青霉素[1944]青霉素耐藥金葡菌甲氧西林[1961]甲氧西林耐藥金葡菌

(MRSA)萬古霉素耐藥腸球菌

(VRE)萬古霉素[1990s][1997]萬古霉素中度耐藥金葡菌(VISA)[2002]萬古霉素耐藥金葡菌(VRSA)第17頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三MRSA在中國大陸：CHINET2009協(xié)和醫(yī)院40.3%北京醫(yī)院78.3%新疆醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院47.0%廣醫(yī)一附院33.6%武漢同濟醫(yī)院63.2%重醫(yī)一附院61.9%甘肅省人民醫(yī)院54.2%浙大一附院49.8%昆明一附院72.9%華山醫(yī)院74.1%瑞金醫(yī)院62.5%第18頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三MRSA耐藥機制固有耐藥

是由染色體介導(dǎo)的耐藥，其耐藥性的產(chǎn)生與細菌產(chǎn)生一種獨特的PPBP2a,PBP2a的產(chǎn)生受染色體甲氧西林耐藥基因(mecA)調(diào)節(jié)。mecA基因是MRSA特有的耐藥基因，在其耐藥性中起決定性的作用。獲得性耐藥

是質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥。產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶：某些菌株通過耐藥因子產(chǎn)生大量β-內(nèi)酰胺酶，使不耐酶青霉素緩慢失活，表現(xiàn)出耐藥性，多為臨界耐藥。主動外排系統(tǒng)：敏感菌亦有，當(dāng)長時間受到環(huán)境中底物誘導(dǎo)時，系統(tǒng)的基因被激活，表達增加，

外排藥物的功能大大增強，表現(xiàn)出耐藥性。第19頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三

MRSA感染治療藥物

萬古霉素（Vancomycin）替考拉寧（Teicoplanin）

利奈唑烷（Linezolid）

鏈陽霉素（Streptogramins）

達托霉素（Daptomycin）用于由金黃色葡萄球菌引起的右側(cè)

感染性心膜炎；與RIE或復(fù)雜性皮膚與軟組織感染并發(fā)的由

金黃色葡萄球菌引起的菌血癥。

其他：米諾環(huán)素、多西環(huán)素、利福平、克林霉素夫西地酸、奎奴普汀—達福普汀、喹諾酮類

、氨基糖苷類等第20頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三

有效藥物之適應(yīng)癥適應(yīng)癥萬古霉素1利奈唑胺2替考拉寧3肺炎皮膚軟組織感染血流感染CRBSI受FDA警告？FDA沒批感染性心內(nèi)膜炎X？FDA沒批腦膜炎X可透過X不能透過肺膿腫X膿胸X腹膜炎X骨髓炎X關(guān)節(jié)炎X1.萬古霉素產(chǎn)品說明書,2.利奈唑胺產(chǎn)品說明書,3.替考拉寧產(chǎn)品說明書CRBSI:導(dǎo)管相關(guān)血流感染第21頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三萬古霉素去甲萬古霉素替考拉寧利奈唑胺吸收口服×××與滴注無差別肌肉注射××√×靜脈用藥√√√√分布快速、廣泛廣泛兩相分布快速代謝原形原形原形不明排泄腎臟80-90%、余膽汁腎臟80-90%、余膽汁幾乎全部經(jīng)腎臟排泄非腎臟清除占65%半衰期6h6-8h70-100h2.1h藥代動力學(xué)第22頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三替考拉寧負荷量維持量療程皮膚和軟組織、泌尿系、呼吸道第一天400mg，qd200mg，qd10天或更長骨和關(guān)節(jié)、敗血癥、心內(nèi)膜炎400mg，q12h，連續(xù)3次400mg，qd兒童（大于2月）嚴重感染和中性粒細胞減少前3劑10mg/kgivd

q12h隨后劑量10mg/kg，iv/im，24h中度感染10mg/kgIvdq12h6mg/kgiv/im24h腎功能不全成人及老年人前3天400mg第4天Cr:40-60ml/min1/2根據(jù)具體情況判斷Cr:〈40ml/min或血液透析者1/3持續(xù)不臥床腹膜透析者首次負荷劑量400mg第1周透析液20mg/L給藥第2周于交替的透析液袋中按20mg/L給藥第3周僅在夜間的透析液中按20mg/L給藥第23頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三

美國感染性疾病MRSA治療指南1.MRSA肺炎推薦:萬古霉素、利奈唑胺（AⅡ）或克林霉素，

不推薦:達托霉素、氟喹諾酮。2.菌血癥和心內(nèi)膜炎推薦:萬古霉素或達托霉素3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染推薦:萬古霉素、利奈唑胺（后者為超說明書適應(yīng)癥用藥）。4.復(fù)雜性皮膚軟組織感染推薦：萬古霉素、利奈唑胺、特拉萬星、達托霉素等5.骨關(guān)節(jié)感染：推薦初始行：萬古霉素或達托霉素聯(lián)合利福平治療，

其后予利福平聯(lián)合氟喹酮、TMP-SMX、四環(huán)素類或克林霉素治療美國感染性疾病協(xié)會(IDSA)2011年1月第24頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三眾多指南推薦萬古霉素為治療MRS的首選桑福德抗微生物治療指南（2010－2011版）美國胸科協(xié)會(ATS)關(guān)于醫(yī)院獲得性、呼吸機相關(guān)及醫(yī)療相關(guān)肺炎治療指南（2005版）美國抗感染協(xié)會(IDSA)關(guān)于導(dǎo)管相關(guān)感染（2009版）皮膚軟組織感染治療指南（2005版）HAP亞洲工作組關(guān)于HAP組首次共識歐洲心臟協(xié)會(ESC)關(guān)于感染性心內(nèi)膜炎的預(yù)防、診斷及治療指南（2003版）英國抗菌化療協(xié)會(BSAC)關(guān)于MRSA感染預(yù)防和治療指南（2006版）新英格蘭雜志關(guān)于腦膜炎感染預(yù)防和治療指南（2010版）第25頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三2.VRE（耐萬古霉素腸球菌）腸球菌廣泛分布在自然界，常棲居于人、動物的腸道和女性泌尿生殖系統(tǒng)，是人類的正常菌群之一。腸球菌為革蘭陽性球菌。在需氧革蘭陽性球菌中，腸球菌是僅次于葡萄球菌的重要院內(nèi)感染致病菌。所致感染：泌尿道感染、腹腔感染、盆腔炎、膽囊炎、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、皮膚軟組織感染，嚴重時可導(dǎo)致膿毒癥，病死率達21.0％～27.5％。分離率：在分離的腸球菌中，糞腸球菌占絕大多數(shù)（80%），其次為屎腸球菌。第26頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三腸球菌的耐藥性天然耐藥：腸球菌與其他臨床上重要的革蘭陽性菌相比，具有更強的天然耐藥性，存在對頭孢菌素類、林克霉素、部分氟喹諾酮類、氨基糖苷類等多種抗菌藥物天然耐藥。獲得性耐藥：由質(zhì)粒將耐藥基因轉(zhuǎn)移到染色體，繼而代代相傳。腸球菌在大量廣譜抗菌藥物使用的前提下，出現(xiàn)了對β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、四環(huán)素類、紅霉素、氯霉素、利福平等藥物的獲得性耐藥，其耐藥機制各不相同。耐萬古霉素腸球菌：腸球菌在使用糖肽類抗菌藥物（萬古霉素）治療過程中，其自身代謝和結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，使細菌對糖肽類（萬古霉素）抗菌藥物敏感性下降，甚至出現(xiàn)敏感性完全喪失，即VRE。我國VRE分離率約5%，美國30%。第27頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三VRE的分型vanDvanCvanB

vanA

vanGvanEVRE可分不同表型和基因型不同分型對萬古霉素和替考拉寧的耐藥性不同VRE耐藥基因，可以轉(zhuǎn)移給金黃色葡萄球菌等其他陽性菌第28頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三VRE的分型及藥物敏感性表型VanAVanBVanDVanEVanGVanCMIC(μg/ml)萬古霉素64～102432～102416～64168～162～32替考拉寧16～5120.5～12～40.50.50.5～1

抗性表達萬古霉素誘導(dǎo)型誘導(dǎo)型固有型固有型固有型固有型替考拉寧誘導(dǎo)型固有型固有型固有型固有型固有型基因簇位置質(zhì)粒/染色體染色體/質(zhì)粒染色體染色體染色體染色體耐藥靶位D-Ala-D-LacD-Ala-D-Ser耐藥性轉(zhuǎn)移結(jié)合轉(zhuǎn)移非結(jié)合轉(zhuǎn)移第29頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三腸球菌藥物治療

氨芐西林或青霉素氨芐西林或氨芐西林/舒巴坦呋

呋喃妥因、磷霉素。1981年發(fā)現(xiàn)第一例耐萬古霉素腸球菌（VRE），可選:替考拉寧+環(huán)丙沙星鏈陽霉素惡唑烷酮類:利耐唑胺，第一個獲準用于治療VRE的口服抗菌藥。甘酰胺環(huán)素：替加環(huán)素新糖肽類/脂肽類新喹諾酮類第30頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三3.

肺炎鏈球菌的耐藥性

及其感染的治療第31頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三肺炎鏈球菌醫(yī)學(xué)上重要的鏈球菌主要有：化膿性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎鏈球菌、無乳鏈球菌等。鏈球菌引起人類的疾病主要有：化膿性炎癥（猩紅熱、丹毒等）毒素性疾病超敏反應(yīng)性疾病（風(fēng)濕熱、腎小球腎炎等）。肺炎鏈球菌:持有α溶血性，在化膿性球菌中，肺炎鏈球

菌的致病力僅次于金黃色葡萄球菌。肺炎球菌引起：呼吸系統(tǒng)感染、中耳炎、副鼻竇染及

腦膜炎。第32頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三全球肺炎鏈球菌對青霉素耐藥率分布1、PROTEKTstudyHMR3647A/v001-2000/2001.2、songAAC2004美國

33.3%墨西哥

16.3%德國

2.5%西班牙

30.1%加拿大

8.6%日本30.9%中國

23.4%*Penicillinresistant(MIC2mg/L).法國38.7%第33頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三

PRSP:耐青霉素肺炎鏈球菌肺炎球菌耐青霉素的耐藥機制主要由于PBPs的改變。

PRSP肺部感染的治療肺炎鏈球菌治療首選備選藥物對青霉素G耐藥0.1＜MIC＜1.0頭孢曲松或頭孢噻肟頭孢呋辛、莫西沙星、左氧氟沙星、亞胺培南、頭孢吡肟等對青霉素G耐藥MIC≥2.0萬古霉素±利福平頭孢曲松、大劑量頭孢噻肟、莫西沙星、左氧氟沙星、亞胺培南、頭孢吡肟等對青霉素、紅霉素、四環(huán)素、氯霉素、復(fù)方磺胺均耐藥萬古霉素±利福平莫西沙星、左氧氟沙星、加替沙星等，60-80%對克林霉素敏感第34頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三

革蘭陰性耐藥菌及其感染

的治療藥物選擇第35頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三14709株革蘭陰性菌的菌種分布

細菌株數(shù)%細菌株數(shù)%大腸埃希菌350222.0銅綠假單胞菌212313.3克雷伯菌屬253315.9不動桿菌屬168610.6腸桿菌屬11827.4嗜麥芽窄食單胞菌4482.8變形桿菌屬3752.4其他假單胞菌1370.9枸櫞酸菌屬1681.1黃桿菌屬1130.7沙雷菌屬1400.9產(chǎn)堿桿菌屬2091.3莫根菌屬1300.8伯克霍爾德菌屬1020.6傷寒及副傷寒沙門菌380.2其他嗜血桿菌屬12688.0其他沙門菌600.4卡他莫拉菌470.3志賀菌屬2151.4其他革蘭陰性桿菌2241.4普羅菲登菌屬90.1第36頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三1.產(chǎn)ESBLs致病菌感染的治療

ExtentedSpectrumBeta-Lactamases定義：超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）是一類能水解青霉素類、頭孢菌素類及單環(huán)類抗生素的酶，并能誘導(dǎo)細菌對這類抗生素產(chǎn)生耐藥。主要由腸道桿菌產(chǎn)生（大腸、肺克等），可被克拉維酸抑制。1983年德國首先發(fā)現(xiàn)。第37頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三

493321.7-70.8%41.4%799233.3-78.5%56.5%6930-33.3%16.0%菌株數(shù)檢出率范圍總檢出率肺炎克雷伯菌奇異變形桿菌大腸埃希菌產(chǎn)ESBLs是腸桿菌科細菌最主要的耐藥機制汪復(fù),等.中國感染與化療雜志.2010;10(5):325-334.2009年ESBLs的檢出率第38頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三10年來中國ESBL的發(fā)生率%WangH,Chen

M.DiagnosMicrobiolInfectDis,2005,51,201-208CMSS/SEANIR/CARES.CMSS2010,王輝等,中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志,2011,Vol34.No10,897－904year第39頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三

大腸肺克產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶酰化作用：含絲氨酸活性中心的β-內(nèi)酰胺酶水解作用：含鋅活性中心β-內(nèi)酰胺酶細胞壁結(jié)構(gòu)的改變和主動外排孔蛋白丟失或降低表達，外膜對藥物通透性下降Mar外排泵：MFS、RND、SMR、青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）的改變產(chǎn)酶：ESBLs、AmpC酶、耐青霉烯酶、氨基糖苷鈍化酶生物被膜形成外膜孔蛋白缺失gryA和parC基因突變主動外排機制第40頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三產(chǎn)ESBL菌感染治療選擇藥物

碳青霉烯類:亞胺培南、美洛培南、帕尼培南等

加酶抑制劑藥物：哌拉西林/他唑巴坦頭孢哌酮/舒巴坦替卡西林/克拉維酸頭霉素類抗菌藥物：頭孢美他醇、頭孢米諾

氨基糖苷類：阿米卡星、奈替米星

喹諾酮類：環(huán)丙沙星、左氧沙星等

第41頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三多項國際權(quán)威指南推薦產(chǎn)ESBLs的腸桿菌科細菌—經(jīng)驗用藥首選碳青霉烯類產(chǎn)AmpC酶的革蘭陰性菌—經(jīng)驗用藥首選碳青霉烯類或四代頭孢菌素第42頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三

2.鮑曼不動桿菌

《2012鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》

鮑曼不動桿菌為非發(fā)酵革蘭氏陰性桿菌，屬于條件致病菌。根據(jù)2010年“中國細菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)”數(shù)據(jù)顯示：我國14家教學(xué)醫(yī)院“鮑曼不動桿菌”占臨床分離“革蘭陰性菌”的16.11%，僅次于大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌。第43頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三特點一：最常見，易存活不動桿菌屬為G-非發(fā)酵菌，至今已發(fā)現(xiàn)33種不同的不動桿菌屬基因型鮑曼不動桿菌為最常見的基因型，占90%以上，同時也是最常見的耐藥基因型易存活原因：鮑曼不動桿菌營養(yǎng)需求簡單，能在不同溫度和pH值條件下生存，且能抵抗多種消毒劑的作用，導(dǎo)致在醫(yī)院環(huán)境中存活時間較長，易造成感染的流行。1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332–339第44頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三特點二：可在人體各部位定植正常菌群在宿主細胞上定居、生長和繁殖的現(xiàn)象稱為定植（自然環(huán)境和醫(yī)院環(huán)境）鮑曼不動桿菌：可在正常人體體表（皮膚）、與外界相通的腔道如呼吸道、胃腸道和傷口等部位定植呼吸道定植皮膚定植胃腸道定植傷口定植3.NaturePublishingGroup.NaturereviewsMicrobiology.2007;5:939-951第45頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三特點三：可多種途徑傳播

人體傳染源非生命體傳染源患者定植皮膚咽喉腋窩腹股溝會陰部消化道感染患者肺炎、支氣管炎血流感染尿路感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染腹膜炎皮膚和軟組織感染護理人員經(jīng)手傳染醫(yī)療器械呼吸機聽診器監(jiān)護儀靜脈泵支氣管鏡血壓表套袖等醫(yī)院環(huán)境床墊、床頭框架枕頭窗簾洗滌槽垃圾桶電腦鍵盤等1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332–339快速獲得和傳播耐受性，是目前我國最重要的“超級細菌”第46頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三耐藥狀況對下列5類抗菌藥物中至少3類抗菌藥物耐藥的菌株：

抗假單胞菌的頭孢菌素，如頭孢他啶、頭孢吡肟

抗假單胞菌碳青霉烯類抗生素，如美羅培南

含有β內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑，如氨芐西林舒巴坦

氟喹諾酮類，如左氧氟沙星

氨基糖苷類，如阿米卡星僅對1～2種對其感染治療有效的抗菌藥物（替加環(huán)素和/或多粘菌素）敏感的菌株。對目前所有的對鮑曼不動桿菌有作用的抗菌藥物（包括替加環(huán)素、多粘菌素）均耐藥的菌株。MDR多重耐藥XDR廣泛耐藥PDR

全耐藥第47頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三鮑曼不動桿菌MDR、XDR、PDR新的定義2011年，美國臨床實驗室標(biāo)準化研究所（CLSI）、歐洲抗菌藥物敏感性試驗委員會（EUCAST）及美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）專家組的共同意見：對MDR、XDR、PDR進行了重新定義：ＭＤＲ：對表中１０類抗菌藥物中３類或３類以上（每類中１種或１種以上）抗菌藥物不敏感。ＸＤＲ：對表中１０類抗菌藥物中８類或８類以上（每類中１種或１種以上）抗菌藥物不敏感。ＰＤＲ：對表中所有代表性抗菌藥物均不敏感。

表見下頁“2011醫(yī)療機構(gòu)耐藥菌MRD、XRD、PRD的國際標(biāo)準化定義專家建議（草案）”《中國感染控制雜志》2011年5月第10卷第3期（湘雅醫(yī)院李春輝摘譯吳安華審校）第48頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三鮑曼不動桿菌MDR、XDR、PDR新的定義標(biāo)準

抗菌藥物類別代表性藥物1、氨基糖苷類

慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星2、抗假單胞菌碳青霉烯類

亞胺培南、美羅培南、多尼培南3、抗假單胞菌氟喹諾酮類

環(huán)丙沙星、左氧氟沙星4、抗假單胞菌屬青霉素＋酶抑制劑

哌拉西林／他唑巴坦、替卡西林／克拉維酸5、廣譜頭孢菌素類

頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢吡肟6、葉酸代謝抑制劑

復(fù)方磺胺甲惡唑7、單環(huán)β--內(nèi)酰胺類

氨曲南8、青霉素類＋酶抑制劑

氨芐西林／舒巴坦9、多粘菌素類粘菌素

多黏菌素E、多粘菌素Ｂ10、四環(huán)素類

四環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、替加環(huán)素第49頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三

鮑曼不動桿菌耐藥機制產(chǎn)抗菌藥物滅活酶超廣譜β一內(nèi)酰胺酶（ESBLs）金屬β一內(nèi)酞胺酶(NDM-1

)質(zhì)粒型Ampc酶（作用于頭孢菌素且不被克拉維酸所抑制的β-內(nèi)酰胺酶）氨基糖苷類修飾酶（鈍化酶）氯霉素?；D(zhuǎn)移酶（CTA）碳青霉烯酶（Bush分類：A-D類中，D類僅見于不動桿菌）藥物作用靶位改變拓撲異構(gòu)酶gyrA/parC基因突變---喹諾酮類耐藥armA等16SrRNA甲基化酶---氨基糖苷類耐藥藥物到達作用靶位量的減少外膜孔蛋白通透性的下降細菌主動外排系統(tǒng)過度表達，《中華醫(yī)院感染學(xué)雜志》2004年第14卷第9期《中華實驗與臨床病毒學(xué)雜志》2002年01期第50頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三鮑曼不動桿菌定植住院時間延長(達15天)入住ICU插管(包括經(jīng)鼻胃管、中心靜脈插管)機械通氣既往接受抗菌治療(尤其接受2種以上藥物治療的患者)重癥感染(APACHEII評分達24分)1.AnunnatsiriSetal.SoutheastAsianJTropMedPublicHealth.2011;42(3):693-703.2.ShihMJetal.

JMicrobiolImmunolInfect..2008;41:118-123MDR鮑曼不動桿菌感染的高危因素第51頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三鮑曼不動桿菌可致的感染院內(nèi)獲得性肺炎和機械通氣相關(guān)肺炎血流感染（包括留置管相關(guān)血流感染）術(shù)后和外傷后顱內(nèi)感染：腹腔感染泌尿系感染（主要指導(dǎo)尿管相關(guān)泌尿系感染）皮膚軟組織感染等2010年CHINET監(jiān)測提示：鮑曼不動桿菌占所有呼吸道標(biāo)本分離革蘭陰性菌的17.5%；位居腦脊液及其他無菌體液分離革蘭陰性菌的第1位，分離率為7.2%；占血流感染革蘭陰性菌的3.9%；傷口膿液分離革蘭陰性菌的7.2%；尿液分離革蘭陰性菌的2.7%。不動桿菌占腹腔感染分離菌的4.2%。第52頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三鮑曼不動桿菌感染常用抗菌藥物

抗菌藥物類別代表性藥物1、舒巴坦及含舒巴坦的

β內(nèi)酰胺類復(fù)合制劑

舒巴坦鈉、頭孢哌酮/舒巴坦、氨芐西林鈉/舒巴坦鈉2、碳青霉烯類

亞胺培南、美羅培南、帕尼培南、比阿培南3、多粘菌素類粘菌素

多黏菌素E、多粘菌素Ｂ4、甘氨酰環(huán)素類

替加環(huán)素5、四環(huán)素類

多西環(huán)素、米諾環(huán)素6、氨基糖苷類

阿米卡星、異帕米星7、喹諾酮類

環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星8、頭孢菌素類

頭孢他啶、頭孢吡肟第53頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三

舒巴坦及含舒巴坦的β內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)合制劑

（國外：氨芐西林鈉/舒巴坦鈉

國內(nèi)：頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉）藥物一般感染嚴重感染（MDR、XDR）備注舒巴坦≦4g/d6-8g/dq6h/q8h聯(lián)合用藥靜脈滴注頭孢哌酮/舒巴坦3g（2:1）q6h/q8h3g（2:1）q6h/q8h頭孢哌酮舒巴坦+米諾環(huán)素、阿米卡星氨芐西林/舒巴坦3g，q6h3g，q6h聯(lián)合用藥第54頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三碳青霉烯類

代表藥物：亞胺培南西司他丁、美羅培南、帕尼培南、比阿培南

亞胺培南西司他?。?.0gq6h/q8h靜脈滴注美羅培南用法用量：肺部等感染劑量：1.0gq6h/q8h靜脈滴注中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染劑量：2.0gq8h靜脈滴注（血腦屏障）PK/PD研究：對于一些敏感性下降的菌株（MIC:4－16mg/L）：增加給藥次數(shù)(中度感染：1.0gq12h→

鮑曼1.0gq6h/q8h)加大給藥劑量（輕、中度感染：1.0-2.0g/d→

鮑曼3-4g/d）延長靜脈滴注時間(一般為：40-60分鐘→

2-3h)，可使T﹥MIC延長，對部分病例有效。第55頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三多粘菌素類

代表藥物:多粘菌素E（體外最強）

、多粘菌素B（少用）

國際推薦用法用量：2.5－5mg/kg/d或200－400萬U（100萬U相當(dāng)于多粘菌素E甲磺酸鹽80mg），分2-4次靜脈滴注。注意：該類藥物的腎毒性、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率高，對于老年人、腎功能不全患者特別需要注意腎功能的監(jiān)測。鮑曼不動桿菌對其耐藥率低（10.8%），但存在明顯的異質(zhì)性耐藥，需聯(lián)合其他抗菌藥物應(yīng)用。第56頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三替加環(huán)素甘氨酰環(huán)素類：第一個品種，為米諾環(huán)素的衍生物，對MDR、XDR有一定的抗菌活性。早期：對鮑曼不動桿菌的MIC90為2mg/L；近期：敏感性差異大，耐藥菌住呈增加趨勢，需根據(jù)藥敏結(jié)果選用。特點：組織分布廣泛，血藥濃度、腦脊液濃度低，影響了藥效的發(fā)揮，需與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用。用法用量：首劑：100mg，維持：50mgq12h靜脈滴注第57頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三XDR鮑曼不動桿菌感染的聯(lián)合給藥方案以含舒巴坦或舒巴坦合劑為基礎(chǔ)聯(lián)合：+米諾環(huán)素口服

or多西環(huán)素靜滴,（國內(nèi)多采用）+多粘菌素E+氨基糖苷類抗生素+碳青霉烯類抗生素（多用于同時合并多重耐藥腸桿菌科細菌感染）以多粘菌素E為基礎(chǔ)聯(lián)合+含舒巴坦或舒巴坦合劑+碳青霉烯類抗生素以替加環(huán)素為基礎(chǔ)聯(lián)合+含舒巴坦或舒巴坦合劑+碳青霉烯類抗生素+多粘菌素E+氨基糖苷類抗生素+喹諾酮類抗菌藥物三藥聯(lián)合方案含舒巴坦或舒巴坦合劑+多西環(huán)素+碳青霉烯類抗生素亞胺培南+利福平+多粘菌素E或妥布霉素第58頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三3.銅綠假單胞菌P.aeruginosa，PA非發(fā)酵菌，專性需氧，對營養(yǎng)要求不高最適溫度35℃，抵抗力強，喜潮濕耐干燥，42℃生長4℃不生長（生長溫度范圍25~42℃

）培養(yǎng)物有生姜氣味、典型菌落灰綠色，有金屬光澤第59頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三存在于:正常人的皮膚、腸道、呼吸道，環(huán)境標(biāo)本：血液、尿液、痰標(biāo)本、膿汁、穿刺液等致病誘因：代謝性疾病、血液病、惡性腫瘤、術(shù)后、燒傷、HIV感染

院內(nèi)感染常見傳播途徑：患者間、器械-患者引發(fā)感染：敗血癥、呼吸道感染、心內(nèi)膜炎、尿路感染、

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、骨關(guān)節(jié)感染、眼科感染、

耳及鼻竇感染、皮膚軟組織感染、消化道感染流行病學(xué)及致病性第60頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三產(chǎn)酶頭孢菌素酶AmpC:

可誘導(dǎo)、不被酶抑制劑抑制超廣譜β-內(nèi)酰胺酶ESBLs：對酶抑制劑敏感金屬酶：不被酶抑制劑抑制，被某些螯合劑抑制氨基糖苷類鈍化酶主動外排系統(tǒng)過度表達抗菌藥物作用靶位的改變生物膜的形成及外膜通透性下降外源耐藥基因的獲得：基因的突變、插入、缺失銅綠假單胞菌耐藥機制第61頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選用抗菌藥物：對多數(shù)抗菌藥物耐藥率達50%或以上，經(jīng)驗選用抗菌藥物困難，故應(yīng)盡量根據(jù)藥敏結(jié)果選用敏感藥物。通常需用較大劑量療程常需較長

混合感染比例高：常需結(jié)合臨床覆蓋其他感染菌聯(lián)合用藥：特別是對于XDR，PDR菌的感染，常需

聯(lián)合用藥

銅綠假單胞菌感染的治療原則第62頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三氨基糖苷類β-內(nèi)酰胺類抑制細胞壁合成喹諾酮類阻礙DNA復(fù)制及轉(zhuǎn)錄DNARibosomes核糖體Neu.Science1992;257:1064.抗銅綠假單胞菌的聯(lián)合機制抑制細菌的蛋白質(zhì)合成DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅳ/促旋酶“里外夾擊”第63頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三頭孢菌素類：頭孢他啶、頭孢吡肟β－內(nèi)酰胺類復(fù)方制劑：哌拉西林／他唑巴坦，頭孢哌酮/舒巴坦，嚴重者聯(lián)用氨基糖苷類碳青霉烯類：亞胺培南、美羅培南、帕尼培南、比阿培南多粘菌素類：腎毒性及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率高，多粘菌素E存在明顯的異質(zhì)性耐藥，常需與其他藥物聯(lián)用氨基糖苷類：阿米卡星氟喹諾酮類：環(huán)丙沙星、左氧氟沙星抗菌藥物選擇第64頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三粒細胞缺乏(粒細胞計數(shù)<500/mm3)外科引流及全身營養(yǎng)住院時間延長(>20天)插管(包括經(jīng)鼻胃管、尿路插管、中心靜脈插管)機械通氣既往接受抗菌治療、化療和皮質(zhì)激素治療TumbarelloMetal.Epidemiol.Infect..2011;139:1740–1749.MDR銅綠假單胞菌感染的高危因素第65頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三4.嗜麥芽窄食單胞菌

S.maltophilia最早發(fā)現(xiàn)于1958年,初名為嗜麥芽假單胞菌(Pseudomonasmaltophilia)1983年歸屬黃單胞菌屬而更名為嗜麥芽黃單胞菌(Xanthomonasmaltophilia)1993年再次更名為嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia)

也稱嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌

第66頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三專性需氧，不發(fā)酵糖類，多數(shù)氧化酶陰性在多數(shù)培養(yǎng)基上生長，有氨味對營養(yǎng)要求不高，最適宜溫度35℃，42℃

生長，4℃不生長一端有叢鞭毛無芽胞無莢膜生物學(xué)特性第67頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三廣泛分布于自然界可通過交叉感染在住院患者口咽部、胃腸道寄殖為條件致病菌，多引起院內(nèi)感染潮濕環(huán)境中易于生長繁殖,可附著于醫(yī)療器械表面?zhèn)鞑ネ緩剑夯颊唛g、呼吸裝置、醫(yī)療器械、醫(yī)務(wù)人員手傳播引發(fā)感染：下呼吸道感染、血流感染(常與中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)）、心內(nèi)膜炎、肝膿腫、腦膜炎、膽管感染、創(chuàng)面感染流行病學(xué)及致病性第68頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三基因組復(fù)雜：2008年Crossman公布其全基因組序列，揭示其具有多重耐藥基因。β內(nèi)酰胺酶：

L1型(不能被酶抑制劑抑制）耐碳青霉烯類L2型（可被酶抑制劑抑制）耐青霉素類、頭孢菌素類多重耐藥外排泵:可外排氟喹諾酮類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類，但其臨床意義尚未證實。氨基糖苷類耐藥基因：氨基糖苷乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶固有的耐藥機制第69頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三尚處在研究階段獲得性二氫葉酸合成酶：耐磺胺甲噁唑獲得性二氫葉酸還原酶：耐甲氧芐啶整合子-基因盒：外排消毒劑（苯扎溴銨、氯己定）插入序列：高度可移動性轉(zhuǎn)座因子，使耐藥基因廣泛傳播（是當(dāng)前研究的熱點之一）獲得性耐藥機制第70頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三

藥物治療嗜麥芽窄食單胞菌常見于院內(nèi)感染，產(chǎn)碳青霉烯酶嚴重感染：頭孢哌酮-舒巴坦（58%～60%敏感）替卡西林-克拉維酸左氧氟沙星輕-中度感染：頭孢他定56%～64%敏感哌拉西林-三唑巴坦SMZco（75%～80%敏感）米諾環(huán)素（96%～99%敏感）第71頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三碳青霉烯類—

天然的耐藥菌株嗜麥芽窄食假單胞菌芳香黃桿菌(StenotrophomonasmaltophiliaaromaticFlavobacterium)腦膜炎敗血癥黃桿菌(Flavobacteriummeningitisandsepticemia)嗜水氣單胞菌(Aeromonashydrophila)第72頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三限制不必要的抗生素應(yīng)用推薦強度*制定醫(yī)院抗生素應(yīng)用指南2組建抗生素應(yīng)用質(zhì)量促進小組2抗生素應(yīng)用教育與培訓(xùn)2抗生素應(yīng)用干預(yù)機制2多學(xué)科的診療指南2醫(yī)院抗生素限制2應(yīng)用窄譜與舊抗生素?定量細菌培養(yǎng)協(xié)助感染診斷?優(yōu)化抗生素治療效果智能系統(tǒng)避免不適當(dāng)用藥2抗生素聯(lián)合應(yīng)用?發(fā)揮抗感染專家的價值2