腫瘤的免疫逃逸機(jī)制

關(guān)于腫瘤的免疫逃逸機(jī)制第1頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三引言雖然機(jī)體的免疫系統(tǒng)能產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答，但是，許多腫瘤仍能在機(jī)體內(nèi)進(jìn)行生長(zhǎng)，甚至導(dǎo)致宿主死亡，表明腫瘤能夠逃避宿主免疫系統(tǒng)的攻擊，或是通過某種機(jī)制使機(jī)體不能產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答。

第2頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三假如我是腫瘤細(xì)胞。。。1應(yīng)對(duì)對(duì)手，避其鋒芒腫瘤細(xì)胞MHCⅠ類分子表達(dá)低下2減少弱點(diǎn)，刀槍不入腫瘤細(xì)胞的抗原缺失和抗原調(diào)變3削其羽翼，獨(dú)樹難支腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激信號(hào)第3頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三4抵抗凋亡，防守反擊腫瘤細(xì)胞的抗凋亡作用和反凋亡作用5瘋狂繁殖，免疫漏逸腫瘤細(xì)胞的漏逸6大難不死，反守為攻腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制第4頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三相關(guān)機(jī)制一、腫瘤細(xì)胞MHCⅠ類分子表達(dá)低下（主要原因）腫瘤細(xì)胞MHCⅠ類分子表達(dá)低缺陷或者低下，致使腫瘤細(xì)胞內(nèi)抗原無法提呈。MHCⅠ類分子表達(dá)低缺陷的原因：1缺失編碼MHCⅠ重鏈基因的第六號(hào)染色體，部分缺失MHCⅠ重鏈基因或MHCⅠ等位基因轉(zhuǎn)錄下調(diào)2LMP2，LMP7，TAP1和TAP2缺失或功能異常TAP參與內(nèi)源性抗原肽的轉(zhuǎn)運(yùn)，使其從胞質(zhì)溶膠進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，并與MHCⅠ類分子結(jié)合。LMP表達(dá)低下導(dǎo)致泛素-蛋白酶體途徑的異常，引起靶蛋白的降解功能異常，可以引起癌蛋白聚集，抑癌蛋白異常降解，突變細(xì)胞凋亡受阻和增值加速，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。第5頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三NK也沒用問：若MHCⅠ丟失，則NK來殺傷腫瘤細(xì)胞，因?yàn)镃TL比NK厲害？答：腫瘤細(xì)胞表面可以表達(dá)某些非經(jīng)典的MHCⅠ類分子如HLA-E,HLA-G，被NK細(xì)胞表面KIR識(shí)別，從而啟動(dòng)抑制性信號(hào)，抑制NK細(xì)胞的腫瘤殺傷作用。第6頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三DC也沒失效了宿主在外周血獲得的專職性抗原提呈細(xì)胞DC往往對(duì)抗原提呈功能良好，而曲子訴諸骨髓細(xì)胞在體外與GM-CSF，IL-4，TNF-a公共同培養(yǎng)擴(kuò)增的ＤＣ抗原提呈功能良好，表明腫瘤宿主的ＤＣ可能從骨髓釋放到體內(nèi)的成熟過程中收到了宿主體內(nèi)某些因素的干擾而削弱了對(duì)腫瘤抗原的提呈作用、第7頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三二、腫瘤細(xì)胞的抗原缺失和抗原調(diào)變1、腫瘤細(xì)胞表達(dá)的抗原與正常蛋白差別很小。免疫選擇免疫原性較強(qiáng)的腫瘤可以游到有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答，已被機(jī)體消滅，而那些免疫原性相對(duì)較弱的腫瘤則能逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視而選擇性的繁殖。經(jīng)過不斷的選擇，腫瘤的免疫原性越來越弱。

瘤病毒誘發(fā)的腫瘤免疫最強(qiáng)，化學(xué)致癌物誘導(dǎo)的腫瘤免疫原性次之，動(dòng)物自發(fā)性腫瘤的免疫原性最弱。第8頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三2抗原調(diào)變：宿主對(duì)腫瘤抗原的免疫應(yīng)答導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面的抗原減少，減弱或消失，從而使免疫系統(tǒng)不能識(shí)別。還是不安全、、、、抗原覆蓋：腫瘤細(xì)胞表面抗原被某些物質(zhì)覆蓋的現(xiàn)象。腫瘤叛亂:腫瘤細(xì)胞可高水平表達(dá)包括唾液酸在內(nèi)的粘多糖或其他腫瘤激活的凝聚系統(tǒng)。機(jī)體倒戈：血清中的封閉因子可封閉腫瘤細(xì)胞的抗原表尾貨效應(yīng)細(xì)胞的抗原識(shí)別受體。第9頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三繼續(xù)不安全。補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白抑制補(bǔ)體的作用多種腫瘤表面高表達(dá)一種或多種補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白，從而抑制補(bǔ)體對(duì)腫瘤的細(xì)胞溶解作用，使腫瘤逃避免疫攻擊。其中CD35，CD46，CD55，CD59是最主要的CRP補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白。CD35，CD46能參與C3b和C4b的降解，CD55與C3b和C4b結(jié)合，可加速C3和C5的降解，而CD59則可與C8，C9結(jié)合，組織膜攻擊復(fù)合物MAC的作用。第10頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三三、腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激信號(hào)

CD28B7

LFA-1ICAM-1LFA-2LFA-3B7主要表達(dá)在激活的B細(xì)胞表面，樹突狀細(xì)胞，及活動(dòng)巨噬細(xì)胞也有B7分子表達(dá)，而在腫瘤細(xì)胞表面的表達(dá)缺如。由于缺乏共刺激信號(hào)，不能激活T細(xì)胞，相反卻誘導(dǎo)了T細(xì)胞耐受。第11頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三

四、腫瘤細(xì)胞的凋亡抵抗和反凋亡

1正常情況下，腫瘤細(xì)胞表達(dá)Fas，活化的腫瘤特異性T系報(bào)告表達(dá)FasL，兩者結(jié)合介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。在人類多種腫瘤細(xì)胞有Fas的轉(zhuǎn)錄水平下調(diào)，有些腫瘤還發(fā)生FasL基因突變，從而抑制FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，使得腫瘤細(xì)胞逃避免疫攻擊。2Fas/FasL反擊導(dǎo)致腫瘤特異性CTL細(xì)胞的凋亡T細(xì)胞表面一般都表達(dá)Fas分子，某些腫瘤細(xì)胞高表達(dá)FasL，他們與浸潤(rùn)到腫瘤周圍的T細(xì)胞上的Fas結(jié)合，導(dǎo)致這些T細(xì)胞凋亡第12頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三腫瘤細(xì)胞抵抗Fas接到凋亡

敏感性的可能機(jī)制

1Fas基因突變2凋亡抑制基因的高表達(dá)，如bcl-2家族，F(xiàn)as相關(guān)的磷酸酶1（FAP-1）表達(dá)上調(diào)3啟動(dòng)子區(qū)的甲基化使Caspase-8表達(dá)下調(diào)4血清sFas(soluableFas)水平升高。第13頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三其中兩種治療方法1阻斷Fas介導(dǎo)的對(duì)抗腫瘤T細(xì)胞的殺傷作用。2增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞表達(dá)Fas分子，回復(fù)腫瘤細(xì)胞對(duì)Fas的敏感性第14頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三五、腫瘤細(xì)胞的漏逸

太多：主要原因是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞的大量生長(zhǎng)，導(dǎo)致宿主無法有效的清除。太少免疫刺激：少量腫瘤細(xì)胞不能引起訴諸足夠的免疫應(yīng)答，反而可能刺激瘤細(xì)胞不斷生長(zhǎng)。、存在于某些腫瘤組織內(nèi)的淋巴細(xì)胞能為腫瘤細(xì)胞提供某些腫瘤營(yíng)養(yǎng)因子并刺激腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。第15頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三六、腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制1、腫瘤細(xì)胞分泌TGF-β,IL-10等抑制性細(xì)胞因子2、某些腫瘤細(xì)胞表面可表達(dá)FasL和抑制性分子3、還可誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和抑制性細(xì)胞從而抑制免疫應(yīng)答

第16頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三ＩＬ－１０在單核細(xì)胞存在的前提下，可直接抑制

Ｔ細(xì)胞的增值和細(xì)胞因子的產(chǎn)生通過抑制ＮＯ的產(chǎn)生來干擾ＩＦＮ－У對(duì)巨噬細(xì)胞的活化要通過抑制Ｔｈ１，ＣＤ８＋Ｔ變成“ＣＤ８＋Ｔ細(xì)胞”，ＮＫ細(xì)胞產(chǎn)生ＩＦＮ－У來間接抑制ＮＫ細(xì)胞的活性。第17頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三ＴＧＦ－В是迄今發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的腫瘤誘導(dǎo)產(chǎn)生的免疫抑制因子。拮抗ＩＬ－２，ＴＮＦ和ＩＦＮ等細(xì)胞因子的免疫調(diào)節(jié)作用，抑制ＮＫ和單核細(xì)胞的殺傷活性，抑制抗原特異性ＣＴＬ的誘導(dǎo)活化劑Ｔ，Ｂ細(xì)胞的增殖第18頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三前列腺素E2（PGE2）活化的巨噬細(xì)胞和許多腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素，它能引起免疫抑制他能誘導(dǎo)產(chǎn)生抑制性T細(xì)胞和抑制性巨噬細(xì)胞，降低ＬＡＫ細(xì)胞的活性，抑制ＣＤ３單抗誘導(dǎo)的Ｔ細(xì)胞增殖等。第19頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三抑制性Ｔ細(xì)胞Ｔｓ是活化Ｔ細(xì)胞的不同亞型，既可以來自CD8+T細(xì)胞也可來自CD4+T細(xì)胞，具有免疫抑制功能，一些Ts作用是抗原非特異性的，腫瘤宿主可增強(qiáng)這種非特異性免疫抑制。Ts還可通過釋放的可溶性ＴＣＲ可溶性IL-2受體及免疫抑制因子（如ＴＧＦ－В,ＩＬ－１０等）抑制抗腫瘤免疫。第20頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三Ts細(xì)胞也可以是高度抗原特異性