胰島素及口服降血糖藥

關(guān)于胰島素及口服降血糖藥第1頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三教學(xué)目的1、掌握胰島素的作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及防治。2、熟悉磺酰脲類(lèi)的作用、作用機(jī)制、應(yīng)用與不良反應(yīng)。3、了解其他類(lèi)降血糖藥的作用及應(yīng)用。第2頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三

由于胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足，引起糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂，特別以糖代謝紊亂為特征的代謝性?xún)?nèi)分泌疾病。隨病情的發(fā)展并發(fā)一系列心、腎、眼底的微血管病變和神經(jīng)病變、感染及結(jié)核等。臨床特征糖耐量降低，高血糖，糖尿等，表現(xiàn)為多食、多飲、多尿、消瘦等，即“三多一少”癥狀

。糖尿病第3頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三

Ⅰ型糖尿?、蛐吞悄虿?/p>

胰島B細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性損傷而引起——胰島素絕對(duì)缺乏。

與遺傳因素有關(guān)，胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷——胰島素相對(duì)缺乏。胰島素依賴(lài)型IDDM非胰島素依賴(lài)型NIDDM胰島素治療飲食、運(yùn)動(dòng)、口服降血糖藥分型第4頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三胰島素為酸性蛋白質(zhì)，胰腺β細(xì)胞分泌。臨床制劑：牛、豬胰腺提取。人工合成：利用大腸桿菌經(jīng)重組DNA技術(shù)。

第一節(jié)胰島素（insulin）第5頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三胰島素由A、B兩個(gè)肽鏈組成。人胰島素(InsulinHuman)A鏈有11種21個(gè)氨基酸，B鏈有15種30個(gè)氨基酸，共26種51個(gè)氨基酸組成。第6頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三Thr第7頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三1958年12月底，研究項(xiàng)目正式啟動(dòng)后，中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)研究所與中國(guó)科學(xué)院有機(jī)化學(xué)研究所、北京大學(xué)化學(xué)系有機(jī)教研室合作。大兵團(tuán)作戰(zhàn)

1965年9月17日，經(jīng)過(guò)6年多的艱苦工作，第一次用人工方法合成了一種具有生物活力的蛋白質(zhì)———結(jié)晶牛胰島素。1966年12月27日，是毛澤東73歲生日的第二天，《人民日?qǐng)?bào)》發(fā)表了一篇社論，宣布“我國(guó)在世界上第一次人工合成結(jié)晶胰島素”。瑞典皇家科學(xué)院諾貝爾獎(jiǎng)評(píng)審委員會(huì)化學(xué)組主席、教授蒂塞劉斯對(duì)人工合成胰島素給予很高的評(píng)價(jià)：“你們可以從教科書(shū)中知道怎么造原子彈，但是你們絕不可能從教科書(shū)中學(xué)會(huì)人工合成胰島素?！毖韵轮?，人工合成胰島素是一項(xiàng)獨(dú)創(chuàng)性的科學(xué)研究成果?；诜N種原因，人工合成胰島素被大家認(rèn)為是中國(guó)人獲得諾貝爾獎(jiǎng)的最好機(jī)會(huì)之一。人工合成胰島素合成胰島素為何無(wú)緣諾獎(jiǎng)：研究方法無(wú)創(chuàng)新人工合成胰島素第8頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三口服無(wú)效。ih，普通胰島素可iv。

T1/29-10min，作用可持續(xù)數(shù)小時(shí)。為延長(zhǎng)時(shí)間，用堿性蛋白與之結(jié)合，再用少量鋅使之穩(wěn)定，注射后→沉淀→緩慢釋放吸收。體內(nèi)過(guò)程：第9頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三常用胰島素制劑作用比較第10頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三1、糖代謝：降血糖（正常、糖尿病人）血糖去路↑：促糖原合成，加速全身組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用；促氧化和無(wú)氧酵解；血糖來(lái)源↓：抑制糖原異生、分解。藥理作用：第11頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三食物氧化分解肝糖原糖原合成糖異生轉(zhuǎn)變成脂肪、氨基酸胰島素缺乏時(shí)引起血糖升高，如超過(guò)腎糖閾（160mg%），從尿中排出葡萄糖并伴以尿量增加，發(fā)生胰島素依賴(lài)性糖尿病。血糖80～120mg%糖代謝第12頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三腎糖閾是腎臟的排糖閾，即出現(xiàn)尿糖時(shí)的最低血糖值，正常人血糖超過(guò)8.9-10.0mmol/L

(160-180mg/dl)時(shí)，尿中既可檢出葡萄糖，這一血糖水平稱(chēng)為腎糖閾值；如血糖很高而尿糖陰性，稱(chēng)腎糖閾增高；如血糖正?；蛏愿叨蛱顷?yáng)性，稱(chēng)腎糖閾降低。第13頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三2、脂肪代謝：

促進(jìn)脂肪合成，抑制分解，↓游離脂肪酸和酮體生成。

3、蛋白質(zhì)代謝：

促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，抑制分解。

4、K+轉(zhuǎn)運(yùn)

促進(jìn)K+內(nèi)流，降低血鉀。第14頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三作用機(jī)制：第15頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三

1、糖尿病各型糖尿病均有效

1）I型糖尿病

2）II型糖尿病經(jīng)飲食控制和口服降血糖藥

不能控制的。

3）糖尿病發(fā)生酮癥酸中毒或糖尿病昏迷時(shí)。4）合并重度感染、高熱、妊娠及大手術(shù)。

臨床應(yīng)用：第16頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三酮癥酸中毒當(dāng)患者胰島素嚴(yán)重缺乏時(shí)，糖代謝紊亂急劇加重，這時(shí)，機(jī)體不能利用葡萄糖，只好動(dòng)用脂肪供能，而脂肪燃燒不完全，因而出現(xiàn)繼發(fā)性脂肪代謝嚴(yán)重紊亂：當(dāng)脂肪分解加速，酮體生成增多，超過(guò)了組織所能利用的程度時(shí)，酮體在體內(nèi)積聚使血酮超過(guò)2mg%，即出現(xiàn)酮血癥。第17頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三

2、其他

1）高血鉀癥胰島素與葡萄糖同用促進(jìn)K+內(nèi)流。

2）糾正細(xì)胞內(nèi)缺鉀合用葡萄糖、胰島素和氯化鉀(GIK極化

液)治療心梗早期。

第18頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三1、低血糖：

原因：胰島素過(guò)量或未按時(shí)進(jìn)食。

表現(xiàn)：饑餓、虛弱、出汗、心悸、蒼白、頭痛、

震顫、情緒不穩(wěn)等；嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)低血糖休克，表現(xiàn)為驚厥、

昏迷甚至死亡。

防治：輕者可飲糖水或進(jìn)食，重者需立即靜注

高滲（50%）葡萄糖。不良反應(yīng)：第19頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三2、過(guò)敏反應(yīng)：牛胰島素發(fā)生率較高。

癥狀：蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫，極個(gè)別發(fā)生過(guò)敏性休克。原因：動(dòng)物來(lái)源胰島素為異體蛋白，有抗原性；胰島素原或其碎片的雜質(zhì)有免疫原性；

預(yù)防與治療：

H1受體阻斷劑和糖皮質(zhì)激素治療；用人胰島素和提高制劑純度來(lái)預(yù)防反應(yīng)。第20頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三3、胰島素耐受：急性耐受；慢性耐受。急性耐受

機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)（創(chuàng)傷、感染、情緒激動(dòng)等）所致。辦法是消除誘因并加大用量。慢性耐受

產(chǎn)生了抗受體的抗體受體數(shù)目減少靶細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)失常。第21頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三附：胰島素抵抗

指在較高的胰島素濃度下，胰島素執(zhí)行其生物作用的能力下降。胰島素抵抗經(jīng)常伴隨著較多的其它異常，包括肥胖、高血壓、高血脂及高尿酸血癥，此外胰島素抵抗還多伴隨著久坐的生活方式。

分子生物學(xué)上的異?？芍乱葝u素抵抗

胰島素受體表達(dá)的降低；信號(hào)傳導(dǎo)途徑的異常；胰島素受體基因的突變少見(jiàn))第22頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三4．皮下注射局部可出現(xiàn)紅腫、硬結(jié)和皮下脂肪萎縮等

應(yīng)有計(jì)劃地更換注射部位。第23頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三第二節(jié)口服降血糖藥一、磺酰脲類(lèi)二、雙胍類(lèi)三、α-葡萄糖苷酶抑制劑四、胰島素增效劑口服藥方便，但作用弱，起效慢，不能代替胰島素用于輕、中度病人。

第24頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三甲苯磺丁脲格列本脲(優(yōu)降糖）第一代第二代一、磺酰脲類(lèi)苯環(huán)上接一帶芳香環(huán)的碳酰胺第25頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三第一代:甲苯磺丁脲氯磺丙脲第二代:格列本脲格列吡嗪第三代:格列齊特副作用大,幾乎不用作用增加數(shù)十倍,副作用少能改變血小板功能第26頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三血糖下降肝對(duì)胰島素消除減慢胰島素與靶組織結(jié)合能力刺激胰島B細(xì)胞分泌

藥理作用及機(jī)制降血糖第27頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三

藥理作用及機(jī)制1）刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素；2）增強(qiáng)胰島的作用；3)減少胰高血糖素的分泌。第28頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三對(duì)水排泄的影響氯磺丙脲有抗利尿作用，是由于促進(jìn)ADH分泌和增強(qiáng)其作用的結(jié)果格列本脲有輕微利尿作用對(duì)凝血功能的影響使血小板粘附力減弱，刺激纖溶酶原的合成第29頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三臨床應(yīng)用1、II型輕、中度病人

胰島功能尚存且單用飲食控制無(wú)效者

近期有效率70-80%（喪失胰島分泌功能無(wú)效）2、尿崩癥：只用氯磺丙脲3、對(duì)胰島素有耐受的病人，減少胰島素用量第30頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三不良反應(yīng)：發(fā)生率較高常見(jiàn)

胃腸道反應(yīng)：惡心、腹痛、腹瀉過(guò)敏反應(yīng)：皮疹

嚴(yán)重持久性低血糖：主要氯磺丙脲

少見(jiàn)藥物過(guò)量引起肝損壞、粒細(xì)胞減少第31頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三甲福明(二甲雙胍，降糖片)苯乙福明(苯乙雙胍，降糖靈)藥理作用：對(duì)無(wú)論有無(wú)胰島B細(xì)胞功能的糖尿病人均有降糖作用，對(duì)正常人則無(wú)。

機(jī)制：抑制腸壁細(xì)胞吸收葡萄糖促進(jìn)骨骼肌和脂肪等周?chē)M織攝取葡萄糖抑制胰高血糖素釋放二、雙胍類(lèi)第32頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三臨床應(yīng)用:輕癥Ⅱ型糖尿病，尤適用肥胖及飲食控制無(wú)效者與磺酰脲類(lèi)合用于中、重度病人動(dòng)脈粥樣硬化：二甲雙胍，降低LDL、VLDL水平不良反應(yīng)：

1）乳酸血癥：苯乙福明發(fā)生率50%

由于增加糖的無(wú)氧酵解，使乳酸產(chǎn)生增多。2）消化道反應(yīng)第33頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三羅格列酮環(huán)格列酮吡格列酮恩格列酮

作用：增加肌肉及脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性

應(yīng)用：其他降血糖藥療效不佳的II型患者

安全性和耐受性較好，低血糖發(fā)生率↓三、胰島素增敏藥第34頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三

阿卡波糖（拜糖平）伏格列波糖餐前服用降低餐后血糖

在小腸中競(jìng)爭(zhēng)性抑制α-葡萄糖苷酶，減少碳水化合物分解和吸收。不刺激胰島素分泌，不產(chǎn)生低血糖四、α-葡萄糖苷酶抑制藥第35頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三臨床應(yīng)用降低餐后血糖，單用或合用治療各型糖尿病進(jìn)食第一口食物后服用，限制單糖攝入不良反應(yīng)細(xì)菌酵解產(chǎn)氣增加，產(chǎn)生多氣、腹痛、腹瀉等。第36頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三其他類(lèi)瑞格列奈（repalinide)促胰島素分泌藥，可以模仿胰島素的生理性分泌與磺酰脲類(lèi)機(jī)制相同

用于II型糖尿病患者，適用于糖尿病腎病患者第37頁(yè)，講稿共40頁(yè)，2023年5月2日，星期三IDDM胰