生命科學(xué)支持產(chǎn)業(yè)深度報(bào)告1

生命科學(xué)支持產(chǎn)業(yè)深度報(bào)告（報(bào)告出品方/作者：興業(yè)證券，徐佳熹、孫媛媛）01生命科學(xué)支持產(chǎn)業(yè)發(fā)展總覽1.1生命科學(xué)支持產(chǎn)業(yè)鏈簡介生命科學(xué)支持產(chǎn)業(yè)鏈：

即服務(wù)于生命科學(xué)研究及其產(chǎn)業(yè)化（如生物制藥、體外診斷等）的全過程，包括相關(guān)儀器設(shè)備、耗材及服務(wù)，是生命科學(xué)行業(yè)發(fā)展的核心基礎(chǔ)設(shè)施。以生物制藥產(chǎn)業(yè)為例：其解決方案覆蓋從培養(yǎng)基配制到最終包裝的各個(gè)環(huán)節(jié)，產(chǎn)業(yè)鏈條長，產(chǎn)品線眾多。隨著藥物本身從研發(fā)向臨床試驗(yàn)和商業(yè)化不斷推進(jìn)，每個(gè)環(huán)節(jié)的設(shè)備、材料的需求也會(huì)對(duì)應(yīng)放大。1.2全球市場：頭部玩家業(yè)務(wù)覆蓋廣泛，已打通行業(yè)上下游生命科學(xué)支持產(chǎn)業(yè)前四大公司Thermo，Danaher、Merck、BD在2020年的營收分別為322億美元、229億美元、216億美元、171億美元，頭部玩家在橫縱方向上都已經(jīng)深入到生物制藥和體外診斷的整個(gè)市場。橫向廣泛覆蓋：業(yè)務(wù)涉及設(shè)備、原材料、耗材等多種應(yīng)用領(lǐng)域。縱向端到端滲透：從生物藥源頭的研發(fā)，到工藝開發(fā)和最后的生產(chǎn)均能提供相應(yīng)的服務(wù)和產(chǎn)品。1.3中國市場：生物制藥與IVD市場規(guī)模龐大，增長迅速中國地區(qū)生物制藥與IVD兩大生命科學(xué)下游市場在2020年規(guī)模接近5000億人民幣，未來增速均在15-20%，遠(yuǎn)超全球平均水平，市場空間預(yù)計(jì)在2025年合計(jì)超過1萬億?？紤]下游/上游雙重國產(chǎn)替代因素，上游解決方案市場增速更快，國內(nèi)企業(yè)預(yù)期年均增長速度在20-30%以上。生命科學(xué)支持產(chǎn)業(yè)鏈產(chǎn)值達(dá)百億，增長迅速根據(jù)EMERGENRESEARCH統(tǒng)計(jì)，2020年生物藥生產(chǎn)相關(guān)產(chǎn)業(yè)規(guī)模約為183億美元，其中主要分為制藥設(shè)備、原料和耗材兩大部分。根據(jù)FrostSullivan測算，2020年中國生物藥市場約占全球20%份額，若認(rèn)為上游生產(chǎn)產(chǎn)業(yè)的規(guī)模為相同比例，則2020年中國生物藥生產(chǎn)相關(guān)產(chǎn)業(yè)產(chǎn)業(yè)規(guī)模約為240億元。根據(jù)FrostSullivan測算，2020年，中國生物科研試劑產(chǎn)業(yè)市場規(guī)模約為160億元，中國IVD原料市場規(guī)模約為100億元，二者增速均在15%以上。2020年中國生命科學(xué)支持產(chǎn)業(yè)總規(guī)模可達(dá)500億元左右，且在2024年達(dá)到約800億元的市場規(guī)模。1.4中國生命科學(xué)產(chǎn)業(yè)鏈：起步晚，主要為外資壟斷；但市場成長迅速，利潤率高，本土企業(yè)快速崛起由于行業(yè)發(fā)展原因，國內(nèi)目前在供應(yīng)鏈上對(duì)外依賴程度較高，尤其是高端產(chǎn)品更是以進(jìn)口為主。國內(nèi)已有部分企業(yè)在單一產(chǎn)品領(lǐng)域嶄露頭角，預(yù)期未來幾年將迎來上游國產(chǎn)化的發(fā)展大潮。上游解決方案企業(yè)盈利能力強(qiáng)，凈利率高，目前已有多家企業(yè)申報(bào)IPO。02生物制藥研發(fā)階段：生物試劑2.1生物試劑市場概述生物試劑廣泛應(yīng)用于包括科學(xué)研究、高通量測序、體外診斷、醫(yī)藥及疫苗研發(fā)和動(dòng)物檢疫等多個(gè)領(lǐng)域，因用途廣泛，形成的產(chǎn)品品種繁多。生物試劑：主要分為核酸、蛋白和細(xì)胞試劑三大類核酸類試劑統(tǒng)計(jì)口徑較不明確，可能既包含核酸合成的原料類試劑也包含涉及到的酶等實(shí)驗(yàn)過程相關(guān)試劑。核酸相關(guān)酶及蛋白討論列入后文IVD原料中進(jìn)行分析。在2019年，蛋白類生物科研試劑市場占中國生物科研試劑總體市場的29.4%，其中抗體占蛋白類生物科研試劑的67.0%，重組蛋白占21.3%，剩余為其他蛋白類生物科研試劑。由此推算，蛋白類試劑規(guī)模在2019年達(dá)到40億左右，其中抗體類試劑的市場規(guī)模約27億人民幣。抗體類試劑在科研實(shí)驗(yàn)和藥物研發(fā)中屬于重要材料抗體試劑是生物醫(yī)藥在基礎(chǔ)科研和藥物研發(fā)中的重要工具，在蛋白定量、蛋白工程化改造、藥物藥理機(jī)理研究等方面應(yīng)用十分頻繁，是一種核心基礎(chǔ)科研試劑?；A(chǔ)科研及藥物開發(fā)中，包括酶聯(lián)免疫吸附反應(yīng)（ELISA）、蛋白質(zhì)印跡法（WesternBlot）、免疫組化、流式細(xì)胞技術(shù)等常見實(shí)驗(yàn)都會(huì)用到抗體。抗體試劑本身的質(zhì)量會(huì)直接影響這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果準(zhǔn)確性，從而關(guān)系到實(shí)驗(yàn)的成功與否，也間接對(duì)項(xiàng)目整體的時(shí)間和資金成本存在重要影響。重組蛋白試劑：研究單抗的重要試劑重組蛋白是運(yùn)用基因工程和細(xì)胞工程等技術(shù)，獲得的具有一定功能和活性的蛋白質(zhì)，是研究單克隆抗體藥物的重要試劑之一，在生命科學(xué)研究及其產(chǎn)業(yè)化的過程中發(fā)揮重要的作用。1）在生命科學(xué)研究領(lǐng)域，重組蛋白可應(yīng)用于結(jié)構(gòu)解析、細(xì)胞培養(yǎng)、細(xì)胞誘導(dǎo)、分化、酶功能性研究、底物、對(duì)照品等多個(gè)方面。例如，其支持探索大分子生物功能。可以用于探索重組蛋白分子在不同細(xì)胞中的生物效應(yīng)，也可以探索重組蛋白與其他多種蛋白分子的結(jié)合情況。2）在工業(yè)生產(chǎn)領(lǐng)域，可以用于工業(yè)生產(chǎn)的研發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)控階段。例如幫助企業(yè)在藥物早期研發(fā)中，開發(fā)篩選獲得具有成藥性的候選藥物；通過特異性結(jié)合檢測樣本中相應(yīng)的生物分子，作為工業(yè)客戶生產(chǎn)所需的部分生物活性材料，經(jīng)再加工和組合后用于定性或定量檢測；通過特異性結(jié)合工業(yè)企業(yè)開發(fā)的產(chǎn)品，從而評(píng)估產(chǎn)品質(zhì)量參數(shù)。03生物制藥生產(chǎn)階段：質(zhì)粒/培養(yǎng)基/生物反應(yīng)器/色譜填料/過濾膜3.1生物制藥生產(chǎn)相關(guān)市場概述生物藥研發(fā)和生產(chǎn)涉及環(huán)節(jié)長，程序復(fù)雜，通常以分為工藝上游（生物藥的產(chǎn)生階段）和工藝下游（生物藥純化、制劑和灌裝等）兩個(gè)階段，其相關(guān)的設(shè)備、原料和技術(shù)特點(diǎn)均有較大區(qū)別，因此通常分開討論。生命藥生產(chǎn)上游工藝：質(zhì)粒、培養(yǎng)基、一次性反應(yīng)器生物藥生產(chǎn)上游工藝：指生物藥的產(chǎn)生過程。以單抗為例，一般指從DNA轉(zhuǎn)染到細(xì)胞發(fā)酵產(chǎn)生抗體的流程，包含了培養(yǎng)基的配制、細(xì)胞系及培養(yǎng)工藝開發(fā)以及逐步放大至工業(yè)生產(chǎn)的步驟。過程主要涉及的原料和耗材有發(fā)酵生產(chǎn)用的反應(yīng)器、為細(xì)胞供給營養(yǎng)所需的培養(yǎng)基、DNA轉(zhuǎn)染用的質(zhì)粒等。3.2質(zhì)粒：可用于疫苗、基因治療、CAR-T等人體治療和細(xì)胞基因工程改造質(zhì)粒是存在于細(xì)菌等的細(xì)胞質(zhì)中的一類具有自主復(fù)制能力的遺傳成分。游離型質(zhì)粒隨著宿主菌染色體復(fù)制而復(fù)制,并隨細(xì)胞分裂分離到子代細(xì)胞中。質(zhì)?？梢灾苯颖粦?yīng)用于人體，例如質(zhì)粒DNA疫苗、基因治療、免疫增強(qiáng)劑、CAR-T，也可以用于對(duì)細(xì)胞的基因工程改造生產(chǎn)重組蛋白等生物醫(yī)藥產(chǎn)品。質(zhì)粒DNA的生產(chǎn)過程主要由質(zhì)粒DNA的構(gòu)建、細(xì)胞庫的建立、發(fā)酵生產(chǎn)、細(xì)胞溶解、離心收集、過濾提純和分裝出產(chǎn)構(gòu)成。3.3細(xì)胞培養(yǎng)基的發(fā)展：從成分未知到所有成分已知細(xì)胞培養(yǎng)基的主要成分有水、碳水化合物、無機(jī)鹽以及微量元素、氨基酸、微生物、脂類和其他成分如生長因子、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和牛血清等。細(xì)胞培養(yǎng)基經(jīng)歷了緩沖無機(jī)鹽、天然培養(yǎng)基、有血清培養(yǎng)基、無血清培養(yǎng)基、無動(dòng)物源性培養(yǎng)基和無蛋白培養(yǎng)基幾大階段；現(xiàn)代培養(yǎng)基的目標(biāo)是化學(xué)成分明確；無外源性污染，無病毒和支原體；方便下游分離純化；批次之間差異??；價(jià)格低廉。此外，干粉技術(shù)有利于細(xì)胞培養(yǎng)基的長期儲(chǔ)存。3.4生物反應(yīng)器：攪拌式最為常用；一次性反應(yīng)器和不銹鋼反應(yīng)器并行生物工程中的生物反應(yīng)器是指用于微生物和細(xì)胞體外培養(yǎng)，通過生化反應(yīng)或生物自身的代謝等來獲得各種目標(biāo)篇產(chǎn)物、藥物的裝置。動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)用的生物反應(yīng)器有多種，對(duì)于懸浮細(xì)胞培養(yǎng)，一般可使用攪拌反應(yīng)器、氣升式反應(yīng)器和中空纖維反應(yīng)器等；對(duì)于貼壁細(xì)胞培養(yǎng)可用攪拌反應(yīng)器（微載體/紙片）、中空纖維反應(yīng)器等。其中攪拌式反應(yīng)器的應(yīng)用最為廣泛，通過攪拌器的作用使細(xì)胞和養(yǎng)分在培養(yǎng)液中均勻分布，使養(yǎng)分充分被細(xì)胞利用，并增大氣液接觸面，有利于氧的傳遞。按照材質(zhì)來分，可以分為不銹鋼生物反應(yīng)器和一次性生物反應(yīng)器，在疫苗、抗體、重組蛋白、細(xì)胞治療的生產(chǎn)中，不銹鋼反應(yīng)器和一次性生物反應(yīng)器均有其使用空間。04生物制藥服務(wù)：生物安全檢測/動(dòng)物模型及評(píng)價(jià)服務(wù)/CXO4.1生物安全檢測、細(xì)胞檢定病毒滅活檢測：生物制品由于原輔材料來源于微生物、細(xì)胞、動(dòng)物或人源的組織和體液等生物體，具有潛在內(nèi)外源病毒污染的風(fēng)險(xiǎn)。因此國內(nèi)外的相關(guān)法規(guī)要求，生物制品在生產(chǎn)過程中應(yīng)包含至少一步或者多步具備滅活/清除病毒能力的生產(chǎn)工藝步驟，而且要對(duì)這些步驟的病毒滅活/清除能力進(jìn)行驗(yàn)證。目前需要進(jìn)行病毒滅活/清除工藝驗(yàn)證的主要產(chǎn)品：生物制品（血液制品、抗體、重組蛋白、亞單位疫苗等）、生化藥品（動(dòng)物來源）以及部分醫(yī)療器械產(chǎn)品。細(xì)胞庫檢定：細(xì)胞系鑒定是監(jiān)管部門確認(rèn)該細(xì)胞系的來源和歷史、鑒定和測試其一致性、穩(wěn)定性和純粹性所必需的。根據(jù)《中國藥典》2020版生物制品生產(chǎn)檢定用動(dòng)物細(xì)胞基質(zhì)制備及質(zhì)量控制的要求，針對(duì)疫苗、抗體/蛋白類制品、基因治療和細(xì)胞治療類生物制品研發(fā)和生產(chǎn)過程中所用的細(xì)胞系/細(xì)胞株，以及由細(xì)胞系建立的各類細(xì)胞庫均需進(jìn)行細(xì)胞檢定，并在生產(chǎn)工藝發(fā)生改變時(shí)，應(yīng)重新進(jìn)行部分檢測。4.2動(dòng)物模型和評(píng)價(jià)服務(wù)在生物藥開發(fā)中，模式動(dòng)物有著廣泛地應(yīng)用。尤其是基因敲除/轉(zhuǎn)基因小鼠在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)/臨床醫(yī)學(xué)研究及新藥研發(fā)中起著不可或缺的作用。人源化小鼠采用基因編輯的技術(shù)構(gòu)建，由于技術(shù)門檻較高，耗費(fèi)時(shí)間長，一般藥企均采取外包實(shí)驗(yàn)或購買小鼠的方式來完成這部分工作。目前國內(nèi)的小鼠模型的構(gòu)建多基于傳統(tǒng)的基因打靶技術(shù)和CRISPR/Cas9的基因編輯技術(shù)。許多熱門的生物藥開發(fā)靶點(diǎn)都已有相應(yīng)的靶點(diǎn)人源化動(dòng)物模型。4.3生物藥CXO：藥明生物一家獨(dú)大，關(guān)注特色及差異化企業(yè)合同研發(fā)服務(wù)市場包括藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前及臨床研究階段提供的研發(fā)服務(wù)。合同研發(fā)服務(wù)提供的服務(wù)已由基本支持服務(wù)演變成多類臨床、中心實(shí)驗(yàn)室及分析服務(wù)，滿足藥物發(fā)現(xiàn)及開發(fā)過程中市場的需求。中國合同研發(fā)服務(wù)市場規(guī)模由2013年的1億美元增至2022年的42億美元，復(fù)合年增長率為47.92%。目前國內(nèi)的CXO行業(yè)中，藥明系占據(jù)了絕對(duì)龍頭地位。在生物藥研發(fā)領(lǐng)域，藥明生物已經(jīng)占據(jù)了國內(nèi)約80%的市場份額，在這樣的競爭格局下，同行需突出技術(shù)平臺(tái)或開發(fā)領(lǐng)域差異化的長處，以此獲得特定的優(yōu)勢。05IVD試劑盒原料：酶和抗體/試劑和耗材5.1IVD原料市場概述IVD試劑盒的組成相對(duì)復(fù)雜，本章主要針對(duì)其構(gòu)成材料的相關(guān)市場進(jìn)行分型，主要包括核心原料：酶、抗體/抗原以及試劑盒其他相關(guān)耗材如納米磁珠、化學(xué)緩沖劑等產(chǎn)品。5.2體外檢測分類：生化診斷、免疫診斷、分子診斷根據(jù)檢測原理與方法分類，體外診斷試劑可分為生化診斷、免疫診斷、分子診斷、血液診斷、即時(shí)診斷(POCT，point-of-caretesting)以及其他類別，其中免疫診斷、生化診斷、分子診斷為我國診斷試劑最主要的3大類品種。體外診斷試劑原料用于生產(chǎn)體外診斷試劑盒，屬于體外診斷產(chǎn)業(yè)鏈上游。按照產(chǎn)品性質(zhì)的不同，可分為核心反應(yīng)體系原料，如抗原、抗體、診斷酶等，以及非核心反應(yīng)體系原料，如底物、標(biāo)準(zhǔn)品等。以免疫診斷中常用的酶促化學(xué)發(fā)光為例，需要用到的原料有抗體、發(fā)光底物、磁珠等原料?？乖惍a(chǎn)品包括原核、真核重組抗原和天然抗原等?？贵w類產(chǎn)品包括單抗、多抗，應(yīng)用十分廣泛。酶產(chǎn)品包括各種生化酶、免疫酶、熱啟動(dòng)聚合酶、常規(guī)聚合酶、逆轉(zhuǎn)錄酶、一步法試劑以及測序建庫用的整套酶等。06總結(jié)與展望生命科學(xué)支持產(chǎn)業(yè)鏈的國產(chǎn)化，我們的下一步是什么？