合成原料藥生產(chǎn)過程及控制

合成原料藥生產(chǎn)(shēngchǎn)過程及控制

1.合成原料藥的生產(chǎn)特點2.合成原料藥生產(chǎn)的關(guān)鍵控制點

3.后處理單元操作(cāozuò)4.精制后步驟的關(guān)鍵控制點5.解決生產(chǎn)中出現(xiàn)問題的一般步驟6.GMP目的7.GMP對生產(chǎn)管理的要求第一頁，共四十七頁。精選課件1合成原料藥的生產(chǎn)(shēngchǎn)特點1.1品種多，更新快；

1.2生產(chǎn)(shēngchǎn)工藝復(fù)雜?；瘜W(xué)合成藥物一般由化學(xué)結(jié)構(gòu)比較簡單的化工原料經(jīng)過一系列化學(xué)合成和物理處理過程制得（習(xí)稱全合成）或由已知具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和物理處理過程制得（習(xí)稱半合成），一般要經(jīng)過較多的合成步驟。對于原料藥生產(chǎn)(shēngchǎn)，GMP主要是適用于生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝，主要指精制、烘干、包裝等工序

1.3需要原輔材料繁多；

1.4產(chǎn)量一般不太大；1.5產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴(yán)格；

1.6基本采用間歇生產(chǎn)方式；

1.7其原輔材料和中間體不少是易燃、易爆、有毒性的；

1.8三廢較多。

第二頁，共四十七頁。精選課件2反應(yīng)(fǎnyìng)的關(guān)鍵控制點2.1

反應(yīng)物濃度

2.2

物料(wùliào)配比

2.3

投料順序

2.4

溶劑的選擇

2.5反應(yīng)溫度

2.6

pH值

2.7

反應(yīng)壓力

2.8

催化劑2.9

攪拌2.10

反應(yīng)時間和反應(yīng)終點控制2.11

原料和中間體的質(zhì)量控制

2.12

能量

2.13

傳熱和傳質(zhì)

第三頁，共四十七頁。精選課件2.1反應(yīng)物濃度(nóngdù)反應(yīng)物濃度增加，一般反應(yīng)速率增加。

反應(yīng)物濃度太高時，粘度(zhāndù)一般會增大，導(dǎo)致攪拌困難，傳質(zhì)效果不好而導(dǎo)致反應(yīng)速度降低。同時存在操作困難，反應(yīng)不易控制的問題。

一般會選擇一個適中的反應(yīng)物濃度，使得有一個較好的反應(yīng)速度、可操作性及可控性。第四頁，共四十七頁。精選課件2.2

物料(wùliào)配比有機(jī)反應(yīng)一般都是可逆反應(yīng)，所以投料一般不是按反應(yīng)方程系數(shù)比來投料。

一般會選擇使一種較便宜的原料過量，來提高較貴原料的轉(zhuǎn)化率。

不同的物料配比可能導(dǎo)致生成不同的產(chǎn)物，特別是一種原料可以與不同倍數(shù)的另一種原料發(fā)生(fāshēng)反應(yīng)的情況。

第五頁，共四十七頁。精選課件2.3

投料順序(shùnxù)

不同的投料順序可能(kěnéng)造成不同的反應(yīng)情況，比如在多種原料能夠相互反應(yīng)的時候，不同的投料順序會造成不同的反應(yīng)產(chǎn)物。

在比較劇烈的反應(yīng)中，有時會選擇將一種原料滴加到另一種原料中，投料順序的不同將導(dǎo)致反應(yīng)時不同的物料配比，而生成不同的產(chǎn)物。

第六頁，共四十七頁。精選課件2.4

溶劑(róngjì)的選擇

選用(xuǎnyòng)不同的溶劑，反應(yīng)速度可能不同；

選用不同的溶劑，反應(yīng)產(chǎn)物可能不同；選用不同的溶劑，收率可能不同；選用不同的溶劑，后處理過程可能不同。第七頁，共四十七頁。精選課件2.5反應(yīng)(fǎnyìng)溫度升高溫度，反應(yīng)速度加快。

升高溫度，副反應(yīng)增多。因為在高能量下，更多的反應(yīng)可以發(fā)生。

溫度對有些催化(cuīhuà)劑的催化(cuīhuà)能力有較大的影響。第八頁，共四十七頁。精選課件2.6PH值

不同的pH值，反應(yīng)速度可能不同，特別是有酶參加的反應(yīng)。有時pH的差錯可能導(dǎo)致反應(yīng)的不能進(jìn)行。

不同的pH值，可能導(dǎo)致物料溶解度的差別，在后處理中造成收率(shōulǜ)的差別。

不同的pH值，有時會導(dǎo)致反應(yīng)情況的不同，比如對酸堿性比較敏感的物料的分解。第九頁，共四十七頁。精選課件2.7反應(yīng)(fǎnyìng)壓力

對于有氣體參與的化學(xué)反應(yīng)，其他條件(tiáojiàn)不變時（除體積），增大壓強(qiáng)，即體積減小，反應(yīng)物濃度增大，反應(yīng)速率加快；反之則減小。若體積不變，加壓（加入不參加此化學(xué)反應(yīng)的氣體）反應(yīng)速率就不變。因為濃度不變，單位體積內(nèi)活化分子數(shù)就不變。但在體積不變的情況下，加入反應(yīng)物，同樣是加壓，增加反應(yīng)物濃度，速率也會增加。

第十頁，共四十七頁。精選課件2.8催化劑催化劑有正催化劑和負(fù)催化劑兩種，正催化劑加快反應(yīng)速度，負(fù)催化劑減慢反應(yīng)速度。

毒化(dúhuà)劑的存在導(dǎo)致催化劑催化能力急劇降低，某些微量元素的存在就可能導(dǎo)致催化劑的中毒。

助催化劑的存在可使催化劑催化能力提高。

催化劑的量不能太多也不能太少，太多太少都可能不利于反應(yīng)的進(jìn)行。

催化劑一般由最適的催化溫度，此時催化劑的催化能力最強(qiáng)。

酶催化劑一般有最適的催化pH值。

第十一頁，共四十七頁。精選課件2.9

攪拌(jiǎobàn)

攪拌需要達(dá)到要求的傳質(zhì)和傳熱效果(xiàoguǒ)。

傳熱效果差，導(dǎo)致局部熱量積累，可能發(fā)生副反應(yīng)和安全問題。

不同的物料粘度和傳質(zhì)效果需要選用不同的攪拌型式。

對于非均相反應(yīng)，一般要求較好的攪拌效果，比如氣液反應(yīng)，不互溶液液反應(yīng)，參與反應(yīng)的兩種固體在溶劑中溶劑度都較低的固液反應(yīng)第十二頁，共四十七頁。精選課件2.10

反應(yīng)(fǎnyìng)時間和反應(yīng)(fǎnyìng)終點控制

反應(yīng)時間短，生產(chǎn)周期就短，可以提高產(chǎn)量。

在有副反應(yīng)的反應(yīng)中，反應(yīng)時間短，相應(yīng)的副反應(yīng)發(fā)生相對較少。

反應(yīng)是否完成需要通過薄層檢測、液相檢測等手段來判斷。反應(yīng)不完全，收率低，在產(chǎn)品中殘留的原料多，可能導(dǎo)致雜質(zhì)含量(hánliàng)不合格。第十三頁，共四十七頁。精選課件2.11

原料和中間體的質(zhì)量(zhìliàng)控制

原料中較多的雜質(zhì)含量可能導(dǎo)致較多的副反應(yīng)，產(chǎn)品中較多的雜質(zhì)殘留。

原料的物理性質(zhì)不同，可能導(dǎo)致不同的反應(yīng)速度。比如固體的粒度越小，反應(yīng)速度相對越快，特別在固體在溶劑中溶解度很小的非均相反應(yīng)中，表現(xiàn)(biǎoxiàn)比較明顯。

中間體作為下一步反應(yīng)的原料，控制其質(zhì)量有利于下一步的反應(yīng)。

第十四頁，共四十七頁。精選課件2.12

能量(néngliàng)

光照、超聲波、電磁波等能量的存在也會對反應(yīng)造成影響，可能加快反應(yīng)速度(fǎnyìngsùdù)，可能增加副反應(yīng)等。第十五頁，共四十七頁。精選課件2.13

傳熱(chuánrè)和傳質(zhì)

熱量轉(zhuǎn)移不及時，可能導(dǎo)致一些反應(yīng)的過于劇烈，或者超出(chāochū)溫度范圍。

傳質(zhì)效果好有利于反應(yīng)的進(jìn)行。第十六頁，共四十七頁。精選課件3后處理單元操作(cāozuò)反應(yīng)完成后，一般要經(jīng)過一定的后處理過程，才能得到較純的目的產(chǎn)物。后處理方法的差別可能(kěnéng)造成產(chǎn)品收率，純度，操作方便性的很大差別。常見的操作有：蒸餾、萃取、結(jié)晶、柱分離、過濾、膜分離、干燥等。第十七頁，共四十七頁。精選課件3.1蒸餾(zhēngliú)定義：將液體加熱至沸騰，使液體變?yōu)檎魵猓缓笫拐魵饫鋮s再凝結(jié)為液體，這兩個過程的聯(lián)合操作稱為蒸餾。

蒸餾可將易揮發(fā)和不易揮發(fā)的物質(zhì)分離開來，也可將沸點不同的液體混合物分離開來。但液體混合物各組分的沸點必須相差很大（至少30℃以上）才能得到較好的分離效果。

對溫度比較敏感的物料(wùliào)一般采用減壓蒸餾。

第十八頁，共四十七頁。精選課件3.2

萃取(cuìqǔ)

定義：利用系統(tǒng)中組分在溶劑中有不同的溶解度來分離混合物的單元操作。

利用化合物在兩種互不相溶（或微溶）的溶劑中溶解度或分配系數(shù)的不同，使化合物從一種溶劑內(nèi)轉(zhuǎn)移到另外(lìnɡwài)一種溶劑中。經(jīng)過反復(fù)多次萃取，將絕大部分的化合物提取出來。

多次萃取效果較一次大量萃取效果好。

第十九頁，共四十七頁。精選課件3.3

結(jié)晶(jiéjīng)

定義：晶體在溶液中形成的過程稱為結(jié)晶。結(jié)晶的方法有蒸發(fā)法、冷卻法、加入低溶解度溶劑法、鹽析法、反應(yīng)結(jié)晶法。

在結(jié)晶過程中，攪拌速度對晶體大小有影響，攪拌速度快晶體較??；晶體太小時(xiǎoshí)可采用靜置結(jié)晶法增大晶體粒度。

蒸發(fā)法蒸發(fā)太快、冷卻法冷卻太快、加入低溶解度溶劑法加入溶劑太快都不利于生成較好的晶體。

冷卻結(jié)晶法選擇溶劑需選擇溶解能力隨溫度升高而增大的溶劑，同時在低溫時對雜質(zhì)有一定的溶解能力。

第二十頁，共四十七頁。精選課件3.4

過濾(guòl(fā)ǜ)

定義：利用物質(zhì)的溶解性差異，將液體和不溶于液體的固體分離開來的一種方法。

過濾得到產(chǎn)品時需進(jìn)行洗滌，并盡量濾干，洗滌不充分(chōngfèn)會導(dǎo)致母液中的雜質(zhì)隨溶劑留在產(chǎn)品中，導(dǎo)致雜質(zhì)含量較高。

第二十一頁，共四十七頁。精選課件3.5

干燥(gānzào)

定義：借熱能使物料中水分(或溶劑)氣化(qìhuà)，并由惰性氣體帶走所生成的蒸氣的過程。

干燥有真空干燥、冷凍干燥、氣流干燥、微波干燥、紅外線干燥和高頻率干燥等方法。

對熱很敏感的物質(zhì)需采用冷凍干燥第二十二頁，共四十七頁。精選課件4精制后步驟(bùzhòu)的關(guān)鍵控制點

精制后步驟(bùzhòu)（包括精制）是GMP控制的重點，與精制前步驟相比要多出：微生物控制

異物控制第二十三頁，共四十七頁。精選課件4.1微生物控制(kòngzhì)

無處不在的微生物對藥品原料、生產(chǎn)環(huán)境和成品的污染，是造成生產(chǎn)失敗、成品不合格，直接或間接對人類造成危害的重要因素。

藥品生產(chǎn)中微生物污染來源：空氣；環(huán)境；制藥用水；藥品原、輔料；設(shè)備；人員；藥品包裝材料；潔凈廠房的密封不嚴(yán)。

藥品生產(chǎn)中微生物污染防止措施：潔凈室技術(shù)的應(yīng)用(yìngyòng)；制藥用水質(zhì)量控制；衛(wèi)生管理；滅菌方法；軟件管理（規(guī)章制度、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等）第二十四頁，共四十七頁。精選課件4.1.1潔凈室技術(shù)(jìshù)定義：從操作環(huán)境中去除微生物，防止微生物在調(diào)配、分裝過程中進(jìn)入最終成品。使藥品生產(chǎn)環(huán)境設(shè)施（車間、廠房）的微生物污染達(dá)到了藥品質(zhì)量所要求的水平。

基本原理：空氣(kōngqì)通過初效、中效、高效過濾器系列裝置，使空氣(kōngqì)中的污染微粒被攔截、過濾、清除。

使?jié)崈舻目諝庖砸欢ǖ臏囟?、濕度、流向、速度及形成的一定正壓覆蓋受控環(huán)境，保護(hù)覆蓋區(qū)域不受微粒（生物性及非生物性）污染。

控制指標(biāo)：溫濕度、壓差、懸浮粒子、浮游菌、表面微生物、沉降菌。

潔凈廠房的密閉性：密閉性不好，潔凈區(qū)外的生物及非生物污染將進(jìn)入潔凈區(qū)，增大微生物污染的可能性。

第二十五頁，共四十七頁。精選課件

4.1.2制藥用水的質(zhì)量(zhìliàng)控制

水系統(tǒng)(xìtǒng)的外源性污染：

水系統(tǒng)的內(nèi)源性污染第二十六頁，共四十七頁。精選課件4.1.2.1水系統(tǒng)(xìtǒng)的外源性污染原水的污染，國標(biāo)中允許細(xì)菌總數(shù)<100個/ml，總大腸桿菌<3個/L

儲罐的排氣口無保護(hù)措施或使用了劣質(zhì)的空氣過濾器；

用于混合陰陽離子樹脂的壓縮空氣中污染微生物；

水從污染的出口(chūkǒu)倒流；

地漏有缺陷；

更換活性炭和去離子樹脂時帶來的外界污染。第二十七頁，共四十七頁。精選課件4.1.2.2水系統(tǒng)(xìtǒng)的內(nèi)源性污染水系統(tǒng)中蒸餾水機(jī)、儲罐及管路所用材料的標(biāo)準(zhǔn)或安裝，不符合工藝規(guī)定要求，出現(xiàn)局部腐蝕、長菌。

被吸附于活性炭、去離子樹脂、過濾膜和系統(tǒng)內(nèi)壁上的原水中的微生物，適應(yīng)了低營養(yǎng)環(huán)境而發(fā)生應(yīng)變—形成生物膜，膜中的微生物受到膜的保護(hù)，使一般消毒劑對它不起作用，一些從生物膜中脫落的微生物可隨水流轉(zhuǎn)移到系統(tǒng)其他區(qū)域形成菌落，從而成為下游純化設(shè)備和分配系統(tǒng)的污染源。

分配系統(tǒng)管道內(nèi)壁、閥門和其他區(qū)域形成的菌落大量繁殖，形成生物膜，從而成為持久性的污染源。使用濃度(nóngdù)達(dá)百萬分之三百的（游離氯）氯水能消除生物膜。然而如此高濃度(nóngdù)的氯會損傷管道、設(shè)備的內(nèi)表面，使粗糙而更有利于新生物膜的形成。

第二十八頁，共四十七頁。精選課件4.1.3衛(wèi)生管理；滅菌(mièjūn)方法

藥品生產(chǎn)中的微生物還來源于原材料、輔料、設(shè)備、容器等，要防止微生物污染必須對這些方面進(jìn)行必要的滅菌(mièjūn)或消毒處理。

對不能采取滅菌的物品進(jìn)行消毒處理：利用化學(xué)藥品抑制微生物生長、繁殖的手段。常用于環(huán)境、設(shè)備、無菌操作人員的手、鞋等無法滅菌處理的部位和物品。

消毒劑濃度與實際消毒效果密切相關(guān)，應(yīng)按規(guī)定準(zhǔn)確配制。

為防止微生物耐受性，應(yīng)定期更換消毒劑品種。

第二十九頁，共四十七頁。精選課件4.1.4軟件(ruǎnjiàn)管理廠房清潔

人員清潔

人員培訓(xùn)

清潔用具

消毒劑管理

定期環(huán)境滅菌

清潔驗證

建立潔凈區(qū)（室）的管理制度。確定清潔頻率、滅菌方法、驗收標(biāo)準(zhǔn)；紫外燈、高效頭的更換周期

潔凈度的定期驗證檢測制度。檢測方法的操作規(guī)范和記錄檔案。

不同潔凈度區(qū)的工作服清洗、整理，消毒或滅菌制度。

實驗人員進(jìn)入不同潔凈室（區(qū)）更衣(gēngyī)的制度。

人員無菌操作驗證制度

制藥用水定期驗證檢測制度。檢測方法的操作規(guī)范和記錄檔案

滅菌設(shè)備的管理、操作規(guī)范和驗證、記錄、檔案等管理制度。

第三十頁，共四十七頁。精選課件4.2異物(yìwù)控制異物控制是為了防止環(huán)境中異物進(jìn)入(jìnrù)產(chǎn)品中。

異物污染來源：空氣；環(huán)境；藥品原、輔料；設(shè)備、管道及濾材；公用系統(tǒng)；人員；藥品包裝材料。第三十一頁，共四十七頁。精選課件

空氣(kōngqì)及環(huán)境

空氣及環(huán)境不合格，塵埃粒子進(jìn)入產(chǎn)品中將造成異物的污染。

空氣及環(huán)境的污染主要通過潔凈室技術(shù)來控制。

潔凈廠房的密封性好，可以防止外界污染物進(jìn)入潔凈區(qū)。

潔凈區(qū)與外界連通的地方應(yīng)有措施防止外界污染進(jìn)入潔凈區(qū)。

藥品原輔料及包裝材料

精制前原料一般都會有異物在里面。

進(jìn)入潔凈區(qū)的原輔料都應(yīng)進(jìn)行(jìnxíng)過濾，以防止原輔料中的異物留到產(chǎn)品中。

包裝材料帶有異物，包裝過程中也將留在產(chǎn)品中。

使用前需對包裝材料進(jìn)行檢查，以確定沒有異物污染。第三十二頁，共四十七頁。精選課件4.2.2設(shè)備(shèbèi)、管道及濾材設(shè)備、管道(guǎndào)及濾材不干凈將把異物帶入產(chǎn)品中。

設(shè)備、管道應(yīng)定期清洗，被異物污染后及時進(jìn)行清洗。

濾材如果使用易脫落材質(zhì)，需在使用前將易脫落物去除，并確定使用期限，以保證濾材盡量少的進(jìn)入產(chǎn)品中。

設(shè)備及管道的銹蝕，磨損將造成異物的污染，需定期檢查設(shè)備的運行情況，以保證設(shè)備無銹蝕、無磨損。

過濾系統(tǒng)的泄漏，將造成原輔料中的異物進(jìn)入產(chǎn)品中，需檢查過濾系統(tǒng)的完好性。確定密封墊的使用周期，定期更換。

第三十三頁，共四十七頁。精選課件4.2.3公用(gōngyòng)系統(tǒng)

可能接觸物料的公用系統(tǒng)，包括氮氣系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)等，應(yīng)保證進(jìn)入潔凈區(qū)的物質(zhì)，比如(bǐrú)氮氣，應(yīng)是無異物的。

第三十四頁，共四十七頁。精選課件4.2.4人員(rényuán)操作潔凈區(qū)人員操作時應(yīng)穿戴整齊，符合潔凈區(qū)穿戴要求。

操作時應(yīng)盡量避免接觸物料(wùliào)。

操作宜輕，不宜幅度過大。

物料及時密封。

第三十五頁，共四十七頁。精選課件5解決生產(chǎn)中出現(xiàn)(chūxiàn)問題的一般步驟

生產(chǎn)中遇到問題時，一般的解決步驟是：

調(diào)查(diàochá)生產(chǎn)中是否有出現(xiàn)操作偏差，包括對批記錄的檢查、設(shè)備日志的檢查、物料的檢查、對當(dāng)班人員的詢問等。如果有偏差，對照質(zhì)量風(fēng)險分析判斷是否是造成問題的原因。

調(diào)查生產(chǎn)中與以前正常批次有什么不同的地方，比如物料的生產(chǎn)廠家、批號、質(zhì)量指標(biāo)等是否有區(qū)別，如有必要進(jìn)行小試驗證，判斷是否是造成問題的原因。

檢查使用設(shè)備是否存在問題。

找到問題原因后，如果是操作偏差，對人員進(jìn)行培訓(xùn)；如果不是操作偏差，對造成問題的原因進(jìn)行整改。

第三十六頁，共四十七頁。精選課件6

GMP目的(mùdì)防止不同藥物和組分之間發(fā)生(fāshēng)混雜；

防止由其他藥品或其他物質(zhì)帶來的交叉污染的情況發(fā)生，包括物理污染、化學(xué)污染、生物污染和微生物污染等；

防止差錯，防止計量傳遞和信息傳遞失真，把人為誤差降低到最小限度；

防止遺漏任何生產(chǎn)和檢驗步驟的事故發(fā)生；

防止任意操作及不執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)與低限投料等違章、違法事故產(chǎn)生，保證藥品的高質(zhì)量。第三十七頁，共四十七頁。精選課件7GMP對生產(chǎn)管理(guǎnlǐ)的要求基本要求關(guān)于生產(chǎn)(shēngchǎn)的管理要求

生產(chǎn)管理系統(tǒng)審計常見缺陷第三十八頁，共四十七頁。精選課件7.1基本(jīběn)要求

人員、物料、標(biāo)識、現(xiàn)場的定置管理與受控、貯存、收率與物料平衡、防污染、物料轉(zhuǎn)運與控制、生產(chǎn)規(guī)程與規(guī)范操作、偏差與控制、潔凈(jiéjìng)區(qū)控制、設(shè)備管理。第三十九頁，共四十七頁。精選課件7.2關(guān)于(guānyú)生產(chǎn)的管理要求生產(chǎn)工藝及崗位SOP的建立(jiànlì)生產(chǎn)過程控制生產(chǎn)環(huán)境控制的審計第四十頁，共四十七頁。精選課件7.2.1生產(chǎn)過程(guòchéng)控制

批生產(chǎn)記錄

物料平衡

清場管理

產(chǎn)品批及批號

防止混淆、差錯、污染的措施

舉例：檢查條款：

藥品應(yīng)嚴(yán)格按照注冊批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)

批生產(chǎn)記錄應(yīng)反映生產(chǎn)的全過程。連續(xù)生產(chǎn)的批生產(chǎn)記錄，可為該批產(chǎn)品各工序生產(chǎn)操作和質(zhì)量監(jiān)控的記錄。檢查點：強(qiáng)調(diào)法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行的嚴(yán)肅性、批生產(chǎn)記錄的可追溯性。檢查條款：藥品生產(chǎn)過程中，不合格的中間產(chǎn)品，應(yīng)明確(míngquè)標(biāo)示并不得流入下道工序；因特殊原因需處理使用時，應(yīng)按規(guī)定的書面程序處理并有記錄

檢查點：強(qiáng)調(diào)生產(chǎn)過程的控制與管理。第四十一頁，共四十七頁。精選課件7.2.1生產(chǎn)過程(guòchéng)控制生產(chǎn)中的中間產(chǎn)品應(yīng)規(guī)定貯存期和貯存條件。

藥品生產(chǎn)過程中，物料、中間產(chǎn)品在廠房內(nèi)或長房間的流轉(zhuǎn)