核苷酸類藥物治療的機(jī)制和臨床管理

核苷（酸）類藥物耐藥的機(jī)制

及臨床管理運(yùn)城市第二醫(yī)院薛瑞霞耐藥的臨床數(shù)據(jù)耐藥的臨床管理耐藥的分子機(jī)制與途徑耐藥的相關(guān)概念

影響耐藥的因素內(nèi)容核苷（酸）類藥物耐藥的分子機(jī)制和途徑第一部分HBV的形態(tài)及結(jié)構(gòu)HBV的基因組特點(diǎn)肝細(xì)胞膜細(xì)胞核細(xì)胞漿HBV肝細(xì)胞HBsAg囊膜抗原成分翻譯部分雙鏈內(nèi)質(zhì)網(wǎng)A(n)(-)DNAmRNAcccDNA有包膜的前基因組轉(zhuǎn)錄逆轉(zhuǎn)錄HBV核苷類藥物HBV的復(fù)制過程HBV耐藥突變的命名HBV耐藥變異以國(guó)際通行的氨基酸單字母加變異位點(diǎn)來(lái)標(biāo)記。起初，HBV耐藥突變的位置是從HBV聚合酶的第一個(gè)氨基酸數(shù)起。由于HBV8個(gè)基因型的HBVpol長(zhǎng)短不同，以不同HBV基因型為參照，YMDD所處的位點(diǎn)不同，同樣的YMDD變異被報(bào)道成M552V、M550V、M539V等不同命名。由于各基因型的逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)均為344個(gè)氨基酸，為避免混亂，目前將HBV耐藥突變統(tǒng)一從逆轉(zhuǎn)錄酶功能區(qū)的第一個(gè)氨基酸數(shù)起并加前綴rt(例如YMDD變異被命名為rtM204V/I)。

845a.a.Pol/RTABCED1183349692YMDDI(G)II(F)(rt1)(rt344)Terminal

proteinRNaseHSpacer核苷（酸）類似物根據(jù)分子結(jié)構(gòu)的分類

L-核苷類，以拉米夫定、替比夫定為代表，此外還有處于臨床試驗(yàn)階段的恩曲他濱、克拉夫定等；無(wú)環(huán)磷酸鹽類，如阿德福韋酯、替諾福韋；環(huán)戊烷/戊烯類，如恩替卡韋。作用靶點(diǎn)均為HBV聚合酶的逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)

四種核苷（酸）類似物的常見耐藥位點(diǎn)845a.a.Pol/RTABCED1183349692YMDDI(G)II(F)(rt1)(rt344)LMVETVM250VADVA181V/TN236TLdTM204ITerminal

proteinRNaseHSpacer

L80V/IV173L

L180MA181V/TM204V/I/S

L80I/VT184A/G/I/S/L/FM204V/I/S

S202G/IL180MI169TL180M影響HBV耐藥產(chǎn)生的因素第二部分影響HBV耐藥產(chǎn)生的因素病毒突變頻率病毒復(fù)制率及其數(shù)量藥物的選擇壓力突變株的復(fù)制適應(yīng)性復(fù)制空間的可用性(一)病毒突變頻率HBV聚合酶沒有3′～5′核酸外切酶活性，是缺乏校正功能的逆轉(zhuǎn)錄酶，不能有效識(shí)別核苷酸的錯(cuò)配，這就決定了HBV在復(fù)制過程中有很高的突變頻率。HBVDNA的天然突變頻率比其他DNA病毒高10倍左右。體內(nèi)的HBV以準(zhǔn)種形式存在，在治療之前就存在著各種不同的病毒群，其中有可能包含與耐藥相關(guān)的變異株。準(zhǔn)種病毒準(zhǔn)種是受遺傳變異、競(jìng)爭(zhēng)及選擇作用影響的高度相關(guān)但不完全相同的變異株和重組基因組組成的動(dòng)態(tài)種群?；蛐褪墙缍ㄈ蚪M差異>8%或S基因差異>4%，準(zhǔn)種的基因差異一般來(lái)講小于這兩個(gè)界值，一般是2—5％。

天然變異(二)病毒復(fù)制率及其數(shù)量HBV有很高的復(fù)制率，加上HBV聚合酶的突變頻率,使得在有高復(fù)制HBV的個(gè)體中每天至少產(chǎn)生1010個(gè)位點(diǎn)的突變。這些突變多數(shù)是無(wú)害的，但相對(duì)而言則增加了耐藥突變的發(fā)生幾率。(三)藥物的選擇壓力在治療過程中出現(xiàn)耐藥突變的幾率取決于該藥物的效力:抗病毒效力低的藥物：對(duì)病毒的選擇壓力小，因此，病毒耐藥性出現(xiàn)的概率不高；對(duì)病毒復(fù)制完全抑制的藥物：由于突變的產(chǎn)生依賴于病毒的復(fù)制，所以很少發(fā)生耐藥現(xiàn)象。單一治療僅在單個(gè)靶位點(diǎn)上發(fā)揮不同程度的抗病毒作用，因此其耐藥的發(fā)生概率最高。理想的治療方案是抗病毒活力作用在不同的靶位點(diǎn)，從而可以顯著降低耐藥準(zhǔn)種的選擇出現(xiàn)?；蚱琳?四)突變株的復(fù)制適應(yīng)性復(fù)制適應(yīng)性可定義為在自然選擇壓力下生成子代的能力。當(dāng)病毒出現(xiàn)變異時(shí)，它與dNTP的結(jié)合能力是下降的，同樣它與核苷類似物的結(jié)合能力也是下降的。變異的病毒想要成為占有主導(dǎo)地位的病毒就需要增強(qiáng)它的復(fù)制能力。輔助或者代償性變異位點(diǎn)就是基于這種需求而出現(xiàn)的。藥物主要變異位點(diǎn)代償性變異位點(diǎn)LMV

rt204rt180rt173rt80ADVrt181或rt236rt80ETVrt204+rt180+rt184或rt202或rt250rt169核苷（酸）類似物的代償性變異位點(diǎn)：（五）復(fù)制空間的可用性HBV的復(fù)制空間即是肝臟供給新的轉(zhuǎn)錄模板或cccDNA分子空間的潛在能力。病毒的復(fù)制需要病毒來(lái)占據(jù)肝細(xì)胞的cccDNA.然而當(dāng)所有肝細(xì)胞被占據(jù)之后，怎樣才能得到需要的復(fù)制空間呢？那就需要肝細(xì)胞被破壞之后產(chǎn)生新的復(fù)制空間。實(shí)際上，肝細(xì)胞本來(lái)的存在時(shí)間是100多天，但是當(dāng)肝臟存在炎癥時(shí)，肝細(xì)胞的破壞會(huì)增多，再生也會(huì)增多，變異的病毒就可以進(jìn)入到肝細(xì)胞核里從而成為復(fù)制的模板，占有了復(fù)制的空間。這也就將病毒的變異與血清轉(zhuǎn)氨酶聯(lián)系起來(lái)了。耐藥的相關(guān)概念第三部分耐藥耐藥是由于HBV對(duì)藥物發(fā)生適應(yīng)性突變，導(dǎo)致藥物抑制病毒作用的敏感度下降，臨床的相應(yīng)表現(xiàn)為被抑制的病毒重新復(fù)制（HBV重新升高），再次出現(xiàn)肝損害表現(xiàn)（ALT重新升高）。相關(guān)的術(shù)語(yǔ)包括基因型耐藥、表型耐藥、病毒學(xué)突破、生物化學(xué)突破、交叉耐藥、多藥耐藥。

耐藥相關(guān)概念基因型耐藥（genotypicresistance）是指出現(xiàn)了導(dǎo)致藥物靶位氨基酸變異的單核苷酸變異，這些變異在體外的表型分析研究中被證實(shí)與抗病毒藥物耐藥相關(guān)。表型耐藥（phenotypicresistance）是指將檢測(cè)到的核苷酸變異及其編碼的氨基酸替代變異病毒株，通過體外復(fù)制系統(tǒng)證實(shí)降低了其對(duì)抗病毒藥物的敏感性。病毒學(xué)突破（virologicbreakthrough）指在治療過程中，患者對(duì)藥物治療有良好的依從性，相隔1個(gè)月的連續(xù)2次檢查，血清HBVDNA載量比獲得應(yīng)答后的最低值的上升值均＞1log10拷貝/ml，常提示耐藥的產(chǎn)生。生物化學(xué)突破（biochemicalbreakthrough）是指治療達(dá)到ALT復(fù)常后，在繼續(xù)治療的過程中，ALT水平升高并超過正常值上限。交叉耐藥（crossresistance）指在抗HBV的治療中，當(dāng)使用一種藥物造成這些靶位氨基酸變異后，這一耐藥病毒株對(duì)其他具有相同作用靶位的藥物也具有耐藥性。多藥耐藥（multidrugresistance）指序貫或同時(shí)使用不同作用靶位的藥物進(jìn)行治療，HBV可在不同藥物的靶位發(fā)生耐藥變異，產(chǎn)生對(duì)多種藥物耐藥的變異病毒株。

原發(fā)性耐藥（primarydrugresistance）的臨床概念來(lái)源于HIV/AIDS的耐藥研究，即以耐藥株為優(yōu)勢(shì)株的水平傳播或垂直感染，機(jī)體感染的就是耐藥病毒株，從而形成原發(fā)性無(wú)應(yīng)答（治療失?。＠^發(fā)性耐藥（secondarydrugresistance）相對(duì)于上述原發(fā)性耐藥而提出，從臨床概念來(lái)講，現(xiàn)在的臨床耐藥的概念即臨床發(fā)生的耐藥基因變異、病毒學(xué)突破、生物化學(xué)突破等均屬于這一概念范疇?？共《灸退幍呐R床相關(guān)概念抗病毒耐藥的臨床相關(guān)概念原發(fā)性治療失?。╬rimarytreatmentfailure）或原發(fā)性無(wú)應(yīng)答（primarynonresponse）：目前國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)不一，美國(guó)肝病學(xué)會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)為治療24周時(shí)，HBVDNA下降≤2log10拷貝/ml，NIH工作組、耐藥工作小組（drugresistantgroup）和InternationalPanel的標(biāo)準(zhǔn)為治療24周時(shí)，HBVDNA下降<1log10拷貝/ml，Roadmap中的標(biāo)準(zhǔn)，將治療12周HBVDNA下降≤1log10拷貝/ml。繼發(fā)性治療失?。╯econdarytreatmentfailure），指核苷（酸）類似物治療初期，患者獲得了病毒學(xué)應(yīng)答，但隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，由于病毒耐藥變異，出現(xiàn)了病毒學(xué)突破，從而導(dǎo)致治療的失敗。

抗病毒藥物治療的病毒學(xué)應(yīng)答

完全應(yīng)答（completeresponse），指治療后HBVDNA＜60IU/ml（300拷貝/ml）；非理想應(yīng)答（suboptimalresponse），指治療12周時(shí)HBVDNA水平自基線下降＞1log10拷貝/ml，但＜2~3log10拷貝/ml；部分應(yīng)答（partialresponse），指治療24周時(shí)HBVDNA水平在60~2000IU/ml（300~104拷貝/ml）；不充分應(yīng)答（inadequateresponse），指治療24周時(shí)HBVDNA水平＞2000IU/ml（104拷貝/ml）。

核苷（酸）類似物耐藥的臨床數(shù)據(jù)第四部分核苷（酸）類似物耐藥的臨床數(shù)據(jù)拉米夫定：最早用于慢性乙型肝炎抗病毒治療的核苷類藥物，屬于左旋類核苷類似物，其耐藥發(fā)生率最高，大大地限制了藥物的應(yīng)用。其治療1~4年的基因型耐藥的累計(jì)發(fā)生率為23%~71%。替比夫定：同屬于左旋類核苷結(jié)構(gòu)的藥物，其抑制HBV復(fù)制的能力強(qiáng)大。在全球臨床試驗(yàn)資料中，替比夫定治療2年的ITT分析發(fā)現(xiàn)，HBeAg陽(yáng)性和陰性慢性乙型肝炎患者中因基因型耐藥而導(dǎo)致病毒學(xué)突破的比例分別為21.6%和8.6%，其突變模式主要是rtM204I，也有少許rtM204混合型，并未見rtM204I/L180M的聯(lián)合突變。但與之對(duì)照的拉米夫定組第一年（48周）突變率為10.5%，第二年（104周）為30%，突變模式包括rtM204I/V、rtM204混合型及rtM204I/L180M3種。阿德福韋酯：由于其潛在的腎毒性，在獲準(zhǔn)上市時(shí)選擇了10mg非最優(yōu)劑量。阿德福韋酯長(zhǎng)期的耐藥發(fā)生率目前僅有HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的數(shù)據(jù)，治療1~5年的累計(jì)基因型耐藥發(fā)生率為0~29%，其主要變異模式為rtA181V和rtN236T，其中rtA181位點(diǎn)值得進(jìn)一步研究。

替諾福韋：在HIV/HBV共感染患者的長(zhǎng)期研究中，大多數(shù)隊(duì)列研究沒有發(fā)現(xiàn)耐藥發(fā)生。針對(duì)HBV感染的歐洲48周臨床試驗(yàn)結(jié)果也無(wú)耐藥出現(xiàn)。替諾福韋用于拉米夫定治療失敗者，至今也無(wú)耐藥發(fā)生的報(bào)道。所以，替諾福韋也應(yīng)屬于低耐藥發(fā)生的核酸類似物，結(jié)合其強(qiáng)大的抑制病毒效力，并伴有較好的血清學(xué)轉(zhuǎn)換水平，顯示其巨大的臨床應(yīng)用前景。核苷（酸）類似物耐藥的臨床數(shù)據(jù)核苷（酸）類似物耐藥的臨床數(shù)據(jù)恩替卡韋：在目前上市的核苷類藥物中抗病毒作用最強(qiáng)，同時(shí)需要多個(gè)位點(diǎn)置換才能夠產(chǎn)生臨床耐藥（高耐藥基因屏障），在核苷類藥物初治患者中的長(zhǎng)期治療累計(jì)基因型耐藥發(fā)生率最低。恩替卡韋治療核苷類藥物初治患者1~5年累計(jì)基因型耐藥發(fā)生率僅為0.2%~1.2%。同時(shí)恩替卡韋耐藥需要有拉米夫定耐藥位點(diǎn)置換的背景，當(dāng)患者在恩替卡韋治療前已有拉米夫定耐藥位點(diǎn)置換，只需再出現(xiàn)一個(gè)恩替卡韋耐藥相關(guān)位點(diǎn)置換就能產(chǎn)生耐藥（低耐藥基因屏障）。因此，恩替卡韋在拉米夫定失效患者中的耐藥發(fā)生率明顯增加，1~5年的累計(jì)基因型耐藥發(fā)生率為6%~51%。

第五部分慢性乙型肝炎耐藥的臨床管理耐藥管理觀念耐藥臨床管理的新觀念就是“管理時(shí)間前移”，即從發(fā)生臨床耐藥（生物化學(xué)突破）時(shí)間點(diǎn)前移至發(fā)生病毒學(xué)突破時(shí)間點(diǎn)再前移至病毒學(xué)應(yīng)答不滿意（早期病毒學(xué)應(yīng)答預(yù)測(cè)），將來(lái)可能發(fā)生耐藥時(shí)間點(diǎn)最終則應(yīng)前移至治療起點(diǎn)，即預(yù)防耐藥管理概念。如何看待耐藥問題預(yù)防耐藥預(yù)測(cè)耐藥耐藥后如何處理分為三個(gè)層次：預(yù)防耐藥主要指在初始選擇抗病毒治療時(shí)就考慮如何降低耐藥的風(fēng)險(xiǎn)，延緩耐藥發(fā)生，當(dāng)前主要有兩種治療策略：(1)初始治療選擇兼具強(qiáng)效和高耐藥基因屏障低耐藥發(fā)生率的抗病毒藥物單藥治療；(2)初始治療選擇沒有交叉耐藥的兩種以上抗病毒藥物聯(lián)合治療。預(yù)測(cè)耐藥指當(dāng)已經(jīng)開始一個(gè)低基因屏障高耐藥發(fā)生率的抗病毒藥物治療時(shí)，如何根據(jù)患者治療中監(jiān)測(cè)早期應(yīng)答情況及時(shí)調(diào)整、改變現(xiàn)有的治療策略，以降低該藥物治療的耐藥風(fēng)險(xiǎn)，即治療路線圖概念。不同的調(diào)整時(shí)間點(diǎn)（12、24、48周），不同的HBVDNA檢測(cè)下限值，不同的調(diào)整藥物方案決定了治療路線圖應(yīng)用過程上的個(gè)體化及優(yōu)化的概念。

耐藥后如何處理

挽救治療：指在患者發(fā)生耐藥之后，才改變現(xiàn)有的抗病毒治療方案（加藥或者換藥），其本質(zhì)是一種補(bǔ)救策略。已發(fā)生耐藥患者的“救援”治療時(shí)間點(diǎn)已前移至僅有病毒學(xué)突破，而不是已發(fā)生臨床耐藥生物化學(xué)突破的時(shí)間點(diǎn).ThankYou!演講完畢，謝謝觀看！35歐債危機(jī)3解救方案1歐債危機(jī)簡(jiǎn)介4近年動(dòng)態(tài)聚焦2危機(jī)原因深究5歐債危機(jī)與中國(guó)歐債危機(jī)的全面觀歐債危機(jī)36相關(guān)概念主權(quán)債務(wù)：指一國(guó)以自己的主權(quán)為擔(dān)保向外，不管是向國(guó)際貨幣基金組織還是向世界銀行，還是向其他國(guó)家借來(lái)的債務(wù)主權(quán)債務(wù)違約:現(xiàn)在很多國(guó)家，隨著救市規(guī)模不斷的擴(kuò)大，債務(wù)的比重也在大幅度的增加主權(quán)信用評(píng)價(jià):體現(xiàn)一國(guó)主權(quán)債務(wù)違約的可能性，評(píng)級(jí)機(jī)構(gòu)依照一定的程序和方法對(duì)主權(quán)機(jī)構(gòu)（通常是主權(quán)國(guó)家）的政治、經(jīng)濟(jì)和信用等級(jí)進(jìn)行評(píng)定，并用一定的符號(hào)來(lái)表示評(píng)級(jí)結(jié)果。1歐債危機(jī)簡(jiǎn)介37歐債危機(jī)，全稱歐洲主權(quán)債務(wù)危機(jī)，是指自2009年以來(lái)在歐洲部分國(guó)家爆發(fā)的主權(quán)債務(wù)危機(jī)。歐債危機(jī)是美國(guó)次貸危機(jī)的延續(xù)和深化，其本質(zhì)原因是政府的債務(wù)負(fù)擔(dān)超過了自身的承受范圍。歐債危機(jī)簡(jiǎn)介38開端三大評(píng)級(jí)機(jī)構(gòu)的卷入發(fā)展比利時(shí)，西班牙陷入危機(jī)蔓延龍頭國(guó)受到影響升級(jí)7500億穩(wěn)定機(jī)制達(dá)成歐債危機(jī)簡(jiǎn)介發(fā)展過程391歐債危機(jī)簡(jiǎn)介歐豬五國(guó)PIIGS（PIIGS—?dú)W債風(fēng)險(xiǎn)最大的五個(gè)國(guó)家英文名稱第一個(gè)字母的組合）希臘——債務(wù)狀況江河日下

葡萄牙——債務(wù)將超經(jīng)濟(jì)產(chǎn)出西班牙——危險(xiǎn)的邊緣意大利——債務(wù)狀況嚴(yán)重愛爾蘭——債務(wù)恐繼續(xù)增加40目前，希臘屬歐盟經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)國(guó)家之一，經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)較薄弱，工業(yè)制造業(yè)較落后。海運(yùn)業(yè)發(fā)達(dá)，與旅游、僑匯并列為希外匯收入三大支柱。農(nóng)業(yè)較發(fā)達(dá)，工業(yè)主要以食品加工和輕工業(yè)為主。希臘已陷入經(jīng)濟(jì)衰退5年，債務(wù)危機(jī)持續(xù)2年多，已經(jīng)給希臘經(jīng)濟(jì)、政治和社會(huì)帶來(lái)了極大的破壞。嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)衰退帶來(lái)的直接后果是，失業(yè)率高企，民眾生活每況愈下。與此同時(shí)，政府收入銳減，償債目標(biāo)一再被推遲。2011年11月，希臘失業(yè)率高達(dá)21%，超過100萬(wàn)人待業(yè)。。目前，希臘社會(huì)階層情緒對(duì)立嚴(yán)重，普通民眾認(rèn)為，正是當(dāng)權(quán)者無(wú)所作為，才將這個(gè)國(guó)家引向了目前這種災(zāi)難性局面。而政府官員普遍存在的貪污腐敗和無(wú)所作為，更是加重了民眾的不滿。希臘債務(wù)危機(jī)41葡萄牙是發(fā)達(dá)國(guó)家里經(jīng)濟(jì)較落后的國(guó)家之一，工業(yè)基礎(chǔ)較薄弱。紡織、制鞋、旅游、釀酒等是國(guó)民經(jīng)濟(jì)的支柱產(chǎn)業(yè)。軟木產(chǎn)量占世界總產(chǎn)量的一半以上，出口位居世界第一。經(jīng)濟(jì)從2002年起有所下滑，2003年經(jīng)濟(jì)負(fù)增長(zhǎng)1.3%。2004年國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值為1411.15億歐元，經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)1.2%。2005年國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值為1472.49億歐元，人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值為13800歐元，經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)率為0.3%。葡萄牙債務(wù)危機(jī)422010年1月11日，穆迪警告葡萄牙若不采取有效措施控制赤字將調(diào)降該國(guó)債信評(píng)級(jí)。

2010年4月，葡萄牙已經(jīng)呈現(xiàn)陷入主權(quán)債務(wù)危機(jī)的苗頭。葡萄牙當(dāng)時(shí)的公共債務(wù)為GDP的77%，與法國(guó)處于相同水平；但是，企業(yè)以及家庭、人均的債務(wù)均超過了希臘和意大利，高達(dá)GDP的236%，葡萄牙債券已被投資者列為世界上第八大高風(fēng)險(xiǎn)債券。2011年3月15日，穆迪把對(duì)葡萄牙的評(píng)級(jí)從A1下調(diào)至A3。穆迪稱，葡萄牙將面對(duì)很高的融資成本，是否能夠承受尚難預(yù)料，該國(guó)財(cái)政緊縮目標(biāo)能否如期實(shí)現(xiàn)也存在變數(shù)。再考慮到全球經(jīng)濟(jì)形勢(shì)仍不明朗、歐洲中央銀行可能提高利率以及高油價(jià)帶來(lái)更高經(jīng)濟(jì)運(yùn)行成本，該機(jī)構(gòu)決定下調(diào)該國(guó)主權(quán)信用評(píng)級(jí)。43惠譽(yù)2010年12月把葡萄牙主權(quán)信用評(píng)級(jí)從“AA－”調(diào)低至“A＋”2011年3月25日，標(biāo)普宣布將葡萄牙長(zhǎng)期主權(quán)信貸評(píng)級(jí)從“A-”降至“BBB”，3月29日，標(biāo)普宣布將葡萄牙主權(quán)信用評(píng)級(jí)下調(diào)1級(jí)至BBB-2011年4月1日，惠譽(yù)下調(diào)葡萄牙評(píng)級(jí)，將其評(píng)級(jí)下調(diào)至最低投資級(jí)評(píng)等BBB-。稱債臺(tái)高筑的葡萄牙需要救援。2011年4月，葡萄牙10年期國(guó)債的預(yù)期收益率已經(jīng)升至9.127%，創(chuàng)下該國(guó)加入歐元區(qū)以來(lái)的新高。與此同時(shí)葡萄牙將至少有約90億歐元的債務(wù)到期，葡萄牙政府實(shí)在支撐不住了，既沒錢、沒法償還到期的債務(wù)，又沒有有效的融資途徑，不得不提出經(jīng)濟(jì)救援申請(qǐng)。44房地產(chǎn)泡沫是愛爾蘭債務(wù)危機(jī)的始作俑者。2008年金融危機(jī)爆發(fā)后，愛爾蘭房地產(chǎn)泡沫破滅，整個(gè)國(guó)家五分之一的GDP遁于無(wú)形。隨之而來(lái)的便是政府稅源枯竭，但多年積累的公共開支卻居高不下，財(cái)政危機(jī)顯現(xiàn)。更加令人擔(dān)憂的是，該國(guó)銀行業(yè)信貸高度集中在房地產(chǎn)及公共部門，任何一家銀行的困境都可能引發(fā)連鎖反應(yīng)。愛爾蘭5大銀行都瀕臨破產(chǎn)。為了維護(hù)金融穩(wěn)定，愛爾蘭政府不得不耗費(fèi)巨資救助本國(guó)銀行，把銀行的問題“一肩挑”，從而導(dǎo)致財(cái)政不堪重負(fù)。財(cái)政危機(jī)和銀行危機(jī)，成為愛爾蘭的兩大擔(dān)憂。史上罕見，公共債務(wù)將占到GDP的100%。消息一公布，愛爾蘭國(guó)債利率隨即飆升。愛爾蘭十年期國(guó)債利率已直抵9%，是德國(guó)同期國(guó)債利率的三倍。由此掀開了債務(wù)危機(jī)的序幕。房地產(chǎn)業(yè)綁架了銀行，銀行又綁架了政府，這就是愛爾蘭陷入主權(quán)債務(wù)危機(jī)背后的簡(jiǎn)單邏輯。

愛爾蘭債務(wù)危機(jī)452011年9月19日，標(biāo)普宣布，將意大利長(zhǎng)期主權(quán)債務(wù)評(píng)級(jí)下調(diào)一級(jí)，從A+降至A，前景展望為負(fù)面。在希臘債務(wù)危機(jī)愈演愈烈之際，意大利評(píng)級(jí)下調(diào)對(duì)歐洲來(lái)說無(wú)疑是雪上加霜。2010年意政府債務(wù)總額已達(dá)1.9萬(wàn)億歐元，占GDP比例高達(dá)119%，在歐元區(qū)內(nèi)僅次于希臘。由于意大利債務(wù)總額超過了希臘、西班牙、葡萄牙和愛爾蘭四國(guó)之和，因此被視為是“大到救不了”的國(guó)家。意大利債務(wù)危機(jī)46

意大利和其他出現(xiàn)債務(wù)危機(jī)的歐洲國(guó)家所面臨的，并不是簡(jiǎn)單收支失衡問題，而是根本性的經(jīng)濟(jì)擴(kuò)張動(dòng)能不足問題。這些南歐國(guó)家在享受高福利的同時(shí)，卻逐漸失去全球經(jīng)濟(jì)競(jìng)爭(zhēng)力。其不同程度存在的用工制度僵化、創(chuàng)新能力低、企業(yè)活力不足、偷稅以及政治內(nèi)耗劇烈等，是解決債務(wù)危機(jī)的重要障礙。然而，目前意政府乃至整個(gè)歐元區(qū)在應(yīng)對(duì)債務(wù)危機(jī)上，還僅僅以緊縮開支、修復(fù)政府短期資產(chǎn)負(fù)債表為主攻方向，在體制性改革問題上卻重視不夠。倘若這些陷入危機(jī)的南歐國(guó)家不進(jìn)行一番傷筋動(dòng)骨的體制性改革，債務(wù)危機(jī)將無(wú)法獲得根本性解決。472011年10月7日，惠譽(yù)宣布將西班牙的長(zhǎng)期主權(quán)信用評(píng)級(jí)由“AA+”下調(diào)至“AA-”，評(píng)級(jí)展望為負(fù)面。2011年10月18日，繼惠譽(yù)和標(biāo)普之后，穆迪也宣布將西班牙的主權(quán)債務(wù)評(píng)級(jí)下調(diào)兩檔至A1，前景展望為負(fù)面經(jīng)濟(jì)疲軟、財(cái)政“脫軌”，加上超高的失業(yè)率和低迷的房地產(chǎn)市場(chǎng)讓西班牙已不堪重負(fù)。該國(guó)經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)乏力、財(cái)政債臺(tái)高筑和房地產(chǎn)市場(chǎng)萎靡不振，以及這些問題之間不斷加深的負(fù)面反饋效應(yīng)。西班牙債務(wù)危機(jī)481.影響歐元幣值的穩(wěn)定2.拖累歐元區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展3.延長(zhǎng)歐元區(qū)寬松貨幣的時(shí)間4.歐元地位和歐元區(qū)穩(wěn)定將經(jīng)受考驗(yàn)5.威脅全球經(jīng)濟(jì)金融穩(wěn)定1歐債危機(jī)簡(jiǎn)介主要影響49crisis2整體經(jīng)濟(jì)實(shí)力不均1協(xié)調(diào)機(jī)制與預(yù)防機(jī)制的不健全3歐元體制天生弊端4.歐式社會(huì)福利拖累6歐洲一體化進(jìn)程5民主政治的異化:2歐債危機(jī)形成原因501.歐元區(qū)內(nèi)部機(jī)制：協(xié)調(diào)機(jī)制運(yùn)作不暢，預(yù)防機(jī)制不健全,致使救助希臘的計(jì)劃遲遲不能出臺(tái)，導(dǎo)致危機(jī)持續(xù)惡化。

2.整體經(jīng)濟(jì)實(shí)力薄弱：遭受危機(jī)的國(guó)家大多財(cái)政狀況欠佳，政府收支不平衡在歐元區(qū)內(nèi)部存在嚴(yán)重的結(jié)構(gòu)失衡問題，地域經(jīng)濟(jì)水平的差異和經(jīng)濟(jì)結(jié)構(gòu)差異導(dǎo)致債務(wù)危機(jī)國(guó)家的競(jìng)爭(zhēng)力削弱；

3.歐元體制天生弊端：作為歐洲經(jīng)濟(jì)一體化組織，歐洲央行主導(dǎo)各國(guó)貨幣政策大權(quán)，歐元具有天生的弊端，經(jīng)濟(jì)動(dòng)蕩時(shí)期，無(wú)法通過貨幣貶值等政策工具，因而只能通過舉債和擴(kuò)大赤字來(lái)刺激經(jīng)濟(jì),《穩(wěn)定與增長(zhǎng)公約》沒有設(shè)立退出機(jī)制；2債務(wù)危機(jī)形成原因主要原因514.歐式社會(huì)福利拖累：高福利制度異化與人口老齡化，希臘等國(guó)高福利政策沒有建立在可持續(xù)的財(cái)政政策之上(凱恩斯主義財(cái)政政策的長(zhǎng)期濫用)，歷屆政府為討好選民，盲目為選民增加福利，導(dǎo)致赤字?jǐn)U大、公共債務(wù)激增，償債能力遭到質(zhì)疑。

5.民主政治的異化:6.歐盟內(nèi)部：德國(guó)堅(jiān)定地致力于構(gòu)建“一體化”歐洲的戰(zhàn)略，法國(guó)有相同的意向，但同時(shí)也希望通過“歐洲一體化”來(lái)遏制德國(guó)。德法有足夠的經(jīng)濟(jì)實(shí)力和雄厚的財(cái)力在歐債危機(jī)之初，甚至現(xiàn)在在很短時(shí)間內(nèi)疚可遏制危機(jī)蔓延并予以解決。之所以久拖不決，其根本目的在于借歐債危機(jī)之“機(jī)”，整頓財(cái)政紀(jì)律（特別市預(yù)算權(quán)），迫使成員國(guó)部分讓出國(guó)家財(cái)政主權(quán)，以建立統(tǒng)一的歐洲財(cái)政聯(lián)盟，在救助基金及歐洲央行的配合下，行使歐元區(qū)“財(cái)政部”的職能，以便加速推進(jìn)歐洲一體化進(jìn)程2債務(wù)危機(jī)形成原因主要原因521評(píng)級(jí)機(jī)構(gòu)2財(cái)務(wù)造假3積稅與就業(yè)4EU引起威脅2債務(wù)危機(jī)形成原因關(guān)于評(píng)級(jí)機(jī)構(gòu)及其他53二、1.評(píng)級(jí)機(jī)構(gòu):美國(guó)三大評(píng)級(jí)機(jī)構(gòu)則落井下石，連連下調(diào)希臘等債務(wù)國(guó)的信用評(píng)級(jí)。(2009年10月20日，希臘政府宣布當(dāng)年財(cái)政赤字占國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值的比例將超過12%，遠(yuǎn)高于歐盟設(shè)定的3%上限。隨后，全球三大評(píng)級(jí)公司相繼下調(diào)希臘主權(quán)信用評(píng)級(jí)，歐洲主權(quán)債務(wù)危機(jī)率先在希臘爆發(fā)。)至此，國(guó)際社會(huì)開始擔(dān)心，債務(wù)危機(jī)可能蔓延全歐，由此侵蝕脆弱復(fù)蘇中的世界經(jīng)濟(jì)。2財(cái)務(wù)造假埋下隱患：希臘因無(wú)法達(dá)到《馬斯特里赫特條約》所規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，即預(yù)算赤字占GDP3%、政府負(fù)債占GDP60%以內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)，于是聘請(qǐng)高盛集團(tuán)進(jìn)行財(cái)務(wù)造假，以順利進(jìn)入歐元區(qū)。3.稅基與就業(yè)不樂觀：經(jīng)濟(jì)全球化深度推進(jìn)帶來(lái)稅基萎縮與高失業(yè)4．歐盟的威脅：馬歇爾計(jì)劃催生出的歐共體，以及在此基礎(chǔ)上形成的歐盟，超出了美國(guó)最初的戰(zhàn)略設(shè)定，一個(gè)強(qiáng)大的足以挑戰(zhàn)美元霸主地位的歐元有悖于美國(guó)的戰(zhàn)略目標(biāo)。

2債務(wù)危機(jī)形成原因關(guān)于評(píng)級(jí)機(jī)構(gòu)及其他541歐盟峰會(huì)成果（2011.10）2歐盟峰會(huì)成果（2011.12）3宋鴻兵3解救方案55一、銀行體系注資問題

3解救方案之10月峰會(huì)歐盟被迫采取一系列措施提供流動(dòng)性，借以穩(wěn)定銀行體系：歐洲央行聯(lián)合美聯(lián)儲(chǔ)、英國(guó)央行、日本央行和瑞士央行在3個(gè)月內(nèi)向歐洲銀行提供無(wú)限量貸款；歐洲央行重啟抵押資產(chǎn)債券的收購(gòu)；歐洲央行重新發(fā)放12個(gè)月期銀行貸款。在此次峰會(huì)上，歐盟領(lǐng)導(dǎo)人達(dá)成一致，要求歐洲90家主要商業(yè)銀行在2012年6月底前必須將資本金充足率提高到9%。銀行國(guó)別資本補(bǔ)充額度（單位：億歐元）希臘300西班牙262意大利147葡萄牙78法國(guó)88德國(guó)52總計(jì)約1060563解救方案之10月峰會(huì)二、EFSF擴(kuò)容問題實(shí)現(xiàn)“EFSF的杠桿化操作”，即以目前現(xiàn)有資金向高比例債券提供擔(dān)保，主要分為兩種方式：方式一：按20-25%的比例，用EFSF剩余資金額度為新發(fā)債券提供“信用增級(jí)”，投資者購(gòu)買債券時(shí)可以購(gòu)買“風(fēng)險(xiǎn)保險(xiǎn)”，從而使債券獲得EFSF的擔(dān)保，當(dāng)債券出現(xiàn)違約損失時(shí)，債權(quán)人可以從EFSF獲得至少20%的面值補(bǔ)償；方式二：依托EFSF成立“特別用途工具”（也有稱“特別用途投資工具”，縮寫為SPV/SPIV），吸納歐盟以外民間或主權(quán)基金以充實(shí)EFSF可用資金額度。573解救方案之10月峰會(huì)三、希臘主權(quán)債務(wù)減記問題歐盟和IMF：1090億歐元援助貸款銀行等私人投資者：自愿減記21%私人債僅減記幅度第二輪救助計(jì)劃所需資金21%252050%114060%1090私人債僅減記幅度與第二輪救助希臘計(jì)劃所需資金對(duì)比583解救方案之12月峰會(huì)一、達(dá)成“新財(cái)政協(xié)議”財(cái)政協(xié)議的主要內(nèi)容包括：1.政府預(yù)算應(yīng)實(shí)現(xiàn)平衡或盈余，年度結(jié)構(gòu)性赤字不得超過名義GDP的0.5%；2.成員國(guó)超過歐盟委員會(huì)設(shè)定的3%的赤字上限，將受到歐盟制裁，除非多數(shù)歐元區(qū)成員國(guó)反對(duì)；3.債務(wù)占比超過60%的國(guó)家，其債務(wù)削減數(shù)量指標(biāo)的細(xì)則必須依據(jù)新的規(guī)定；歐盟將加強(qiáng)對(duì)成員的財(cái)政監(jiān)督和評(píng)估，有權(quán)要求涉嫌違反《穩(wěn)定與增長(zhǎng)公約》的成員國(guó)重新修改預(yù)算；4建立并落實(shí)各成員國(guó)政府債券發(fā)行計(jì)劃事先報(bào)告制度5.加強(qiáng)財(cái)政一體化；加強(qiáng)協(xié)調(diào)與管理，強(qiáng)化歐元區(qū)。593解救方案之十二月峰會(huì)二、強(qiáng)化EFSF和ESM強(qiáng)化EFSF：迅速實(shí)施EFSF的杠桿化擴(kuò)容方案；歡迎歐洲央行作為EFSF介入市場(chǎng)操作的代理機(jī)構(gòu)；EFSF將繼續(xù)發(fā)揮作用，為已啟動(dòng)的項(xiàng)目提供融資。調(diào)整ESM：ESM提前至2012年7月啟動(dòng)；歐盟委員會(huì)和歐洲央行為維護(hù)金融和經(jīng)濟(jì)穩(wěn)定，可對(duì)金融援助做出緊急決定，達(dá)到85%多數(shù)同意即可；實(shí)繳資本和ESM已發(fā)放貸款的比率維持在15%以上。（同時(shí)運(yùn)行，強(qiáng)化救助能力）

603解救方案之12月峰會(huì)三、向IMF注資，提高救助資金的融資規(guī)模“雙邊貸款”：共注資2000億歐元?dú)W元區(qū)國(guó)家央行：1500億歐元非歐元區(qū)國(guó)家：500億歐元613解救方案之宋鴻兵建議化解危機(jī)的辦法：一、財(cái)政同盟（效仿美國(guó)統(tǒng)一的財(cái)政部所具備的轉(zhuǎn)移支付的功能）二、歐洲央行（ECB）入市，收購(gòu)流動(dòng)性差的資產(chǎn)三、發(fā)行歐盟債券四、銀行同盟，使銀行資本能夠跨境自由流動(dòng)622014--06情況好轉(zhuǎn)，恢復(fù)態(tài)勢(shì)良好各項(xiàng)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)觸底回升財(cái)政監(jiān)管、金融監(jiān)管機(jī)制2014--07歐債危機(jī)重演趨勢(shì)增加歐洲股市全線大跌的元兇“歐洲銀行業(yè)”歐版QE計(jì)劃遲遲未公布（量化寬松，簡(jiǎn)稱QE，是一種貨幣政策，主要指各國(guó)央行通過公開市場(chǎng)購(gòu)買政府債券、銀行金融資產(chǎn)等做法。）4歐債危機(jī)新動(dòng)態(tài)（2014-06至今）632014--09急性后逐漸平息轉(zhuǎn)入“慢性期”金融市場(chǎng)危機(jī)將漸漸“轉(zhuǎn)移”成實(shí)體經(jīng)濟(jì)減速低增長(zhǎng)、高通脹2014--10增長(zhǎng)遲滯的頑固期大規(guī)模的債務(wù)負(fù)擔(dān)危機(jī)引發(fā)的并發(fā)癥（失業(yè)差距南北分化）2014年歐盟經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)率進(jìn)入了1.3%，歐元區(qū)只有0.8%4歐債危機(jī)新動(dòng)態(tài)642014--11歐央行進(jìn)一步放寬貨幣政策量化寬松政策(QE)央行的資產(chǎn)負(fù)債表將增加1萬(wàn)兆歐元2015--01歐債危機(jī)持續(xù)發(fā)酵歐元貶值創(chuàng)出九年新低（2014年歐盟債務(wù)率85.6%，這個(gè)數(shù)據(jù)應(yīng)該說比2009年爆發(fā)債務(wù)危機(jī)數(shù)據(jù)還是呈上升的趨勢(shì)。）希臘的退出歐元區(qū)風(fēng)險(xiǎn)4歐債危機(jī)新動(dòng)態(tài)652015--04希臘重回歐債危機(jī)希臘短期國(guó)債連續(xù)七周遭拋售短期國(guó)債收益率飆升至28%（收益率越高，投資者越不感興趣。）評(píng)級(jí)至“垃圾級(jí)”2015--05希臘債務(wù)前途未明歐債市場(chǎng)急劇波動(dòng)俄羅斯邀請(qǐng)希臘加入金磚銀行4歐債危機(jī)新動(dòng)態(tài)66672015--05金磚銀行難救希臘金磚國(guó)家開發(fā)銀行資金主要用于支持金磚國(guó)家和其他新興經(jīng)濟(jì)體及發(fā)展中國(guó)家的基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)。金磚銀行本身還不成熟，其運(yùn)行機(jī)制還沒有理順。但是無(wú)論希臘最終是否加入金磚銀行，中國(guó)都有可能提供支持。作為金磚銀行的重要成員國(guó)之一，中國(guó)目前正在推進(jìn)的“一帶一路”、高鐵技術(shù)出口、裝備制造業(yè)走出去等重大發(fā)展戰(zhàn)略，將與希臘的發(fā)展需要不謀而合。希臘是中國(guó)參與全球化的支點(diǎn)。（原油進(jìn)口一半以上是租借希臘的船只。）希臘是中國(guó)走向海洋的支點(diǎn)。希臘也是中國(guó)包容西方話語(yǔ)體系的支點(diǎn)。1.直接影響我國(guó)出口創(chuàng)匯和外向型經(jīng)濟(jì)的發(fā)展①歐盟是中國(guó)最重要的經(jīng)貿(mào)伙伴之一。②歐盟區(qū)經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)逐漸衰退，消費(fèi)能力的下降，其市場(chǎng)需求也大幅度減少，導(dǎo)致中國(guó)對(duì)歐出口量的增幅也明