2021年HER2陽性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)解讀(全文)

2021年HER2陽性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)解讀（全文）HER2是乳腺癌重要的驅(qū)動(dòng)基因和預(yù)后指標(biāo)，也是抗HER2藥物治療的主要預(yù)測指標(biāo)。隨著臨床研究的推動(dòng)，HER2陽性患者已經(jīng)從曲妥珠單抗走進(jìn)了雙靶時(shí)代。拉帕替尼、吡咯替尼和T-DM1（恩美曲妥珠單抗）等新的抗HER2藥物不斷研發(fā)成功上市以及醫(yī)保政策的改變，也都改變了原有的HER2陽性診療格局為了更好地規(guī)范HER2陽性乳腺癌臨床合理診療做到“合適人群、合理時(shí)機(jī)、合適方案”，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌專家委員（CSCOBC和中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員（CBCS，首次聯(lián)合更新了《HER2陽性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)2021版》，并于5月11日在中華醫(yī)學(xué)雜志中發(fā)表。結(jié)合剛發(fā)布的CSCOBC指南，我們對(duì)本次專家共識(shí)進(jìn)行解讀。1、HER2的診斷正確檢測和評(píng)定乳腺癌的HER2蛋白表達(dá)和基因擴(kuò)增狀態(tài)，對(duì)乳腺癌的臨床治療和預(yù)后判斷至關(guān)重要，因此所有浸潤性乳腺癌都應(yīng)接受HER2狀態(tài)檢測。當(dāng)臨床醫(yī)生對(duì)患者既往HER2檢測結(jié)果存在疑慮時(shí)，建議重新檢測并以最新結(jié)果為參考。條件允許時(shí)，建議對(duì)復(fù)發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行HER2檢測。HER2的檢測須在資質(zhì)良好的病理實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行免疫組織化學(xué)(IHC)檢測或原位雜交(ISH)檢測一般將IHC3+定義為HER2陽性IHC1+/0定義為陰性IHC2+時(shí)需通過ISH檢測確定，ISH陽性定義為HER2陽性，ISH陰性定義為HER2陰性。近年來HER2低表達(dá)患者可以從一些新型靶向藥物中獲益，因此，臨床中在原有HER2陰性定義的基礎(chǔ)上，將HER2IHC1+或IHC2+且ISH陰性的患者定義為HER2低表達(dá)鑒于HER2蛋白低表達(dá)及陽性表達(dá)對(duì)于患者治療及預(yù)后有重要意義，建議在每次染色過程中都加入陽性和陰性對(duì)照。2、HER2陽性患者的新輔助治療隨著帕妥珠單抗在國內(nèi)的獲批與納入醫(yī)保，新輔助治療格局發(fā)生了重要變化NeoSphere研究確立了帕妥珠單抗在新輔助階段的地位，自2015年起，NCCN指南即將帕妥珠單抗作為早期乳腺癌患者的可選治療方案。2020年，THP首次成為CSCOBC指南HER2陽性新輔助的I級(jí)推薦但THP新輔助治療有效后，術(shù)后是否需要根據(jù)Neosphere研究暫停雙靶向治療，換用FEC方案，國內(nèi)仍有較多爭議。適當(dāng)提高THP療程以避免FEC方案成為未來臨床研究的方向。雙靶向地位不斷提升，化療藥物的地位也發(fā)生了改變。在雙靶向治療時(shí)代，TRAIN-2研究提示在TCH基礎(chǔ)上增加帕妥珠單抗不會(huì)明顯提高患者的心臟毒性KRISTINE研究也證實(shí)了TCHP方案在新輔助治療中的有效性和安全性基于此，TCHP成為HER2陽性患者新輔助治療的首選推薦。3、新輔助后的輔助治療KATHERINE研究顯示新輔助足療程靶向治療后未達(dá)到pCR的患者術(shù)后輔助治療使用T-DM1可以進(jìn)一步改善預(yù)后，為HER2陽性未達(dá)pCR患者提供了更多治療選擇。HER2陽性患者，新輔助治療后達(dá)到pCR預(yù)后更好，應(yīng)繼續(xù)原有靶向治療當(dāng)然對(duì)于新輔助僅使用單靶向治療的患者，輔助治療仍可考慮雙靶向，但這還需要更多的數(shù)據(jù)支持。新輔助治療使用雙靶且達(dá)pCR患者，術(shù)后應(yīng)繼續(xù)雙靶向，但對(duì)于部分無法繼續(xù)雙靶向治療的患者，也可考慮曲妥珠單抗。術(shù)前抗HER2治療僅使用曲妥珠單抗的患者，若未達(dá)到pCR，可以考慮T-DM1，而H+P的雙靶向治療理論上較繼續(xù)使用曲妥珠單抗更好，也是可選方案。由于T-DM1在國內(nèi)的可及性差，結(jié)合性價(jià)比，HP的雙靶向方案仍是優(yōu)選。對(duì)于術(shù)前治療已接受雙靶向治療的患者，若未達(dá)到pCR，術(shù)后輔助治療應(yīng)優(yōu)先考慮T-MD1，或可考慮繼續(xù)原有方案但專家普遍不接受換用曲妥珠單抗治療。4、輔助治療隨著HER2陽性患者新輔助地位的提高，首選輔助治療人群逐漸收窄，需進(jìn)一步細(xì)化。專家并不認(rèn)可適合單靶的患者都需要考慮雙靶向治療，應(yīng)根據(jù)患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)選擇最佳的靶向治療方案。APHINITY研究結(jié)果顯示雙靶向治療可以改善患者預(yù)后，其中淋巴結(jié)陽性患者獲益最顯著。因此對(duì)于有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，尤其是腋窩淋巴結(jié)陽性的患者，推薦使用雙靶向治療。對(duì)于腋結(jié)陰性、但有高危因素的患者，雙靶向治療獲益并不明顯，AC-TH和TCH仍是一個(gè)優(yōu)選的治療方案。對(duì)于腋結(jié)陰性，且不伴有高危因素的患者，在單靶的基礎(chǔ)上，可以進(jìn)一步減少化療藥物，如TC+H，甚至TH的周療方案也可以滿足患者的治療需求。5、解救治療對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性或首診IV期HER2陽性乳腺癌研究顯示抗HER2治療可以帶來明顯獲益，提示要接受抗HER2為主的治療方案。需要根據(jù)患者既往用藥情況、激素受體情況、一般體質(zhì)狀態(tài)選擇合適的靶向聯(lián)合治療方案。對(duì)于既往未使用曲妥珠單抗或早期階段使用過但符合曲妥珠單抗再使用人群，CLEOPATRA和PUFFIN等研究，確定了THP方案成為這類患者的首選方案。由于帕妥珠單抗在國內(nèi)特殊的醫(yī)保政策，TXH方案仍是性價(jià)比較高的方案之一，該方案仍作為患者的可選方案。在抗HER2單抗的選擇上，臨床研究結(jié)果顯示，在我國獲批上市的曲妥珠單抗生物類似藥以及伊尼妥單抗，與曲妥珠單抗具有同樣的臨床效應(yīng)，因此在臨床實(shí)踐中同樣可以作為抗HER2單抗的選擇。曲妥珠單抗治療失敗后的治療也進(jìn)行了重要調(diào)整NCCN指南推薦應(yīng)首選T-DM1，次選拉帕替尼。但國內(nèi)T-DM1尚不可及，因此專家推薦度不高。吡咯替尼作為國產(chǎn)小分子絡(luò)氨酸激酶抑制劑，II期臨床研究對(duì)比了拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱和吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱的療效，驗(yàn)證了吡咯替尼的優(yōu)效性，PHENIX和PHOEBE這兩個(gè)III期臨床研究再次確定了吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱對(duì)于HER2陽性晚期乳腺癌患者的有效性和安全性。2020年吡咯替尼首次納入醫(yī)保范圍，因此，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱方案成為專家共識(shí)的一致推薦。曲妥珠單抗及TKI治療失敗患者的后線抗HER2治療，目前臨床中并無標(biāo)準(zhǔn)，專家建議結(jié)合患者既往靶向藥物使用和獲益情況合理決策，可選擇的方案包括更換另一類TKI藥物、T-DM1，也可以使用新型靶向藥物，如DS8201等。CSCOBC及CBCS作為國內(nèi)兩個(gè)重要的乳腺癌學(xué)術(shù)組織，聯(lián)合制定的專家共識(shí)，將幫助我們更好的梳理HER2陽性乳腺癌的診療。隨著帕妥珠單抗的上市以及納入醫(yī)保，我們已經(jīng)進(jìn)入了帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗的雙靶向治療時(shí)代，在此基礎(chǔ)上，我們需要進(jìn)一步細(xì)化