小劑量阿片受體拮抗藥

小劑量阿片受體拮抗藥第1頁，課件共21頁，創(chuàng)作于2023年2月近年來，臨床和臨床前期的研究證實，伍用極低劑量的阿片受體拮抗劑明顯增加了嗎啡及阿片類相關藥物的鎮(zhèn)痛效能,降低了其耐受性和依賴性，第2頁，課件共21頁，創(chuàng)作于2023年2月阿片類藥物可緩解很多情況下導致的疼痛，然而由于其副作用使臨床應用受限，因此醫(yī)生也不原用此種“高風險”的藥物，這樣就嚴重限制了阿片類藥物的臨床應用，第3頁，課件共21頁，創(chuàng)作于2023年2月1.阿片受體2.臨床前期實驗：

2.1離體：

2.2在體3.臨床方面的資料第4頁，課件共21頁，創(chuàng)作于2023年2月1．阿片受體：阿片受體屬于G蛋白耦聯(lián)受體超家族,是一類位于膜內側的耦聯(lián)蛋白.G蛋白由、、三個亞基組成，其中亞基決定了G蛋白的特異性，所以據(jù)亞基將G蛋白從功能上分為四組：GS、Gi、Gg、G12。第5頁，課件共21頁，創(chuàng)作于2023年2月2．臨床前期試驗證實極小劑量的阿片受體拮抗劑通過選擇性地抑制阿片受體的興奮性，增加了阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效應，降低了其耐受性和依賴性第6頁，課件共21頁，創(chuàng)作于2023年2月2．1離體試驗：

Crain等通過分離的傷害型背角神經節(jié)神經元（DRG），研究阿片類藥物對DGR的電生理效果發(fā)現(xiàn)，抑制Gi/G0耦聯(lián)的阿片受體顯示了其抑制效應；相反GS蛋白介導了興奮效應。第7頁，課件共21頁，創(chuàng)作于2023年2月通過對離體的DRG研究發(fā)現(xiàn)，納洛酮、納曲酮、埃托啡等在極低劑量時均顯示了對阿片受體興奮性具有選擇性的拮抗作用，在極低濃度時（pM）時，均選擇性地抑制嗎啡或其它阿片受體激動劑的興奮效應。第8頁，課件共21頁，創(chuàng)作于2023年2月納洛酮、納曲酮被臨床廣泛用于阿片類藥物過量的逆轉，通過電生理對DGR的研究發(fā)現(xiàn)，DGR的興奮效應是阿片受體GS偶聯(lián)蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶（AC）/CAMP/蛋白激酶A（PKA）介導的傳導系統(tǒng)從而降低了由Gi/G0偶聯(lián)蛋白而致的抑制作用。第9頁，課件共21頁，創(chuàng)作于2023年2月

通過克隆的阿片受體轉染細胞株試驗證實，抑制型Gi/G0耦聯(lián)蛋白與興奮型GS蛋白可以隨著一種特殊糖脂—GM1神經節(jié)苷脂的生理濃變化而快速相互轉變，GM1調整的阿片受體可塑性解釋了阿片類藥物鎮(zhèn)痛、耐受性和依賴性的細胞機制。第10頁，課件共21頁，創(chuàng)作于2023年2月離體實驗還證實，長期微摩爾濃度的嗎啡暴露于DRG神經元時，其耐受性和依賴性的細胞信號可由長期合用興奮性阿片受體選擇性拮抗劑而預防，如pM濃度的納曲酮、選擇性結合于神經細胞膜GM1神經節(jié)苷脂的霍亂毒素B。第11頁，課件共21頁，創(chuàng)作于2023年2月如果長期將DRG神經元暴露于阿片類藥物激動劑時將出現(xiàn)阿片受體的GS蛋白的興奮性逐漸敏感，而Gi/G0偶聯(lián)的阿片受體及許多其它G-蛋白偶聯(lián)受體則逐漸脫敏感，這也是阿片類藥物耐受性的機制所在。第12頁，課件共21頁，創(chuàng)作于2023年2月2．2在體試驗

通過小鼠，應用納曲酮（10～100ng/kg）可顯著增加嗎啡（1～3mg/kg）的抗傷害性，而且長期應用嗎啡（30～50mg/kg）加納曲酮（10ng/kg）顯著降低了嗎啡的耐受性和依賴性。第13頁，課件共21頁，創(chuàng)作于2023年2月相關的動物實驗證實小劑量的納洛酮還可阻滯受體介導的中樞神經系統(tǒng)的痛覺過敏而產生鎮(zhèn)痛效果，也可增加內源性阿片肽的釋放而產生其效應。小鼠鞘內嗎啡伍用小劑量納洛酮或納美酚（1ng/kg）也可增加嗎啡的抗傷害性。

第14頁，課件共21頁，創(chuàng)作于2023年2月3．臨床方面的資料：

3．1小劑量的納洛酮的鎮(zhèn)痛效果第15頁，課件共21頁，創(chuàng)作于2023年2月

第一個系統(tǒng)的臨床研究是由等實施。1997年Gan等人應用60例子宮切除的病人進行研究，發(fā)現(xiàn)納洛（0.25ug/kg/h）顯著降低了術后24小時病人PCA嗎啡消耗量，且顯著降低嗎啡的副作用如惡心、嘔吐、搔癢等（從55～80%降低到20～45%）。第16頁，課件共21頁，創(chuàng)作于2023年2月3．2

小劑量納曲酮

納曲酮作用時間長（24小時），而且口服無明顯的毒副作用，可用數(shù)年（1mg/kg/天），它可用于阿片類藥物及酒精成癮者的長期維持治療。通過80位健康志愿者熱敏感刺激分析，小劑量納曲酮增加可待因的鎮(zhèn)痛效果達2倍之多。第17頁，課件共21頁，創(chuàng)作于2023年2月3．2

小劑量納美酚

納美酚比納曲酮的作用時間更長，而且口服的生物利用度為40%（納曲酮僅為5～10%）。納美酚較納曲酮在增加嗎啡的鎮(zhèn)痛效果及降低依賴性和耐受性方面的作用更強，且應用極低劑量的納美酚已進入臨床研究。

第18頁，課件共21頁，創(chuàng)作于2023年2月總之，臨床和臨床前期試驗均證實了納洛酮、納曲酮、納美酚對GS蛋白耦聯(lián)的阿片受體興奮效應有選擇性的抑制作用，增加了大劑量嗎啡的鎮(zhèn)痛效能，而且無導致呼吸抑制增加的征象，但仍需嚴密監(jiān)護，以避免出現(xiàn)由于小劑量拮抗藥導致的戒斷癥狀。第19頁，課件共21頁，創(chuàng)作于2023年2月

因此，小劑量阿片受體拮抗劑—納洛酮、納