常見自身免疫性疾病的藥物治療

常見自身免疫性疾病的藥物治療第1頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月第二十章

常見自身免疫性疾病

的藥物治療366西安醫(yī)學院藥劑教研室馮鎖民第2頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月自身免疫性疾病（autoimmunediseases)是指機體對自身抗原產生免疫反應而導致自身組織損傷所引起的疾病。共同特點：①病因大多不明，女性多于男性；②血液中存在高效價自身抗體和/或能與自身組織成分起反應的致敏淋巴細胞；③病程反復，呈慢性遷延的過程；④有明顯的家族傾向性；⑤可在實驗動物中復制出疾病模型。治療策略：早診斷，早對癥治療，防止疾病進展（至今無根治方法）自身免疫性疾病概述366第3頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月自身免疫性疾病概述包括：類風濕關節(jié)炎(RheumatoidArthritis，RA)系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SystemicLupusErythematosus,SLE)系統(tǒng)性硬化病(systemicsclerosis,SSc)強直性脊柱炎（AS）皮肌炎自身免疫性溶血性貧血潰瘍性結腸炎白塞氏癥Still病第4頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月RA：一種以關節(jié)滑膜炎為特征，主要侵犯周圍關節(jié)的慢性全身性自身免疫性疾病。臨床特征：慢性、對稱性、多關節(jié)炎，受累關節(jié)疼痛、腫脹，功能下降，病變呈持續(xù)性、反復發(fā)作的過程，嚴重時可造成關節(jié)畸形。病理變化：慢性滑膜炎（synovitis），侵及下層的軟骨和骨，造成關節(jié)破壞。RA概述第5頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月流行病學:患病率0.32-0.36%,低于歐美白人1％，好發(fā)于中年女性,成人任何年齡均可發(fā)病,30-45歲最常見,男女之比1:2-4病因：未完全明確.(1)遺傳易感性:同卵孿生共同患病率約27%,雙卵孿生為5%；(2)感染因素:A組鏈球菌長期存在于體內；巨細胞（EB）病毒(3)性激素：雌H促進RA發(fā)生，孕H抑制，RA患者體內雄H及其代謝產物水平明顯降低。RA概述第6頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)病機制第7頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月

臨床表現(xiàn)1、關節(jié)表現(xiàn):表現(xiàn)在一些特有關節(jié)。主要侵犯腕、掌指關節(jié)、近端指間關節(jié)其次是足趾、膝、踝、肘、髖、肩、顳頜關節(jié)等。遠端指間關節(jié)很少受累。1.1晨僵(MorningStiffness)95％的RA患者早晨清醒關節(jié)發(fā)僵和緊繃感（1h以上)，晨僵持續(xù)時間和關節(jié)病變的程度成正比，可作為觀察疾病活動性的指標之一。第8頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床表現(xiàn)1.2腫脹和疼痛呈持續(xù)性,對稱性,反復發(fā)作性,疼痛關節(jié)常伴有壓痛關節(jié)腫脹:由關節(jié)腔積液、周圍軟組織炎、滑膜炎軟組織腫脹:為早期表現(xiàn),在近端指間關節(jié)典型的呈梭型腫脹關節(jié)活動受限1.3關節(jié)畸形:多見于晚期。為破壞骨結構所致。尺側偏斜和半脫位天鵝頸紐扣花肌肉萎縮第9頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月關節(jié)腫脹呈梭形腫脹,由于關節(jié)積液和滑膜炎引起的,是類風濕關節(jié)炎的特征性改變第10頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月關節(jié)表現(xiàn)-畸形左手尺側偏斜、半脫位,雙手背肌有肌肉萎縮第11頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月關節(jié)表現(xiàn)-畸形第２,３,４手指關節(jié)天鵝頸樣畸形,第５紐扣花樣畸形第12頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月關節(jié)表現(xiàn)-畸形第13頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月

關節(jié)表現(xiàn)1.4關節(jié)功能障礙Ⅰ級：能照常進行日常生活和各項工作.Ⅱ級：可進行一般的日常生活和某種職業(yè)工作，但對參與其它項目活動受限。Ⅲ級：可進行一般的日常生活，但參與某種職業(yè)工作或與其它項目活動受限。Ⅳ級：日常生活自理和參與工作的能力均受限。第14頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月關節(jié)表現(xiàn)1.5關節(jié)X線檢查對診斷、分期、監(jiān)測病情變化以及療效的判定均有重要意義。Ⅰ期關節(jié)端骨質疏松Ⅱ期關節(jié)間隙狹窄Ⅲ期出現(xiàn)骨質破壞Ⅳ期關節(jié)半脫位、纖維性或骨性強直第15頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月關節(jié)表現(xiàn)第16頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月

２關節(jié)外表現(xiàn)2.1類風濕結節(jié)20～30％的患者出現(xiàn)，主要出現(xiàn)于關節(jié)隆突部位和受壓部位之皮下，如前臂、肘鷹嘴突附近、枕和跟腱。表明疾病活動。第17頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月類風濕結節(jié)第18頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月２.關節(jié)外表現(xiàn)2.２血管炎:重癥RA表現(xiàn)之一第19頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月

血管炎第20頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月血管炎第21頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2.關節(jié)外表現(xiàn)2.3肺pulmonaryinterstitialfibrosisLargenodulesareseeninthepulmonary第22頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月

２關節(jié)外表現(xiàn)2.４其它系統(tǒng)如：心、腎、胃腸、神經(jīng)、血液等干燥綜合征約30～40％，口干、眼干不著第23頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月

實驗室檢查血象:輕中度貧血、血小板計數(shù)偏高,血沉ESR 加快（疾病活動時）C反應蛋白：水平升高（疾病活動期），無特異性類風濕因子RF＞1:64、抗角蛋白抗體（AKA）、抗核抗體陽性。第24頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月治療

RA病因不明，至今無根治方法和預防措施。治療目的:控制關節(jié)炎癥，緩解癥狀保持關節(jié)功能，防止畸形促進關節(jié)修復，改善關節(jié)功能治療原則:早期診斷，早期治療聯(lián)合用藥功能鍛煉，防關節(jié)強直第25頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物治療

1.改善癥狀抗風濕藥（symptommodifyinganti-rheumaticdrugs,SM-ARDs)1.1非甾體抗炎藥(NSAIDs）:一線,最常用。起效快，對癥治療可緩解關節(jié)疼痛及晨僵等癥狀，但不控制病情進展，不能更改病程和預防關節(jié)破壞從小劑量開始，只有在一種足量使用1-2w無效才換另一，避免合用。老人選T1/2短的，有潰瘍者用選擇性COX-2抑制劑（美洛西康，塞來西布）機制：環(huán)氧化酶抑制劑，具有退熱、止痛、抗炎、消腫作用不良反應：胃腸反應（糜爛、潰瘍、出血穿孔），外周血細胞減少，出血，腎、肝損害，哮喘等。目前常用：布洛芬、雙氯芬酸、美洛昔康、COX-2選擇抑制劑等。第26頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月1.改善癥狀抗風濕藥1.2慢作用抗風濕藥（SAARDs）或稱疾病改善藥（DMARD，免疫抑制劑）：

較NSAIDs發(fā)揮作用慢（起效時間長），臨床癥狀的明顯改善大約需1-6個月，故稱SAARDs。有改善、延緩和阻止病情進展作用，防止關節(jié)破壞，故稱DMARD為二線，臨床診斷明確的RA盡早用2合用1。作用機制較復雜，通過影響RA的不同病理過程，有控制病情進展的可能。第27頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月NSAIDs的作用機制第28頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月1.2慢作用抗風濕藥如抗瘧藥：氯喹，羥氯喹；金制劑；D-青霉胺，硫唑嘌呤，柳氮磺胺吡啶；抗代謝藥:環(huán)磷酰胺/CTX，甲氨蝶呤/MTX（早期,首選,合用基礎藥）免疫抑制劑：環(huán)孢素，來氟米特植物藥：雷公藤多苷片，白芍總苷，對緩解疼痛，晨僵效果好。第29頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月

SAARD的重要作用機制第30頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月

1.2慢作用抗風濕藥

甲氨蝶呤MTX：是治療RA的首選藥物。機理：抑制二氫葉酸還原酶，影響DNA合成。起效：2～3周用法：每周一次，每次10～15mg。副作用：不大，個別人惡心、過敏第31頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月

1.2慢作用抗風濕藥

DMARDs聯(lián)合用藥方案MTX+柳氮磺吡啶MTX+羥氯喹MTX+環(huán)磷酰胺MTX+青霉胺MTX+金諾芬MTX+硫唑嘌呤MTX+植物藥（雷公藤多甙、白芍總苷）如MTX不能耐受,可改用來氟米特或其他DMARDs早期DMARDs聯(lián)合治療是減少致殘的關鍵第32頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月1.2慢作用抗風濕藥生物制劑及展望SAARDs還包括起效迅速的生物制劑，均有抗炎和緩解病情作用。宜與MTX合用。如（1）腫瘤壞死因子抑制劑(TNF-α)：單克隆抗體、可溶性受體融合蛋白（2）白介素（IL-1）受體拮抗劑Note：感染、停藥后反復展望：干細胞移植，基因治療第33頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月1.改善癥狀抗風濕藥1.3糖皮質激素：三線抗炎：迅速減輕關節(jié)腫痛，不能阻止病情進展。適應癥（1）改善生活質量（小劑量潑尼松每日10-15mg）（2）嚴重血管炎（3）局部應用。（重癥患者，劑量視病情而調整）橋梁：可作為DMARDs起效前的“橋梁”作用，或療效不滿意時的短期措施。重視副作用：須糾正單用激素的傾向，不做長期用藥第34頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2.控制疾病的抗風濕治療藥(diseasecontrollinganti-rheumatictherapy,DC-ART）能改善RA的病程，其作用為：改善并維持關節(jié)功能，減輕滑膜炎癥；防止或明顯降低關節(jié)損傷的進展，且至少維持一年。

迄今尚無有效的DC-ART藥物第35頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月RA常用藥物治療方案金字塔方案下臺階－橋方案鋸齒模式第36頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月金字塔方案（Therapeuticpyramid）RA滑膜炎及關節(jié)損害主要集中在疾病最初2年內發(fā)生，此方案不僅不能治愈疾病，反而延誤治療時機第37頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月下臺階－橋方案第38頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月鋸齒模式第39頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月二藤風濕藥酒本品由雷公藤、雞血藤、白芍、甘草、衛(wèi)矛等組成。具有解熱鎮(zhèn)痛.抗炎、抗風濕，抑制細胞免疫和體液免疫作用.用于RA、強直性脊柱炎、干燥綜合癥、Still病、白塞氏綜合癥、系統(tǒng)紅斑狼瘡等.第40頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月

二藤風濕藥酒第41頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月第42頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月二藤風濕藥酒第43頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月二藤風濕藥酒第44頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月二藤風濕藥酒第45頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月益賽普通用名：注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白商品名：益賽普文名：RecombinantHumanTumorNecrosisFactor-αReceptorⅡ:IgGFcFusionProteinforInjection主要成份：每瓶含重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白（rhTNFR:Fc）12.5毫克或25毫克，甘露醇40毫克，蔗糖10毫克，三羥甲基氨基甲烷1.2毫克。用1毫升滅菌注射用水溶解。第46頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月

藥理作用【藥理毒理】TNF是RA病理過程中的一個主要炎性介質，其參與調控的炎癥反應可導致關節(jié)的病理改變。益賽普能競爭性地與血中腫瘤壞死因子(TNF)－α結合，阻斷它和細胞表面TNF受體結合，降低其活性。急毒結果：給予小鼠靜脈注射160mg/kg的益賽普，未見毒性反應；給予猴4周的長毒試驗結果顯示，15mg/kg劑量的益賽普，無明顯毒性反應。第47頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月益賽普【性狀】白色凍干粉針劑，加水溶解后溶液為無色或微帶黃色的澄清、透明液體【規(guī)格】12.5mg/瓶、25mg/瓶。【用法用量】成人推薦劑量為每次25mg，皮下注射，每周二次。注射前用1毫升注射用水溶解，溶解后可冷藏72h。第48頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月適用癥和不良反應【適應癥】1.中度及重度活動性類風濕關節(jié)炎；2.18歲及18歲以上成人中