慢性心衰的心率管理心衰指南巡講幻燈

慢性心衰的心率管理心衰指南巡講幻燈第1頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月目錄慢性心衰治療現(xiàn)狀早期控制靜息心率是心衰治療進(jìn)一步改善的關(guān)鍵因素f通道抑制劑伊伐布雷定在心衰患者心率管理中的新進(jìn)展第2頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月近年來冠心病死亡率降低

但心衰發(fā)病率卻逐年增加男女550500450400350死亡人數(shù)（/1000人）79808590950006心衰人數(shù)（/1000人）年份798085909500066005003004000700200100冠心病患者死亡率出院后心力衰竭發(fā)生率UnitedStates:1979-2006

Circulation.2010Feb23;121(7):e46-e215第3頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月心衰患者5年生存預(yù)后差于腫瘤EurJHeartFail.

2001;3:315–22隨訪時間（月）0.80.60.40.20.01.006121824303642485460累積生存率隨訪時間（月）女性男性乳腺癌心梗腸癌卵巢癌心衰腸癌膀胱癌心梗前列腺癌0.80.60.40.20.01.006121824303642485460心衰回顧性分析，在蘇格蘭醫(yī)院初診16224例男性+14842例女性入院患者，隨訪5年第4頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月英國國家心血管預(yù)后研究所(NICOR)心衰審計報告2011：www.ucl.ac.uk/nicor/nicor/hfannualreport10-112010年3月至2011年4月間入選的36,504例心衰患者隨訪調(diào)查06012018024030036010090807060RASI+β受體阻滯劑RAS抑制劑（RASI）未經(jīng)藥物治療心力衰竭出院后1年總體死亡率高達(dá)33%近期研究顯示即使經(jīng)常規(guī)治療,心衰殘余死亡率仍接近30%第5頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月常規(guī)治療對生活質(zhì)量的改善有限PharmacoepidemiolDrugSaf.2007;16:152-159入選9項RCT，n=1954，慢性心衰患者研究或亞組生活質(zhì)量評分平均差（95%CI)美托洛爾GoldsteinetalRESOLVDMDCMERITHFSandersonetal亞組匯總卡維地洛/布新洛爾/塞利洛爾ColucietalMOCHAPRECISEPolocketalSanderson亞組匯總匯總-1-0.500.51β受體阻滯劑更佳安慰劑更佳Meta分析顯示:

β受體阻滯劑未顯著改善心衰患者生活質(zhì)量第6頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月目錄慢性心衰治療現(xiàn)狀早期控制靜息心率是心衰治療進(jìn)一步改善的關(guān)鍵因素f通道抑制劑伊伐布雷定在心衰患者心率管理中的新進(jìn)展第7頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月AdaptedfromAboyansV,etal.JClinEpidemiol.2006;59:547-558.上述文獻(xiàn)發(fā)表時間跨越25年，總共超過155000例患者，隨訪8~36年ChicagoGasCompany’80

1233M 15年 >94vs.≤60bpm 2.3ChicagoHeartAss.Project’80

33781M&W 22年 ≥90vs.<70bpm M:1.6W:1.1(ns)Framingham’93

4530M&WHTN 36年

>100vs.<60bpm M:1.5W:1.4(ns)BritishRegionalHeart’93

735M 8年

>90vs.≤90bpm 缺血性心臟病死亡3.3Spandau’97

4756M&W 12年 猝死

5.2per20bpmBenetos’99

19386M&W 18.2年

>100vs.<60bpm M:2.2W:1.1(ns)Castel’99

1938M&W 12年

5thvs.3rdquintile M:1.6W:1.1Cordis’00

3257M 8年 ≥90vs.<70bpm 2.0Reunanen’00

10717M&W 23年

M:1.4(>84vs.<60) W:1.5(>94vs.<66)Thomas’01

60343MHTN 14年

>80vs.≤80bpm <55y:1.5>55y:1.3Matiss’01

2533M 9年

per20bpm:1.5 ≥90vs.<60bpm:2.7Ohasama’04

1780M&W 10年

M:1.2W:1.1(ns)per5bpmOkamura’04

8800M&W 16.5年

per11bpm(1SD)M:1.3W:1.2Jouven’05

5713M 23年

心肌梗死源性猝死

3.92(>75bpm)研究名稱人群隨訪時間心血管死亡相對風(fēng)險（RR）靜息心率加快預(yù)示心血管死亡風(fēng)險增加:

流行病學(xué)證據(jù)第8頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月LechatP,etal.Circulation.2001;13:1428-1433.186204810121416基線心率與心衰患者1年死亡率呈正相關(guān)基線心率≤72bpm72<基線心率≤84bpm基線心率>84bpm安慰劑組CIBISII研究，對照組資料，n=1268例慢性心力衰竭患者1年死亡率%第9頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月β受體阻滯劑治療CHF：

心率降低幅度與LVEF改善成正比AmJCardiol.2008;101:865Meta分析，入選26項研究，n=3389，心力衰竭患者，分析應(yīng)用beta受體心率降低幅度與LVEF變化的關(guān)系P<0.001應(yīng)用β受體阻滯劑治療慢性心率衰竭患者的META分析第10頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月504030201000612182430月≥87bpm80to<87bpm75to<80bpm72to<75bpm70to<72bpmP<0.0001安慰劑組心血管死亡/心衰住院的患者比例心率每加快1bpm，風(fēng)險增加3%心率每加快5bpm，風(fēng)險增加16%Lancet.2010;376:886-894.HeartrateisapredictorofCVdeathand/orhospitalizationsforHF504030201000612182430Months≥87bpm80to<87bpm75to<80bpm72to<75bpm70to<72bpmP<0.0001Patientswithprimarycompositeendpointintheplacebogroup(%)Riskincreasesby3%per1bpmincrease,andby16%per5bpmincreaseB?hmM,etal.Lancet.2010;376:886-894.心率加快是心力衰竭患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素(%)SHIFT研究，n=3264，慢性心力衰竭，HR≥70bpm，竇性心律，EF≤35%，中位數(shù)隨訪22.9個月，主要終點事件為心血管死亡及心衰入院第11頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月McAlisterFAetal.AnnInternMed.2009;150:784-794BB獲益與心率降低相關(guān)，而與BB劑量、性別、年齡、心衰病因、LVEF等無關(guān)18%Meta分析，入選23項β受體阻滯劑研究，19209例心衰患者第12頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月β受體阻滯劑使用劑量和心衰患者生存率的無正比關(guān)系654名心衰門診患者；HR/BB劑量在基線和4個月時評估；隨訪至少36個月；主要終點為全因死亡CullingtonDetal.201026實際上，β受體阻滯劑劑量（大于50%靶劑量或低劑量）不影響患者生存率第13頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月60bpm為最佳心率

靜息心率水平與心力衰竭預(yù)后顯著相關(guān)JAmCollCardiol2012;59:1785–95n=7599,心衰患者,NYHAII~IV級,隨機(jī)分為ARB或安慰劑兩組,隨訪38個月CHARM研究事后分析（2012）thecompositeoutcomeofCVdeathorWHFH全因死亡心血管死亡/心衰惡化入院0.400.300.200.100.000.400.300.200.100.000612182430364206121824303642月月57–6470–7580–91事件概率事件概率log-rankp=0.001log-rankp<0.001HR第14頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月心率增快與心血管疾病心率↑心肌耗氧量↑舒張期↓NA合成↑心室重構(gòu)↑斑塊形成↑斑塊破裂風(fēng)險↑左室充盈↓心輸出量↓冠脈血供↓心絞痛/冠心病慢性心力衰竭剪切應(yīng)力↑內(nèi)皮受損↑ArnoldJMetal,CanJCardiol2008;24(Suppl.A):3A-8A第15頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月LogeartD,etal.EurHeartJ.2012;33(AbstractSuppl)485.早期控制心率帶來長期獲益N=1658HFpatients(170hospitals);HRatdischarge71bpm;1-yearmortality:33%41%出院時心率與長期生存相關(guān)第16頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月StephenJetal.JACC:HeartFailure.2013;1:6:488-496.

早期控制心率的重要性1-weekheartrate4-weekheartrate第17頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月N=9097dischargedpatientswithHF(Canada)HabalMVetal.CircHeartFail.December2,2013.doi:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.Associationofdischargeheartratewithreadmissions40-60bpm61-70bpm>90bpmHeartfailurereadmissionsHazardratiosreference30daysAdjusted0.87(0.71-1.08)1.26(1.04-1.54)Pvalue0.2050.021CardiovasculardiseasereadmissionsHazardratios30daysAdjusted0.93(0.78-1.12)reference1.29(1.08-1.54)Pvalue0.4590.004早期控制心率的重要性—顯著降低再住院風(fēng)險第18頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月

心血管疾病患者的靜息心率

KimFox,JeffreyS.Borer,A.JohnCamm,NicolasDanchin,RobertoFerrari, JoséL.LopezSendon,PhilippeGabrielSteg,Jean-ClaudeTardif,LuigiTavazzi, MichalTendera,

fortheHeartRateWorkingGroup

“目前數(shù)據(jù)表明，心率是心血管死亡的危險因素，獨(dú)立于目前已經(jīng)公認(rèn)的危險因素，提示優(yōu)化心率管理有潛在獲益”…“這些數(shù)據(jù)表明，未來心血管指南應(yīng)重視心率的預(yù)后價值及心率調(diào)控”…第19頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月超過50%的CHF患者HR≥70bpm.IMPACTRECOIII1407patientsHFOUTCOME*3480patientsESCPILOTHF**2450patientsHR70bpmHR>75bpmHR>80bpm54.63122.553.429.717.255.633.720.7*CourtesyofProfTavazzi**CourtesyofProfMaggioniPatients(%)第20頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月β受體阻滯劑療效確切，但臨床使用仍存障礙

尤其在早期控制心率方面多數(shù)患者不能達(dá)到β受體阻滯劑的目標(biāo)劑量：真實世界近80%患者未能達(dá)到目標(biāo)劑量(RECOI,RECOII,ESCHFPilot)，原因包括絕對相對禁忌癥、病情反復(fù)、副作用等加量過程如出現(xiàn)不良反應(yīng)處理相對棘手（HFSA指南2010）：如果在增加劑量的過程中出現(xiàn)不耐受的情況，需要調(diào)整血管擴(kuò)張劑及利尿劑用量。有的患者需要延長加量時長，有的甚至需要減少β受體用量甚至停用第21頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月目錄心衰治療現(xiàn)狀早期控制靜息心率是心衰治療進(jìn)一步改善的關(guān)鍵因素f通道抑制劑伊伐布雷定在心衰患者心率管理中的新進(jìn)展第22頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月竇房結(jié)細(xì)胞If電流：心率的決定因素RobinsonRB,DiFrancescoD.FundamentalandClinicalCardiology;NY;MarcelDecker;2001:151-170.T-型Ca通道L-型Ca通道K通道If

通道竇房結(jié)竇房結(jié)

離子通道If電流是動作電位4期內(nèi)向電流，內(nèi)流離子主要為Na+，也有K+參與，決定舒張期去極化曲線趨向于閾電位的斜率，控制連續(xù)動作電位的間隔mVpA500-50ms0-50

Drug2004;64(16):1757第23頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月JGenPhysiol.2002;120:1-13.關(guān)閉開放抑制Na+K+If通道伊伐布雷定單純減慢心率的作用機(jī)制0mV-40mV-70mV伊伐布雷定降低竇房結(jié)4期

動作電位自發(fā)除極曲線的斜率BrJPharmacol.1994May;112(1):37-42.伊伐布雷定單純減慢心率細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)竇房結(jié)細(xì)胞第24頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月伊伐布雷定顯著延長心室舒張期時間

對心肌收縮力沒有影響生理鹽水阿替洛爾伊伐布雷定700450200-50左室壁應(yīng)力(g/cm2)1004000200300200300123ms233ms195ms.AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2003;284:H676-H682.**:P<0.05改善冠脈灌注增加冠脈血流舒張期時間*動物試驗，n=8，通過運(yùn)動使受試動物心率達(dá)250bpm，隨機(jī)注射生理鹽水、阿替洛爾或伊伐布雷定，并進(jìn)行血流動力學(xué)參數(shù)測量改善左室充盈增加每搏輸出第25頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月高度特異性使得伊伐布雷定具有良好的安全性β受體阻滯劑鈣離子拮抗劑伊伐布雷定心動過緩√√低血壓√√負(fù)性肌力作用√+/-外周血管收縮√增加冠脈阻力√支氣管痙攣√拮抗胰島素作用√√疲勞√√抑郁√√睡眠障礙√√勃起功能障礙√下肢水腫√便秘√視物模糊√第26頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月伊伐布雷定控制心率呈劑量依賴性AmJTher.2008;15:461-473.Lancet.2010;376:875-885.TargetHR：60bpmIf通道開放阻滯If通道-23-14-8-5>85bpm84~75bpm74~65bpm64~60bpm第27頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月研究背景和目的

心率加快預(yù)示多種心血管疾病預(yù)后不良，但是單純干預(yù)心率能否改善預(yù)后？盡管多數(shù)心衰患者經(jīng)β受體阻滯劑治療，但靜息心率仍較高伊伐布雷定是選擇性、特異性竇房結(jié)If通道抑制劑，單純減慢心率，不影響心內(nèi)傳導(dǎo)系統(tǒng)研究目的：評價在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合伊伐布雷定是否能進(jìn)一步改善靜息心率≥70bpm的心力衰竭患者預(yù)后第28頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月伊伐布雷定5mg，2次/日安慰劑，2次/日每4個月隨訪一次D0 D14D28M4根據(jù)心率及耐受性可調(diào)整伊伐布雷定劑量為7.5、5或2.5mg,bid3.5年篩選期

7-30天研究設(shè)計方案EurJ

HeartFail.2010;12:75-81.心力衰竭NYHA分級II–IV級缺血性∕非缺血性病因左室收縮功能不全(EF35%)心率≥70次∕分竇性心律第29頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月β-受體阻滯劑用量情況0102030405060708090100β受體阻滯劑隨機(jī)劑量至少50%

每日目標(biāo)劑量達(dá)到每日

靶劑量895626895626患者

(%)伊伐布雷定安慰劑Lancet.2010Sep11;376(9744):875-85.第30頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，伊伐布雷定進(jìn)一步改善心衰患者預(yù)后隨訪時間（月）403020100061218243018%累積發(fā)生率（%）安慰劑伊伐布雷定HR=0.82,95%CI:0.75~0.90p<0.0001心率（bpm）SwedbergK,etal.Lancet.2010;onlineAugust29.0第2周148121620242832908070605067757564隨訪時間（月）伊伐布雷定安慰劑心率（bpm）Lancet.2010Sep11;376(9744):886-94.n=6505，慢性心力衰竭，HR≥70bpm，竇性心律，EF≤35%，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，隨機(jī)分為安慰劑及伊伐布雷定兩組，中位數(shù)隨訪22.9個月心源性死亡/心衰入院第31頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月1.00主要終點心血管死亡因心衰惡化住院心衰死亡全因死亡全因住院所有心血管原因住院0.760.68-0.850.830.71-0.970.700.61-0.800.610.46-0.810.830.72-0.960.820.75-0.900.790.71-0.880.20<0.00010.0166<0.00010.00060.0109<0.0001<0.0001PHazardratio1.200.400.600.80全因死亡、心血管死亡均顯著降低17%基礎(chǔ)心率HR75bpm組FavorsivabradineFavorsplacebo95%CIB?hmM,etal.ClinResCardiol.Online11May2012.第32頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月7.00.9伊伐布雷定0-2-4-6-8p<0.0001LVESVImL/m2-7.9-1.9p=0.002LVEDVI安慰劑EuropeanHeartJournal.2011;8月29日在線版超聲亞組Lancet.2010Sep11;376(9744):875-85.n=6505，慢性心衰患者，竇性心率≥70bpm，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上隨機(jī)予伊伐布雷定或安慰劑治療3.5年伊伐布雷定可逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)進(jìn)而改善心衰預(yù)后第33頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月伊伐布雷定顯著提高心力衰竭患者生活質(zhì)量024685.03.36.74.3CSSOSS伊伐布雷定伊伐布雷定安慰劑安慰劑KCCQ評分較基線變化p=0.018p<0.001n=1944，使用KCCQ(堪薩斯城心肌病問卷)在基線、4個月、12個月及24個月時評估生活質(zhì)量EurHeartJ.2011Oct;32(19):2395-404.生活質(zhì)量亞組分析*OSS:overallsummaryscore——臨床合計評分+生活質(zhì)量和社交狀況**CSS:clinicalsummaryscore——評價體力活動受限和心衰癥狀第34頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月早期聯(lián)合BB與伊伐布雷定能更好的控制心率-12.9bpm-7.2bpmHRreductionin3monthsCarvedilolearlycombinewithCorlentorCarvedilolN=41CHFpatients,baselineHR84bpm,Bagriy,JACC2013第35頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月50403020100≥75bpm70-<75bpm60-<65bpm65-<70bpm<60bpm發(fā)生主要復(fù)合終點事件

的患者比例(%)月0612182430第28天早期(28天）心率60bpm組主