aceiarbstatin的抗心律失常作用

ACEI、ARB、Statin的抗心律失常作用上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院心內科李月華1近20多年來，心律失常的治療已發(fā)生了很大的變化，由于射頻消融術〔RFCA〕及植入式心臟除顫復律器〔ICD〕的應用，使傳統(tǒng)的抗心律失常藥物近、遠期療效受到質疑和較多挑戰(zhàn)。2房顫〔Af〕和室性早搏〔VPB〕是最常見的心律失常，而心律失常在不同的病人之間差異頗大，且臨床病癥的有無或輕重與預后并不呈平行關系，如何正確識別心律失常的嚴重程度與預后并給予恰當?shù)奶幚矸浅Ｖ匾?一、ACEI的抗心律失常作用左室肥厚〔LVH〕可以導致心室電生理特性發(fā)生異常，室性心律失常是LVH患者猝死的主要危險因子，血管緊張素Ⅱ〔AngⅡ〕對心室肥厚和心室重構的發(fā)生有重要的作用。4房顫發(fā)生的危險因素◆高血壓◆左室肥大◆左房擴大◆慢性心力衰竭◆腦鈉素◆瓣膜病◆糖尿病◆

高齡◆男性◆…

左心室質量增加和左房擴大是新發(fā)房顫的獨立危險因素

高血壓是房顫最重要的危險因素

5應用血管緊張素轉換酶抑制劑〔ACEI〕減輕LVH的同時可以使異常的電生理特性恢復正常，有研究說明在老年慢性心力衰竭患者應用ACEI明顯降低患者的死亡率，其中是否與降低心力衰竭時室性心律失常的發(fā)生率有關。6LinzW.etal.BrJPharmacol1992;105:771-772.緩激肽：ACEI逆轉左室肥厚的重要因子緩激肽B2受體阻斷劑逆轉ACEI的抗心室肥大作用〔大鼠模型〕左心室質量〔mg/100g體重〕150200250300★

★★模擬手術大動脈結扎〔對照〕ACEI(1mg/kg)ACEI(10mg/kg)ACEIACEI＋Icatibant★與對照組相比P<0.05?與模擬組相比P<0.057ACEI--心衰治療的基石ACEI降低總死亡率ACEI降低因心力衰竭住院或死亡R.Garg,etal.JAMA,May10,1995;273(18):1450-635％P<0.00124％P<0.0018心梗后--ACEI顯著降低總死亡率n=2231n=2006n=1749SAVEAIRETRACE0204060死亡率(%)P=0.019↓19%安慰劑ACEIP=0.002↓27%p=0.001↓24%心梗后3~16天開始治療9二、ARB的抗心律失常作用到目前為止ARB抗心律失常確實切機制仍然不清楚。DeLangen等研究認為AngⅡ是腎素-血管緊張系統(tǒng)中一種主要的致心律失常的肽類物質。10ARB減少房顫的可能機制RAAS系統(tǒng)抑制劑可改善心房的電重構和結構重構，抑制AF發(fā)生。RAAS系統(tǒng)抑制劑可以通過減少心房膠原沉積，限制和延遲心房的異常沖動，而減少AF的發(fā)生和持續(xù)。Maggionietal.AmHeartJ2005;149:548-55711主要與ARB改善心房電重構機制有關，即減少了心房在持續(xù)高頻電沖動后心肌ERP的持續(xù)縮短，保持正常的不應期頻率適應機制。心肌電重構的形成與心房肌內鈣超負荷有關。心房內壓力增加，使心房肌AT1受體mRNA上調，大大增強了血管緊張素Ⅱ在局部的作用，而血管緊張素Ⅱ可增加心肌細胞內鈣超負荷〔抑制鈣泵活性〕，ARB對心房電重構的抑制可能與預防心肌鈣超負荷作用有關。戚文航教授-2004全國ARB科研與臨床論壇ARB減少房顫的可能機制12◆房顫增加心血管發(fā)病和死亡危險約2-5倍◆明顯增加栓塞性卒中危險2007ESH/ESC高血壓指南指出：13AF的危險因素Maggionietal.AmHeartJ2005;149:548-557P值AF發(fā)生的危險比

00.511.522.53年齡（≥70vs.＜70）1.510.002性別（男性vs.女性）1.530.02BNP（≥97vs.97pg/mL）2.28＜0.0001Val-HeFT研究顯示：高齡、男性、腦鈉素水平升高是房顫的獨立危險因素14纈沙坦顯著降低腦鈉素水平Latinietal.Circulation2002;106:2454–2458.撫慰劑組基線值=178pg/mL代文**組(160mgbid)基線值=183pg/mL血漿BNP較基線變化值(pg/mL)4284例接受標準抗心衰治療的充血性心力衰竭患者，平均隨訪時間23個月

(Val-HeFT研究亞組分析)-34-24-1621221-40-30-20-10010204個月12個月24個月p<0.0001p<0.0001p<0.0001152007ESH/ESC

高血壓指南：房顫是ARB的適應證之一ARB適用范圍共8種心衰心梗后糖尿病腎病蛋白尿/微量蛋白尿左室肥大房顫代謝綜合征

ACEI導致咳嗽16纈沙坦顯著降低復發(fā)房顫危險228例高血壓患者，入組前6個月至少發(fā)生過2次ECG證實的房顫，隨訪1年?時序檢驗p=0.004vs.基線Fogarietal.JHypertens2006;25(Suppl2):S43-S44入組后≥1次房顫的患者人數(shù)0510152025301912?30纈沙談(n=76)雷米普利(n=76)氨氯地平(n=76)172007ESH/ESC高血壓指南：

ARB是復發(fā)房顫首選的抗高血壓藥2007ESH/ESC高血壓指南指出，ARB是復發(fā)房顫首選的抗高血壓藥之一18

VALUE研究：纈沙坦較氨氯地平顯著降低新發(fā)房顫危險*代文80mg/d或氨氯地平5mg/d；為使血壓<140/90mmHg，劑量可增加到代文/氫氯噻嗪160/25mg或氨氯地平/氫氯噻嗪10/25mgSchmiederetal.JHypertens2006;24(Suppl):S315245例高危高血壓患者，平均隨訪4.2年〔VALUE研究事后分析〕代文組*(n=7,649)氨氯地平組*(n=7,596)新發(fā)房顫率(%)012345≥1次的新發(fā)房顫p=0.0443.674.3416%持續(xù)房顫1.351.97p=0.00532%19

Val-HeFT研究：

纈沙坦顯著降低新發(fā)房顫危險?撫慰劑洗脫后，代文40mgBid，每2周劑量加倍直至目標劑量160mgBidMaggionietal.AmHeartJ2005;149:548-5574395例接受標準抗心衰治療的患者，平均隨訪25個月(Val-HeFT研究的事后分析)37%月評估AF的可能性代文組?

(n=2,205)撫慰劑組(n=2,190)03691215182124270.050.10p=0.000120

纈沙坦/氨氯地平較阿替洛爾/氨氯地平更有效降低復發(fā)房顫危險Fogarietal.EurHeartJ2006;27(AbstractSuppl):884199例高血壓伴2型糖尿病患者，血糖控制良好，6個月內≥2次ECG證實的AF，隨訪1年阿替洛爾/氨氯地平100/2.5-10mg(n=99)纈沙坦/氨氯地平160/2.5-10mg(n=100)13%33%05101520253035復發(fā)房顫率(%)p<0.0161%21AngⅡ主要通過興奮AT1受體誘發(fā)心律失常，在心肌缺血時給予AT1受體抑制劑可以明顯降低心律失常的發(fā)生率，而且在AT1受體基因敲除小鼠心肌缺血和再灌注時不發(fā)生室性心律失常。22AngⅡ興奮AT1受體可以增加細胞內Ca2+濃度，Ca2+是細胞內第二信使，可以激活鈣調蛋白激酶，后者使細胞內Ca2+進一步增加。通過多功能鈣調蛋白激酶Ⅱ途徑，細胞內Ca2+可以明顯增加L-型鈣電流〔Ica.L〕，在此條件下心肌細胞很容易被電刺激誘發(fā)早期后除極〔EAD〕和尖端扭轉型室速〔Tdp〕。23因此可以推斷Ca2+信號通路在Tdp的發(fā)生中起重要作用。ARB通過抑制AT1受體改善心室重構而明顯降低致死性心律失常的發(fā)生率。24纈沙坦顯著降低左心室

質量指數(shù)，減輕左室肥厚Yasunarietal.JACC2004;43:2116-2123100例高血壓伴左室肥大患者，隨訪8個月8個月時LVMI較基線平均變化率(%)代文80mg/d(n=50)-16.0%氨氯地平

5mg/d(n=50)-1.2%-16.0-12.0-8.0-4.00.0P<0.0116%25循證證據(jù)：纈沙坦對房顫一級及二級預防對房顫一級預防的研究

—LIFE、Val-HeFT研究對房顫二級預防的研究

—Fogari等的研究、正在進行中的GISSI-AF研究26纈沙坦通過降低血壓、減輕左室肥大、減少心力衰竭和降低BNP水平從而全面預防房顫的發(fā)生房顫的一級與二級預防減少心力衰竭減輕左室肥大強效降壓降低BNP水平27很多研究說明心房電重構和組織結構重構在Af的發(fā)生和維持中起著重要作用，改變心房的電重構和組織結構重構可以降低Af的發(fā)生與維持，炎癥在Af的發(fā)生和維持中也有重要作用。28Kumagai等研究顯示AngⅡ通過其受體使心房的組織結構發(fā)生改變使心房肌傳導時間延長。Nakashima等研究發(fā)現(xiàn)通過坎地沙坦抑制AngⅡ可以阻止快速心房起搏引起的心房有效不應期的縮短。29三、Statin的抗心律失常作用〔一〕Statin對Af的作用很多研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可以防止Af的發(fā)生，改善復律后竇性心律的維持。young-XU等對449名冠心病患者進行了長達9年的研究，發(fā)現(xiàn)規(guī)那么服用他汀類藥物治療組中有8%發(fā)展成Af，間斷服用組中有10%開展成Af，而不服用他汀類藥物組中有15%的患者最終開展成Af。30Sui等對單純持續(xù)性Af大于3個月的患者進行電轉復研究，在轉復后的2年的隨訪中，他汀類藥物治療組中有40%轉為Af，而對照組Af的復發(fā)率為80%。31炎癥在Af的發(fā)生和維護中起著重要作用，Luo等研究發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可以使血管緊張素轉換酶的活性降低36%，AngⅡ的產生減少11%，從而改變心房的結構和電重構減少Af的發(fā)生。32Chung等研究發(fā)現(xiàn)C反響蛋白〔CRP〕在Af病人中顯著升高，且持續(xù)性Af病人高于陣發(fā)性Af病人，Aviles等作了一個5806人的關于CRP測量值和心血管疾病評價關系的平均7、8年的調查研究，得出結論：CRP＜0.97mg/l組1446人中有54人發(fā)生Af，CRP在0.97mg/l～1.92mg/l組1454人中72人發(fā)生Af，CRP在1.93mg/l～3.41mg/l組1447人中81人發(fā)生Af，3.41mg/l以上組1459人中108人發(fā)生Af，CRP可以預測病人Af的發(fā)生風險性。33有人用他汀類藥物治療缺血性和非缺血性心肌病人。他汀類藥物治療的缺血性心臟病組hs-CRP明顯低于對照組。所以，他汀類藥物可以通過降低心房的電重構和組織重構，降低心房的炎癥反響，降低Af的發(fā)生與維持。34㈡statin對室性心律失常的作用Mitchell等對713名需要用可達龍和索他洛爾或植入式心臟復律除顫器〔ICD〕治療的室性心動過速與心室顫抖的患者研究發(fā)現(xiàn)，服用降脂藥物可以使室性心動過速和心室顫抖的再發(fā)風險降低40%，總病死率下降36%，心源性死亡下降39%。35由此可見，他汀類藥物可能有獨立于降脂之外的抗室性心律失常的作用，其作用機制主要有以下幾個方面：1.抑制中性粒細胞作用研究說明在缺血再灌注心肌中中性粒細胞會大量進入心肌組織，產生氧化毒性因子，血小板聚集因子，花生四稀酸代謝產物，蛋白酶等損傷心肌細胞。移除中性粒細胞可以減低心肌梗死心肌再灌注后30min內室性早搏的發(fā)生率。研究顯示普伐他汀可以通過減輕內皮粘附分子的表達、浸潤、聚集和過氧化物的活化而抑制中性粒細胞。因此他汀類藥物可能通過抑制中性粒細胞作用而抗心律失常的。362.減輕心肌細胞的重構他汀類藥物可以通過降低心臟的內皮素Ⅰ〔ET-1〕水平，從而減輕了心肌梗死邊緣的心肌細胞重構，另外ET-1對鉀通道有抑制作用，抑制鉀的外流，降低鉀外流的峰電位，而起到降低心律失常的作用。373.對心室晚電位的作用心室晚電位是QRS波群之后的碎裂電位在體表的反響，是疾病心肌的傳導不一致所引起的，心室晚電位陽性者發(fā)生室性心律失常的概率較高，Meral等對急性心梗后72例溶栓病人