藥物流行病學(xué)總論

藥物流行病學(xué)流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)研究所一、藥物流行病學(xué)定義二、藥物流行病學(xué)的任務(wù)通過藥品上市前臨床試驗(yàn)和上市后的監(jiān)測(cè)，向醫(yī)藥界及醫(yī)藥管理部門提供人群藥物利用、藥品安全性、藥品有效性信息，進(jìn)行藥品上市后的再評(píng)價(jià)，為臨床合理用藥提供決策依據(jù)。二、藥物流行病學(xué)的任務(wù)?在眾多藥品中挑選和推薦經(jīng)過科學(xué)評(píng)價(jià)的藥品，保障合理用藥?使藥品上市后監(jiān)測(cè)方法規(guī)范化和實(shí)用化?研制藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷程序圖或邏輯流程圖?研究處方者決策因素改善其處方行為、提高處方質(zhì)量?通過廣大用藥人群對(duì)常見病、多發(fā)病的用藥進(jìn)行重點(diǎn)研究，推動(dòng)合理用藥?以社會(huì)人群為基礎(chǔ)推廣抗菌藥合理應(yīng)用與控制病原體耐藥性的研究成果?該詞顯示了流行病學(xué)從群體角度研究醫(yī)學(xué)問題的特征研究人群中疾病與健康狀況的分布及其影響因素，并研究防制疾病及促進(jìn)健康的策略和措施的科學(xué)。?任務(wù)：預(yù)防和控制疾病、促進(jìn)健康健康狀況：生理的、心理的揭示現(xiàn)象：疑似ADR在人群中是怎樣分布的找出原因：什么藥物導(dǎo)致了該事件在人群中呈現(xiàn)如此分布提供措施：用什么策略和措施可以改變這種分布評(píng)價(jià)效果：評(píng)價(jià)策略和措施的效果二、流行病學(xué)與其他醫(yī)學(xué)學(xué)科的關(guān)系?幾千年來，人類一直面臨著疾病為何發(fā)生、如何預(yù)防等因果判斷問題。?在沒有任何生物學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)的年代，通過對(duì)多個(gè)對(duì)象的觀察獲得簡(jiǎn)單的經(jīng)驗(yàn)性的結(jié)論成為當(dāng)時(shí)解答上述問題唯一二、流行病學(xué)與其他醫(yī)學(xué)學(xué)科的關(guān)系二、流行病學(xué)與其他醫(yī)學(xué)學(xué)科的關(guān)系?人類對(duì)藥物的生物學(xué)效應(yīng)多有或然性（偶然性同種病人接受同樣的治療，有人有效、有人無效、有人反應(yīng)強(qiáng)、二、流行病學(xué)與其他醫(yī)學(xué)學(xué)科的關(guān)系?這套方法的普適性，使流行病學(xué)成為醫(yī)學(xué)其他學(xué)科的方法學(xué)科，由此產(chǎn)生了許多分支。藥物流行病學(xué)就是其中之一。?觀察法就是不對(duì)研究對(duì)象施加任何實(shí)驗(yàn)措施，觀察人群在自然狀態(tài)下疾病、健康狀況及有關(guān)因素的分布特征。?根據(jù)選擇的研究對(duì)象不同，觀察法又有描述流行病學(xué)和分析流行病學(xué)之分。?因研究對(duì)象和研究目的不同又有現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)之分?jǐn)?shù)理法(theoreticalepidemiolog也稱理論流行病學(xué)，是用數(shù)學(xué)公式定量地表達(dá)病因和宿主之間構(gòu)成的數(shù)學(xué)關(guān)系，以預(yù)測(cè)疾病流行規(guī)律，從理?描述性研究又稱描述流行病學(xué)，是將專門調(diào)查或常規(guī)記錄所獲得的資料，按照不同地區(qū)、不同時(shí)間和不同人群特征分組，以展示該人群中疾病或健康狀況分布特點(diǎn)的一種觀察性研究。?通俗地講，描述流行病學(xué)可以回答所描述的可疑藥物相關(guān)事件存在于什么時(shí)間、什么地點(diǎn)和哪些人群中，數(shù)量大小。此結(jié)果可提示該事件是否與某藥存在關(guān)聯(lián)。一、描述性研究——病例報(bào)告一、描述性研究——現(xiàn)況調(diào)查因素的資料，并對(duì)資料的分布狀況、事件與用藥的關(guān)系加以描述就稱為現(xiàn)況研究。?因?yàn)楝F(xiàn)況研究所獲得的資料是在某一時(shí)間橫斷面上收集的，故又稱橫斷面研究。一、描述性研究——現(xiàn)況調(diào)查例如：英國(guó)于1982年開始實(shí)施的處方事件監(jiān)測(cè)，具體步驟為：掌握開出此藥處方的醫(yī)生名單向開此處方的醫(yī)生發(fā)出和回收調(diào)查表分析相關(guān)資料呈報(bào)研究結(jié)果一、描述性研究——現(xiàn)況調(diào)查.普查：對(duì)特定范圍內(nèi)人群中的每一成員進(jìn)行的調(diào)查。優(yōu)點(diǎn)：獲得的信息沒有抽樣誤差缺點(diǎn)：獲得的信息往往比較粗糙：工作量大，需使用大批人員、設(shè)備，由此引起的質(zhì)量問題難以控制普查耗費(fèi)人力、物力.樣本代表性是抽樣調(diào)查成功的關(guān)鍵保證樣本代表性的兩個(gè)基本原則：隨機(jī)抽樣、樣本含量適當(dāng)一、描述性研究——藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)新藥上市前雖經(jīng)臨床試驗(yàn)對(duì)藥品的有效性、安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，但仍難確保萬無一失。（＜–觀察期限短，有些需經(jīng)幾年、十幾年、甚至更長(zhǎng)時(shí)間才能表現(xiàn)出來AR觀察不貧血和孕婦服用已烯雌酚使其所生女兒青春期后發(fā)生陰道腺癌的危險(xiǎn)性增加。一、描述性研究——藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)–臨床試驗(yàn)中試驗(yàn)對(duì)象有嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)，病情過重、預(yù)期壽命短于療程者以及孕婦、老人、兒童等很少被納入試驗(yàn)對(duì)象。但藥物一旦投放市場(chǎng)，其面對(duì)的將是某病的所有患者，這些人對(duì)藥物的反應(yīng)在臨床試驗(yàn)中觀察不到。一、描述性研究——藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)一、描述性研究——藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)專門科室負(fù)責(zé)登記、分析和專題研究。劑師收集每位住院病例的性別、年齡、民族、出生地、既DR史、家族史、吸煙史、飲酒史、飲咖一、描述性研究——藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)英國(guó)1964年由藥物安全委員會(huì)負(fù)則成立A亞有藍(lán)卡系統(tǒng)。美國(guó)也有類似報(bào)告系統(tǒng)。一、描述性研究——藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)–將監(jiān)測(cè)對(duì)象的資料儲(chǔ)存于計(jì)算機(jī)，很多人獲得的資料相互鏈接，就可提供充足的研究對(duì)象。一、描述性研究——藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告的隨意性很大，易漏報(bào)多數(shù)只報(bào)告分子，不了解分母，無法計(jì)算率資料性質(zhì)不能判斷因果聯(lián)系只能提供病因線索一、描述性研究——生態(tài)學(xué)研究.生態(tài)學(xué)研究是以群體為觀察單位，描述不同特征（如是否服藥）人群中某現(xiàn)象（如某可疑藥物相關(guān)事件）的頻率，通過比較，分析兩者的相關(guān)現(xiàn)象，提出病因線索。.這種分析方法在性質(zhì)上與現(xiàn)況研究接近，區(qū)別在于前者以群體為觀察單位，后者以個(gè)體為觀察單位。.由于生態(tài)學(xué)研究的數(shù)據(jù)以人群中的平均水平為基礎(chǔ)，不能得到用于控制混雜的必需資料，易發(fā)生生態(tài)學(xué)謬誤，因而此類研究只可展示現(xiàn)象或提供病因線索。二、分析性研究–分析性研究也稱分析流行病學(xué)，是進(jìn)一步在有選擇的人群中觀察可疑病因與疾病或健康狀況之間關(guān)聯(lián)的一種研究–該類研究主要有病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究?jī)煞N方法–研究目的是檢驗(yàn)病因假設(shè)，估計(jì)危險(xiǎn)因素的作用程度二、分析性研究——病例對(duì)照研究病例對(duì)照研究是選擇患有和未患有某特定疾病的人群分別作為病例組和對(duì)照組，調(diào)查各組人群過去暴露于某種或某些可疑危險(xiǎn)因素的比例或水平，通過比較各組之間暴露比例或水平的差異，判斷暴露因素是否與研究的疾病有關(guān)聯(lián)及其關(guān)聯(lián)程度大小的一種觀察性研究方法。若病例組有暴露史的比例或暴露的程度顯著高于對(duì)照組，且其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則可認(rèn)為這種暴露與疾病存在關(guān)聯(lián)。二、分析性研究——病例對(duì)照研究–病例對(duì)照研究涉及病例與對(duì)照兩類研究對(duì)象–由于該類研究一般皆為抽樣調(diào)查，所以要求無論病例還是對(duì)照均應(yīng)是其總體的隨機(jī)樣本二、分析性研究——病例對(duì)照研究–病例應(yīng)有明確而公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；要盡量收集新發(fā)病例以避免偏倚。來源于社區(qū)的病例：該類病例是在某一地區(qū)內(nèi)，通過普查、疾病統(tǒng)計(jì)或醫(yī)院資料匯總得到的全部病例或其隨機(jī)樣二、分析性研究——病例對(duì)照研究對(duì)照應(yīng)是經(jīng)過與病例相同的診斷技術(shù)確認(rèn)的不患所研究疾病的人對(duì)照應(yīng)是產(chǎn)生病例的人群中全體未患該病者的一個(gè)隨機(jī)樣本要求除了研究因素之外，所有與疾病發(fā)生有關(guān)的因素在病例與對(duì)照之間均有可比性對(duì)照不應(yīng)患有與所研究因素有關(guān)的其他疾病，例如，研究阿司匹林與心急梗塞的關(guān)系時(shí)，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者不宜作對(duì)照，因?yàn)樗麄兌喑Ｒ?guī)服用阿司匹林同時(shí)選擇兩種以上對(duì)照可加強(qiáng)研究結(jié)果的說服力二、分析性研究——病例對(duì)照研究同一或多個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中診斷的其他疾病病例社區(qū)人口中未患該病的人病例的鄰居中未患該病的人病例的配偶、同胞、親戚二、分析性研究——對(duì)列研究是將一個(gè)范圍明確的未患所研究疾病的人群按是否暴露于某可疑因素或暴露程度分為不同的亞組，追蹤各組的結(jié)局并比較其差異，從而判定暴露因素與結(jié)局之間有無關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)程度大小的一種觀察性研究方法。二、分析性研究——–前瞻性隊(duì)列研究：研究對(duì)象的分組根據(jù)研究開始時(shí)的暴露狀況而定，此時(shí)結(jié)局尚未出現(xiàn)，需要追蹤觀察一定時(shí)間–歷史性隊(duì)列研究：也稱回顧性隊(duì)列研究。研究對(duì)象的分組是根據(jù)研究開始時(shí)已掌握的研究對(duì)象的既往暴露資料而做出，研究開始時(shí)結(jié)局已經(jīng)出現(xiàn)，并可從歷史資料中獲得。即研究開始之時(shí)就是觀察結(jié)束之日。–雙向性隊(duì)列研究：有時(shí)歷史資料積累的時(shí)間太短達(dá)不到疾病的潛隱期，需繼續(xù)觀察一段時(shí)間。這種在歷史性隊(duì)列研究之后繼續(xù)觀察一段時(shí)間的研究稱雙向性隊(duì)列研究，也稱混合性隊(duì)列研究。二、分析性研究——–研究ADR時(shí)，可將服用某藥者作為暴露組，未服用某藥者作為對(duì)照組。若研究需要，暴露組還可分成不同暴露水–對(duì)照組應(yīng)是暴露組來源的人群中非暴露者的全部或其隨機(jī)樣本。按照求異法的原則，除研究因素之外，其他與結(jié)局有關(guān)的因素在暴露組與非暴露組間皆應(yīng)均衡可比。若年齡、性別、職業(yè)與研究的結(jié)局有關(guān)，這些因素在比較組三、實(shí)驗(yàn)性研究是將來自同一總體的研究對(duì)象隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組給予實(shí)驗(yàn)因素，對(duì)照組不給予該因素，然后前瞻性地隨訪各組的結(jié)局并比較其差別的程度，從而判斷實(shí)驗(yàn)因素的效果。三、實(shí)驗(yàn)性研究施加干預(yù)措施前瞻性觀察流行病學(xué)以人群為研究對(duì)象，受醫(yī)學(xué)論理學(xué)約束，有時(shí)無法同時(shí)實(shí)現(xiàn)條件。當(dāng)一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究缺少前瞻性觀察、平行對(duì)照、隨機(jī)分組三個(gè)特征中的一個(gè)或更多時(shí)就稱為類實(shí)驗(yàn)或準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)。三、實(shí)驗(yàn)性研究–現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)：又稱干預(yù)試驗(yàn)，按照現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)中接受干預(yù)的基本單位不同又分為社區(qū)試驗(yàn)和個(gè)體試驗(yàn)。通過比較各組效應(yīng)的差別判斷臨床干預(yù)措施效果的一種前瞻性研究。三、實(shí)驗(yàn)性研究——臨床試驗(yàn)–臨床試驗(yàn)以評(píng)價(jià)臨床干預(yù)措施對(duì)病人的干預(yù)效果為主要目的，要求給研究因素以詳細(xì)的規(guī)定–以藥物為例：每日給藥次數(shù)、每次給藥劑量、總共給藥天數(shù)、采用的給藥途經(jīng)等都要有明確規(guī)定–設(shè)計(jì)時(shí)就要給出研究因素的實(shí)施方法，在正式試驗(yàn)中一般不允許隨意變動(dòng)三、實(shí)驗(yàn)性研究——臨床試驗(yàn)–臨床試驗(yàn)隨訪的結(jié)局事件應(yīng)該既有反映療效的也有反映副作用的–結(jié)局可以是分類變量（好轉(zhuǎn)）也可以是數(shù)值變量（血壓）最能特異性地反應(yīng)藥物效應(yīng)的能被客觀而準(zhǔn)確地測(cè)量，最不易產(chǎn)生偏倚的對(duì)現(xiàn)有的經(jīng)費(fèi)、觀察手段、隨訪時(shí)間等研究條件最合適的三、實(shí)驗(yàn)性研究——臨床試驗(yàn)–隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（隨機(jī)對(duì)照并行試驗(yàn)）–同期非隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（非隨機(jī)對(duì)照并行試驗(yàn)）–歷史對(duì)照臨床試驗(yàn)（歷史對(duì)照非并行試驗(yàn)）–交叉設(shè)計(jì)對(duì)照試驗(yàn)（自身交叉設(shè)計(jì)試驗(yàn)）三、實(shí)驗(yàn)性研究——臨床試驗(yàn)–隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)：該方法一是按照隨機(jī)化方法將研究對(duì)象分為試驗(yàn)組和對(duì)照組；二是同時(shí)前瞻性隨訪各組的療效，是典型的按照實(shí)驗(yàn)法的原則設(shè)計(jì)的研究類型，符合實(shí)驗(yàn)研究的基本條件。–該方法分組隨機(jī)、各組觀察條件一致，研究結(jié)果的可靠性最好，是各種臨床試驗(yàn)中最受認(rèn)可的一種。三、實(shí)驗(yàn)性研究——臨床試驗(yàn)–空白對(duì)照：即不給予對(duì)照組任何措施安慰劑是感官性狀與試驗(yàn)藥物相似但沒有效應(yīng)的物質(zhì)試驗(yàn)組的效應(yīng)減去安慰劑組的效應(yīng)才是試驗(yàn)措施特異性的效應(yīng)–標(biāo)準(zhǔn)療法對(duì)照：給對(duì)照組以常規(guī)或現(xiàn)行最好的療法–不同給藥劑量、不同療程、不同給藥途經(jīng)相互對(duì)照三、實(shí)驗(yàn)性研究——臨床試驗(yàn)資料的收集：資料收集過程中應(yīng)盡量實(shí)現(xiàn)以下要求：?jiǎn)蚊ぃ貉芯繉?duì)象不知道自己被分在哪組和接受干預(yù)措施的具體內(nèi)容雙盲：研究對(duì)象和觀察者均不知患者分組情況和接受治療措施的具體內(nèi)容–規(guī)范觀察方法：要求統(tǒng)一觀察時(shí)間、統(tǒng)一操作標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)一記錄方法。–若一項(xiàng)臨床試驗(yàn)有多位觀察者，最好讓每位觀察者觀察的試驗(yàn)組和對(duì)照組患者的例數(shù)相等，以扣除觀察者偏倚。–提高研究對(duì)象的依從性–偏倚是在研究的設(shè)計(jì)、實(shí)施、分析等階段發(fā)生的系統(tǒng)誤差–由于偏倚的存在，研究結(jié)果將不能真實(shí)而精確地反映目標(biāo)人群的實(shí)際情況–偏倚既是系統(tǒng)誤差就應(yīng)有方向性夸大真實(shí)值的偏倚為正偏倚縮小真實(shí)值的偏倚為負(fù)偏倚二、偏倚的分類–選擇偏倚：由于研究對(duì)象與目標(biāo)人群的特征存在著系統(tǒng)誤差，使效應(yīng)估計(jì)值與真值之間發(fā)生的偏差。–信息偏倚：又稱觀察偏倚，是指在研究的實(shí)施階段從研究對(duì)象獲取信息時(shí)所產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差。–混雜偏倚：在流行病學(xué)研究中由于混雜因素的存在，掩蓋或夸大了研究因素與疾病之間的真實(shí)聯(lián)系而造成?；祀s因素也稱混雜因子，是指與研究的因素和研究的疾病均有關(guān)，若在比較的人群組中分布不均，可以掩蓋或夸大因二、偏倚的分類–選擇偏倚和信息偏倚是在研究過程中人為造成的–混雜因素是目標(biāo)人群中固有的，可在研究設(shè)計(jì)或資料分析時(shí)加以避免的可認(rèn)為是病因，其中某個(gè)或多個(gè)因素不存在時(shí)人群疾病頻率就會(huì)下降。–病因就是能引起或促使疾病發(fā)生的某種事件、情況、特征或上述多種要素的組合疾病的宿主：如遺傳、年齡、性別、免疫狀況、心理、行為宿主所處的生物環(huán)境：各種病原體、生物性毒素等宿主所處的理化環(huán)境：聲、光、電、放射線、有機(jī)和無機(jī)物等宿主所處的社會(huì)環(huán)境：社會(huì)制度、經(jīng)濟(jì)地位、風(fēng)俗等二、Mill準(zhǔn)則用于能控制干擾因素的實(shí)驗(yàn)研究假定原因?yàn)榇_定的必要條件和充分條件二、Mill準(zhǔn)則求同法：該法則認(rèn)為被研究現(xiàn)象出現(xiàn)的若干場(chǎng)合中，如果僅有唯一的一個(gè)情況是在這些場(chǎng)合中共同具有的，那么場(chǎng)合先行（或后行）情況被研究現(xiàn)象所以A情況是a現(xiàn)象的原因（或結(jié)果）二、Mill準(zhǔn)則求異法：該法則認(rèn)為如果被研究現(xiàn)象出現(xiàn)的場(chǎng)合與被研究現(xiàn)象不出現(xiàn)的場(chǎng)合只有一個(gè)情況是不同的，其它情況完全相同；而兩場(chǎng)合唯一不同的這個(gè)情況在被研究現(xiàn)象出現(xiàn)的場(chǎng)合中存在，在被研究現(xiàn)象不出現(xiàn)的場(chǎng)合中不存在，場(chǎng)合先行（或后行）情況被研究現(xiàn)象⑵-、B、C-二、Mill準(zhǔn)則組是由被研究現(xiàn)象不出現(xiàn)的若干場(chǎng)合組成的，稱之為負(fù)事例組。如果正事例組的場(chǎng)合里只有一個(gè)唯一的共同情況，二、Mill準(zhǔn)則場(chǎng)合先行（或后行）情況被研究現(xiàn)象⑴’⑵’⑶’---二、Mill準(zhǔn)則共變法：該法則認(rèn)為在被研究現(xiàn)象發(fā)生變化的各個(gè)場(chǎng)合中，如果其中只有一個(gè)情況是變化著的，而其它的情況都場(chǎng)合先行（或后行）情況被研究現(xiàn)象所以A情況是a現(xiàn)象的原因（或結(jié)果）二、Mill準(zhǔn)則剩余法：該法則認(rèn)為有一個(gè)復(fù)合的被研究現(xiàn)象，如果已知這個(gè)復(fù)合現(xiàn)象的一部分是某些情況的結(jié)果，那么這個(gè)復(fù)合現(xiàn)象的剩余部分就是別的情況的結(jié)果。推理形式為：現(xiàn)象a是情況A作用的結(jié)果現(xiàn)象b是情況B作用的結(jié)果現(xiàn)象c是情況C作用的結(jié)果所以，現(xiàn)象d是情況D作用的結(jié)果三、病因推斷的基本步驟在整個(gè)病因研究過程中，既要靈活應(yīng)用邏輯學(xué)方法，又要遵循上述基本順序。四、正確看待統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián).統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)只說明E與D的關(guān)聯(lián)排除了隨機(jī)誤差的干擾后仍然存在，并不說明是因果關(guān)聯(lián)。四、正確看待統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)?流行病學(xué)研究多采用不完全歸納推理中的概率歸納推理，該方法的結(jié)論是或然性的。?即便采用了其它具有必然性的推理方法，由于混雜因素等干擾因素的存在，研究設(shè)計(jì)難