圍術(shù)期藥物相互作用(課件)

圍術(shù)期藥物相互作用

PerioperativeDrugInteractions暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科

劉育勇E-mail:docyong@126.comTel義

藥物相互作用（druginteractions）：指病人同時或在一定時間內(nèi)先后應(yīng)用兩種或兩種以上藥物（包括不同途徑）所產(chǎn)生的復(fù)合效應(yīng)，包括藥效增強或減弱、不良反應(yīng)加重或減輕，甚至出現(xiàn)毒性反應(yīng)。作用增強稱為協(xié)同作用(synergism)或相加作用(additiveeffect)，作用減弱稱為藥效的拮抗作用(antagonism)。藥物相互作用對臨床聯(lián)合用藥，發(fā)揮藥物最大治療效應(yīng)，減少或避免藥物不良反應(yīng)具有重要的臨床意義。復(fù)方制劑都是根據(jù)增強藥理作用而抵消或減少不良反應(yīng)的原則配伍組成的。隨著藥物種類的日益增多，在臨床治療過程中應(yīng)用兩種或兩種以上藥物的現(xiàn)象非常普遍，由于聯(lián)合用藥，引發(fā)諸多藥物之間的相互作用，不但造成經(jīng)濟上的浪費，治療質(zhì)量下降，而且可能給病人帶來危害。藥物相互作用十分復(fù)雜，常與藥物的性質(zhì)和病人的狀態(tài)等因素有關(guān)。藥劑學(xué)藥物代謝動力學(xué)藥物效應(yīng)動力學(xué)方面相互作用藥物相互作用體內(nèi)

輸液瓶中藥物相互作用而產(chǎn)生的物理或化學(xué)變化，如混濁、沉淀、結(jié)晶、變質(zhì)、效價降低、失效或產(chǎn)生有害物質(zhì)等。例如琥珀膽堿(PH3．0～4．5)與硫噴妥鈉在注射器內(nèi)混合，由于后者的堿性將前者迅速水解而失效，藥物這種體外相互作用，主要屬于藥劑學(xué)范疇。體外胃腸內(nèi)血管內(nèi)藥物相互作用協(xié)同作用(synergism)

拮抗作用(antagonism)

無關(guān)(indifferent)

相加(addition)

增強(supra-addition）藥物相互作用藥物相互作用對的影響影響藥物吸收：

胃腸道PH改變可影響藥物的解離度和吸收率；肌內(nèi)注射的藥物之間可能通過局部血管舒縮狀態(tài)影響吸收（如局麻藥中加入微量腎上腺素，后者有收縮血管作用，可減慢局麻藥吸收，延長局麻藥的維持時間，還可減少吸收中毒的可能性）；吸入麻醉藥之間也可產(chǎn)生相互作用：氧化亞氮(N20)可促進另一種吸人麻醉藥如氟烷、安氟醚等在肺內(nèi)濃度的遞增率，這是第二氣體效應(yīng)的結(jié)果。藥代動力學(xué)影響藥物分布：

絕大多數(shù)藥物與血漿蛋白的結(jié)合是非特異性的，并且能競爭與同一蛋白結(jié)合：布比卡因和地西泮同時應(yīng)用，地西泮可將布比卡因從蛋白結(jié)合部位更多地置換出來；普魯卡因和利多卡因增強琥珀膽堿肌松作用的機制可能是，兩藥都能較快地和血漿蛋白結(jié)合，普魯卡因能促使游離型琥珀膽堿的比值增高，小劑量琥珀膽堿就有較明顯的肌松作用。藥物相互作用影響藥物代謝：

生物轉(zhuǎn)化酶系統(tǒng)：酶誘導(dǎo)作用和酶抑制作用：藥物生物轉(zhuǎn)化要靠酶的促進，許多藥物相互作用是出于藥物作用于肝微粒體酶系統(tǒng)，特別是作用于細(xì)胞色素P450氧化酶系統(tǒng)。如苯巴比妥是藥酶誘導(dǎo)劑，可加速奎尼丁、利多卡因的代謝，縮短并減弱其作用，以致一般治療量難達到有效濃度，一旦停用苯巴比妥又會使奎尼丁、利多卡因的濃度突然升高，易于中毒。參與藥物生物轉(zhuǎn)化的酶還有許多，如線粒體內(nèi)的單胺氧化酶、血漿中的膽堿酯酶等。藥物相互作用影響藥物排泄：

腎小球濾過和腎小管分泌：維生素C、乙酰水楊酸等使尿液的pH下降，可使弱堿性藥物如嗎啡、哌替啶、麻黃堿藥物排泄增多；全麻時，可因改變腎的血流量或腎小球的濾過壓而造成某些藥物排泄改變。藥物相互作用對的影響

指合并用藥后，某藥物以直接或間接作用方式（主要是改變藥物的作用部位或影響藥物對受體作用的各因素，或改變作用的各種環(huán)境等）改變另一種藥物的效應(yīng)，而對血藥濃度不一定產(chǎn)生影響。

藥效動力學(xué)

生理性協(xié)同或拮抗：兩種藥物作用于同一生理系統(tǒng)，作用相似則協(xié)同，作用相反則拮抗。如吸入全麻藥合用時的“相加”作用；麻醉前用藥中的鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥多因中樞抑制作用增強麻醉藥的麻醉作用(亦為中樞抑制作用)；很多中樞興奮藥則具有非特異性的催醒作用；呼吸興奮藥也具有非特異性拮抗阿片類和麻醉藥的呼吸抑制作用。

受體水平的協(xié)同或拮抗：某一受體激動藥與拮抗藥合用可引起競爭性拮抗，如氟馬西尼可拮抗苯二氮卓類的作用等；納洛酮拮抗嗎啡的作用比呼吸興奮藥更具選擇性和特效性。同一受體的激動藥(不包括部分激動藥)合用則往往產(chǎn)生相加作用。

改變組織對藥物的敏感性：排鉀利尿藥使血鉀降低，從而使心臟對強心甙的敏感性增強，容易發(fā)生毒性反應(yīng)。氟烷則增強心臟對兒茶酚胺的敏感性而易誘發(fā)心律失常，故氟烷麻醉時不宜使用腎上腺素。

干擾神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運：

利血平可使遞質(zhì)耗竭，從而降低吸入麻醉藥的MAC；丙咪嗪抑制兒茶酚胺的再攝取，可使兒茶酚胺類藥物的作用增強。WhyLearnabout

AdverseDrugReactions(ADR)?Over2millionseriousADRsyearly100,000deathsyearlyADRs4thleadingcauseofdeathaheadofpulmonarydisease,diabetes,AIDS,pneumonia,accidentsandautomobiledeathsAmbulatorypatientsADRrate—unknownNursinghomepatientsADRrate—

350,000yearlyInstituteofMedicine,NationalAcademyPress,2000LazarouJetal.JAMA1998;279(15):1200–1205GurwitzJHetal.AmJMed2000;109(2):87–941～5種3.5％6～10種10％10～15種28％16～20種54％有資料報告并用藥物不良反應(yīng)發(fā)生率PrescribingtoAvoid

AdverseDrugReactionsInteractionscanoccurbeforeorafteradministrationPharmacokineticinteractionsgastro-intestinaltractPlasmaLiverKidneyPharmacodynamicinteractionsTargetorganPhasesofDrugMetabolismPhaseIOxidation/Reduction/HydrolysisPhaseIIConjugationDrugInteractionsDuetoHepaticMetabolismNearlyalwaysduetointeractionatPhaseIenzymes,ratherthanPhaseIIi.e.commonlyduetointeractionatcytochrome

P450enzymes…someofwhicharegeneticallyabsentPhaseIDrugOxidation還原型輔酶ⅡDrug-DiseaseInteractionsLiverdiseaseRenaldiseaseCardiacdisease(hepaticbloodflow)Acutemyocardialinfarction?Acuteviralinfection?Hypothyroidismorhyperthyroidism?Drug-FoodInteractionsTetracyclineandmilkproductsWarfarinandvitaminK-containingfoodsGrapefruitjuiceAnesthesiaTypes:

General

Regional

LocalAnesthesiaLocal/RegionalEpiduralInfiltrationNerveBlockSpinalTopicalAnestheticagentsLidocaine,Procaine,carbocaine,bupivocaine,ropivocaineCommonGeneralAnestheticsInhaledGeneralAnesthetics-Nitrousoxide,cyclopropaneInhaledliquid-halothane,enflurane,iso,deflurane,sevofluraneIntravenousAnesthetic-Pentothal(thiopental),etomidate,

propofolImplementationofanesthesiafor:

Analgesic,Sedative,MusclerelaxantpurposesandControlautonomicnervoussystem.PerioperativeCare

PharmocologyPurpose

1.facilitateeffectiveanesthetics,2.minimizerespiratorytractsecretions3.relax,reduceanxiety.Types-Opiates,Anticholinergics,Barbiturates,ProphylacticantibioticsPerioperativeCare

PharmocologyHazardoustoSurgery1.Certainantibiotics2.Anti-depressants3.Phenothiazines4.Diuretics5.Steriods6.AnticoagulantsgauseAdjunctiveAnestheticAgentsOpioidanalgesicMorphine,Pethidine,Fentanyl,AlfentaniletcBenzodiazepineValium,MidazolamAnticholinergicAtropine,scopolamine(hyoscine)Sedative-hypnoticAtarax,Vistaril,Secobarbital,Nembutal(Pentobarbital)手術(shù)前治療用藥與麻醉用藥的相互作用β受體阻滯藥與麻醉用藥：β受體阻滯藥的心臟抑制作用與吸人麻醉藥降低心排血量和降壓的作用相加，容易出現(xiàn)心律失?；蛐奶Ｖ?。但這與所用的麻醉藥有關(guān)，因而應(yīng)選用最安全的麻醉藥。根據(jù)安全性由小到大排列如下：甲氧氟烷、乙醚、環(huán)丙烷、安氟醚、氟烷、麻醉性鎮(zhèn)痛藥、異氟醚。

β受體阻滯藥可減少肝血流量，抑制肝的氧化代謝，從而影響多種藥物的代謝。例如布比卡因或利多卡因與β受體阻滯藥合用，前者的清除率均降低，多次給藥會引起積蓄中毒?？拱d癇藥與麻醉用藥：苯妥英鈉和苯巴比妥為最常用的抗癲癇藥，均為肝藥酶誘導(dǎo)劑，能加速很多麻醉用藥的代謝。苯巴比妥作為常用的麻醉前用藥，又能增強麻醉藥、鎮(zhèn)痛藥的作用，減輕某些局麻藥的中毒癥狀。強心甙與麻醉用藥

：使用地高辛或洋地黃毒甙（尤其在已達到洋地黃化）后再用琥珀膽堿，由于琥珀膽堿能使肌肉持久的去極化，使肌細(xì)胞釋出鉀離子而使血鉀上升，從而引起心律失常，甚至心臟停跳；新斯的明或利血平可致心動過緩或異位節(jié)律。氯胺酮具有擬交感作用，可減低心臟對強心甙的耐受性，因此不宜與強心甙合用?？剐穆墒СＫ幣c麻醉用藥：室性心律失常選用利多卡因處理可以糾正，奎尼丁、利多卡因能抑制肌膜的興奮性，均能增強神經(jīng)肌肉阻滯作用，因而能增強去極化和非去極化肌松藥的作用。利多卡因的負(fù)性肌力作用可因同時有酸堿平衡失調(diào)以及血氣的異常而增強。應(yīng)用利多卡因后再使用安氟醚、氟烷等吸人麻醉藥，后者的劑量應(yīng)適當(dāng)減少。如果患者還應(yīng)用了其它抗心律失常的藥物，麻醉時就更應(yīng)小心。抗高血壓藥與麻醉用藥：術(shù)前使用降壓藥者麻醉前一般不主張停藥，如利血平、胍乙腚、可樂定和甲基多巴等，在使用吸人麻醉藥時，MAC往往下降20％～30％，應(yīng)予注意。鈣通道阻滯藥與麻醉用藥

：一般不主張手術(shù)前停藥，鈣通道阻滯藥能增強麻醉藥的作用，合用可發(fā)生嚴(yán)重的完全性房室傳導(dǎo)阻滯和心跳驟停的危險，與安氟醚合用時對心肌抑制比氟烷或異氟醚強，如果在麻醉時發(fā)生心肌抑制，可考慮用氯化鈣或異丙腎上腺素處理。支氣管解痙藥與麻醉用藥：在氟烷麻醉時，注射氨茶堿應(yīng)警惕發(fā)生心律失常，這是因為茶堿引起腎上腺髓質(zhì)釋放腎上腺素、去甲腎上腺素，而氟烷可增加心肌對兒茶酚胺的敏感性。激素與麻醉用藥：長時間服用腎上腺皮質(zhì)激素制劑的病人，手術(shù)中易出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)，例如血壓偏低、心肌梗死、出血、呼吸抑制等。為了避免這一現(xiàn)象，手術(shù)前較長時間使用過腎上腺皮質(zhì)激素者．在手術(shù)前、手術(shù)中應(yīng)適當(dāng)補充糖皮質(zhì)激素?？拱┧幣c麻醉用藥：不少抗癌藥需經(jīng)肝的混合功能氧化酶進行生物轉(zhuǎn)化或代謝。而麻醉藥、鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜藥多數(shù)也是通過肝代謝。因此，長期用抗癌藥或免疫抑制劑的患者，就可能對鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜藥特別敏感。麻醉用藥之間的相互作用吸人麻醉藥與鎮(zhèn)靜催眠藥吸人麻醉藥與靜脈全麻藥吸人麻醉藥與吸人麻醉藥局麻藥與局麻藥肌松藥與麻醉用藥吸人麻醉藥與鎮(zhèn)靜催眠藥：

巴比妥類或苯二氮草類鎮(zhèn)靜催眠藥可使吸入麻醉藥用量明顯減少，MAC降低。

吸人麻醉藥與靜脈全麻藥：在誘導(dǎo)麻醉時，常應(yīng)用起效快的全麻藥物如異丙酚，迅速進入外科麻醉期，然后改用安氟醚等維持麻醉。異丙酚可致心率減慢，心收縮力降低，血壓下降。雖然在麻醉維持時這些作用已消失，但在心臟病病人，異丙酚與吸入麻醉藥合用可引起嚴(yán)重的心血管抑制。

吸人麻醉藥與吸人麻醉藥

：氧化亞氮與其它揮發(fā)性麻醉藥合用時，氧化亞氮可加快揮發(fā)性麻醉藥的誘導(dǎo)速度，減少其不良反應(yīng)和MAC。如七氟醚的MAC為2％，吸人70％氧化亞氮時使七氟醚MAC降至0．6％。

局麻藥與局麻藥：

局麻藥混合使用的目的是利用一種藥物起效快、穿透力強和另一種藥物維持時間長的優(yōu)點，此外也希望降低各藥的濃度，從而減少不良反應(yīng)又不降低療效。局麻藥液的混合應(yīng)用，全身毒性反應(yīng)的發(fā)生率并不高于單一局麻藥，因而通常認(rèn)為是安全的但亦有動物實驗研究表明丁卡因與其它局麻藥合用，全身毒性反應(yīng)和死亡率增加。

肌松藥與麻醉用藥：吸人麻醉藥有不同程度地增強非去極化肌松藥的作用，影響機制還不清楚，但目前認(rèn)為這些麻醉藥不影響運動神經(jīng)末梢乙酰膽堿的釋放，可能是通過：1.對中樞神經(jīng)的抑制而產(chǎn)生不同程度的肌松作用；2.增加肌肉血流，使肌松藥到達神經(jīng)肌肉接頭的量增加；3.降低突觸后膜對去極化作用的敏感性；4.減少肝血流和腎小球濾過，從而使肌松藥消除減慢。術(shù)中用藥與麻醉用藥的相互作用控制性降壓藥與麻醉用藥：

現(xiàn)在認(rèn)為無須避免麻醉藥與降壓藥合用，但應(yīng)注意正常的心血管系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定可能受影響。垂體后葉激素與麻醉用藥：抗菌藥物與麻醉用藥

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