第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生課件

15七月2023第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生神經(jīng)科學是20世紀60年代末形成的一門邊緣科學。它融合了神經(jīng)生理學、生物化學、神經(jīng)解剖學、組織胚胎學、藥理學、精神病學，甚至信息科學來研究人和動物神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能，其目的是揭示人腦的奧秘，防治神經(jīng)和精神疾患，發(fā)展模擬人腦部分功能的神經(jīng)計算機。在當代的生命科學中，腦科學的發(fā)展已令人矚目。曾有人預測，21世紀將是腦科學時代。這種預測并非無稽的臆斷。人類智慧對自然的征服．在20世紀已達到登使造極的地步，但對于做為產(chǎn)生智慧源泉的人腦的認識，還遠未完結(jié)。迄今為止，對于人腦產(chǎn)生的很多行為，還不能從機能學和形態(tài)學上加以全面解釋；對于人類智慧的集中表現(xiàn)——人的思想的產(chǎn)生過程和機制，也都還是“未解之迷”。因此，今后相當長的一個時期，人類對自身腦的研究始終是處于科學前沿的地位。第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生腦科學研究進展的三大里程碑：1.神經(jīng)元學說2.神經(jīng)元興奮過程中的離子通道理論3.腦成像技術(shù)腦科學研究進展的十大進展：1.電生理學2.神經(jīng)遞質(zhì)與受體3.神經(jīng)營養(yǎng)因子的發(fā)現(xiàn)4.信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)5.神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育基因調(diào)控6.神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因的定位7.視覺生理學8.學習與記憶9.腦超微結(jié)構(gòu)的研究10.神經(jīng)網(wǎng)絡理論第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生1.神經(jīng)系統(tǒng)的組織發(fā)生

第一節(jié)神經(jīng)胚的發(fā)育第二節(jié)神經(jīng)管的形成和分化第三節(jié)神經(jīng)嵴及其衍生物第四節(jié)外胚層板第五節(jié)在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中的細胞調(diào)亡第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生神經(jīng)系統(tǒng)高度復雜的功能決定了其結(jié)構(gòu)的復雜性和精確性。神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育經(jīng)歷極其復雜的構(gòu)筑過程。首先是神經(jīng)細胞的發(fā)生和增殖；然后是神經(jīng)細胞的遷移及其過程中神經(jīng)細胞的決定和分化；最后神經(jīng)系統(tǒng)功能的實現(xiàn)依賴于神經(jīng)元之間和神經(jīng)元與非神經(jīng)元之間形成精密的連接。另外，神經(jīng)系統(tǒng)也會受到外傷和疾病的損傷，這些涉及神經(jīng)系統(tǒng)的修復和再生。右圖示哺乳動物胚胎中發(fā)育中神經(jīng)系統(tǒng)的細胞對用報告基因標記的信號分子視黃酸起反應第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生第一節(jié)神經(jīng)胚的發(fā)育一.神經(jīng)胚的發(fā)育二.神經(jīng)誘導第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生一.神經(jīng)胚的發(fā)育神經(jīng)胚形成:受精卵分裂經(jīng)囊胚到原腸胚(見圖)；原腸形成的一個關(guān)鍵產(chǎn)物是由中胚層形成脊索；脊索誘導上方覆蓋的外胚層(50%細胞)增厚形成神經(jīng)板；此后神經(jīng)板兩側(cè)邊緣向上隆起形成神經(jīng)褶，中間的凹陷為神經(jīng)溝，最后神經(jīng)褶在背部中央愈合形成中空的神經(jīng)管(見圖)l（將來發(fā)育為腦和脊髓）；位于脊索上方的預定神經(jīng)外胚層形成神經(jīng)管的過程(見圖)

。神經(jīng)胚：經(jīng)歷上述變化的胚胎(見圖)

。第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生二.神經(jīng)誘導(一)神經(jīng)誘導的普遍性(二)神經(jīng)誘導的分子基礎(chǔ)第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生(一)神經(jīng)誘導的普遍性初級胚胎誘導實驗：Spemann和Mangold用含深色素的Triturustaeniatus胚胎作受體,用無色素的Trituruscristatus胚胎作供體,將T.cristatus早期原腸胚的胚孔背唇切下移植到T.taeniatus原腸胚腹部預定形成表皮的區(qū)域,結(jié)果供體的背唇并不形成表皮,而是內(nèi)陷形成次級胚孔,最后形成一個與受體面對面的次級胚胎(見圖)。結(jié)論:次級胚胎的脊索中胚層由無色素的供體細胞組成,神經(jīng)管是由深色素的受體細胞組成,而體節(jié)則是由供體和受體二者細胞共同組成。第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生實驗證明：在文昌魚、圓口類、兩棲類、鳥類和哺乳類動物中都有神經(jīng)誘導現(xiàn)象。將原腸頂脊索中胚層由前向后不同部位移植到早期原腸胚的囊胚腔中,可以誘導出從頭部到尾部的不同結(jié)構(gòu)。此為神經(jīng)誘導的區(qū)域?qū)Ｒ恍?。異源誘導者的實驗證明,豚鼠脊髓只誘導中胚層結(jié)構(gòu),而其肝臟誘導前腦的結(jié)構(gòu)；若將二者混合植入早期原腸胚的囊胚腔則誘導出前腦、后腦、脊髓和中胚層結(jié)構(gòu)，表明神經(jīng)誘導的區(qū)域性可能受雙重梯度的支配（見圖）。第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生(二)神經(jīng)誘導的分子基礎(chǔ)參與神經(jīng)誘導兩套信號（如圖）:

①由脊索中胚層釋放垂直到其上方外胚層的；②由胚孔背唇由前向后水平傳遞?？扇芊肿?

①noggin蛋白；②activin蛋白；③蛋白激酶和cAMP；④inhibin和follibtain。第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生第二節(jié)

神經(jīng)管的形成和分化神經(jīng)管和神經(jīng)嵴在形態(tài)發(fā)生中是一個過程的兩個產(chǎn)物（形成模式圖）第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生神經(jīng)管形成機制神經(jīng)管細胞的增殖、遷移和分化神經(jīng)管的分化皮層和核團的形成第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生

神經(jīng)管形成機制：隨外胚層細胞內(nèi)微管由隨機排列到平行于細胞長軸排列，外胚層細胞伸長(若用秋水仙素處理將阻斷神經(jīng)管形成)，預定神經(jīng)外胚層細胞形狀的第二個變化是柱狀細胞頂端收縮變?yōu)樾ㄐ渭毎?而周圍細胞不.預定神經(jīng)外胚層細胞的變形是由于圍繞在細胞頂端的一圈微絲收縮產(chǎn)生“口袋效應”的結(jié)果（若用細胞松弛素處理,細胞頂端不能收縮形成神經(jīng)褶)(見圖）。第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生皮層牽引(corticaltractoring)假說：如圖神經(jīng)板上皮細胞的皮質(zhì)處于不斷運動中,從而攜帶一些粘連分子從細胞底部向上流動，并終止于細胞頂部(A)。如果流動的速度在每個細胞中相等,則上皮細胞彼此緊密相連,不發(fā)生細胞變形。然而如果這種流動“牽引”的速度在鄰近細胞中不同,流動較快的細胞將開始向基部方向爬行,移到上皮細胞之外。因為細胞的頂部仍連在一起,基部的爬行與頂端連接和收縮結(jié)合起來產(chǎn)生一種運動,使這些細胞升到神經(jīng)板表面之上,并向內(nèi)卷曲形成神經(jīng)褶(B)。第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生神經(jīng)管細胞的增殖神經(jīng)管細胞的遷移神經(jīng)細胞的分化第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生神經(jīng)管細胞的增殖神經(jīng)上皮：隨著神經(jīng)管的形成，由柱狀上皮演變而成的假復層上皮，也稱增殖上皮。神經(jīng)管細胞的增殖過程：如圖，這個過程一直持續(xù)到細胞停止分裂開始遷移為止,隨著發(fā)育進行細胞分裂速度逐漸減慢(用3H-腺苷酸標記的放射自顯影研究發(fā)現(xiàn))。第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生神經(jīng)管細胞的遷移輻射纖維：在神經(jīng)系統(tǒng)的層狀結(jié)構(gòu)中神經(jīng)細胞沿著神經(jīng)膠質(zhì)細胞伸出的輻射狀排列的突起(見圖)。神經(jīng)細胞遷移前在神經(jīng)管內(nèi)壁附近聚集形成外套層，此時增殖上皮稱為室管膜；由于停止有絲分裂后細胞不斷加入外套層增厚，在外套層與神經(jīng)管外壁之間為邊緣層，起初它僅含有神經(jīng)細胞基部的一些突起，后來外套層神經(jīng)細胞突起及神經(jīng)系統(tǒng)其它部分的突起也侵入此層；外套層的神經(jīng)細胞分化產(chǎn)生樹突和軸突，一些細胞又外遷形成一個中間層；當神經(jīng)管分化為脊髓時，因為外套層含有較多的細胞體，組織學染色較深，稱為灰質(zhì)，而邊緣層含有樹突和軸突，不易著色,稱為白質(zhì)。第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生神經(jīng)管形成模式(圖)：①產(chǎn)生神經(jīng)管所需的所有力量來自神經(jīng)管上皮細胞本身;②神經(jīng)胚形成起源于神經(jīng)上皮細胞形狀的變化;③引起細胞形狀變化的力量來自細胞骨架成分;④另外兩個因素,即集中的伸展和細胞分裂。第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生新形成神經(jīng)管的掃描電鏡照片，示神經(jīng)管中細胞處于細胞周期的不同時期。第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生神經(jīng)細胞的分化

當神經(jīng)元開始遷移時，它們喪失細胞分裂的能力，而神經(jīng)膠質(zhì)細胞終身保留細胞分裂能力。例如：運用一種神經(jīng)膠質(zhì)細胞特異的標記物—神經(jīng)膠質(zhì)原纖維酸性蛋白(GFAP)抗體進行免疫細胞化學研究表明，在室管膜中的某些細胞表達GFAP，而另外的細胞不表達，推測前者為神經(jīng)膠質(zhì)細胞。這一結(jié)果提示：在室管膜中的神經(jīng)膠質(zhì)細胞在神經(jīng)元遷移前就已決定了。第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生神經(jīng)管的分化神經(jīng)管分化為中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同區(qū)域(三個水平)同時進行:

①在大體解剖水平神經(jīng)管及其腔產(chǎn)生膨大和收縮形成腦和脊髓的室;②在組織水平神經(jīng)管壁內(nèi)的細胞群以不同方式重排形成腦和脊髓不同的功能區(qū);③在細胞水平神經(jīng)上皮細胞分化為體內(nèi)不同類型的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞。腦早期發(fā)育中的區(qū)域特化(見圖)腦的分化(見圖)第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生腦早期發(fā)育中的區(qū)域特化第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生28天36天48天前部的神經(jīng)管前腦中腦端腦視泡間腦后腦末腦大腦半球嗅腦海馬嗅覺松果體丘腦小腦腦橋延髓中腦導水管后腦腦的分化第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生大腦皮層的組織發(fā)生:大腦皮層的細胞產(chǎn)生類似于神經(jīng)管室層,由于細胞增殖產(chǎn)生類似神經(jīng)管三層的結(jié)構(gòu)(見圖)。皮層和核團的形成大腦皮層的組織發(fā)生小腦皮層的組織發(fā)生非層狀結(jié)構(gòu)的組織發(fā)生第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生最早完成分裂向外遷移的成神經(jīng)細胞到達邊緣層下面形成皮層板,將來發(fā)育為新皮層。該層最后分化為含細胞體的6層,由外向內(nèi)分別是:Ⅰ分子層,Ⅱ外顆粒層,Ⅲ錐體細胞層,Ⅳ內(nèi)顆粒層,Ⅴ神經(jīng)節(jié)細胞層和Ⅵ多形細胞層。用放射自顯影研究發(fā)現(xiàn),除分子層是由最早到達皮層板的Cajal-Retzius細胞形成外,其余5層組織發(fā)生的特點是神經(jīng)元遷移由內(nèi)至外的裝配模式,即最早(妊娠16天)停止分裂開始遷移的細胞形成較深皮層(Ⅵ),晚期停止分裂的細胞逐漸向外遷移,依次形成Ⅴ(17),Ⅳ(18),Ⅲ(19),Ⅱ(21)。第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生小腦皮層的組織發(fā)生小腦皮層組織發(fā)生與大腦皮層稍微不同:早期分化基本一樣。在第四腦室頂部首先產(chǎn)生浦肯野細胞；然后依次向外遷移形成其它中間神經(jīng)元，它們在邊緣層內(nèi)形成小腦板；此后一些仍具分裂能力的細胞遷移到位于軟膜下形成外顆粒層，它們在那里繼續(xù)分裂一段時間，完成最后一次分裂后，外顆粒層細胞又向內(nèi)遷移穿過細胞層到達內(nèi)顆粒層最終位置；當外顆粒細胞通過分子層向內(nèi)遷移時，在不同時間呈現(xiàn)不同的分化形態(tài)(見圖)。小腦最后分化為三層：由外向內(nèi)分別是分子層、浦頃野細胞層和顆粒層。第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生非層狀結(jié)構(gòu)的組織發(fā)生在靠近腦室較深的層中，成神經(jīng)細胞聚集成團，稱為核團(nucleus)，每個核團是一個功能單位。其組織發(fā)生表現(xiàn)出一種“外-內(nèi)”的“包裹”的模式，即后形成的細胞并不通過先形成的細胞遷移，遷移路線不同形成不同核團。第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生第三節(jié)神經(jīng)嵴及其衍生物神經(jīng)嵴與神經(jīng)嵴細胞的衍生物神經(jīng)嵴細胞的遷移影響神經(jīng)嵴細胞多能性的因素神經(jīng)嵴細胞遷移的機制第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生神經(jīng)嵴神經(jīng)嵴細胞神經(jīng)嵴細胞的衍生物(見表)在神經(jīng)管的迷走區(qū)軀干部之間異位的移植實驗(見圖)神經(jīng)嵴：位于神經(jīng)管背部兩側(cè)的具有可塑性的細胞群。神經(jīng)嵴細胞：是具有多潛能的細胞，它能產(chǎn)生各種不同類型的細胞，包括神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細胞和一些非神經(jīng)細胞神經(jīng)嵴與神經(jīng)嵴細胞的衍生物第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生A:鵪鶉胚胎迷走區(qū)的一片神經(jīng)管在神經(jīng)嵴細胞將要遷移前切除，并移植到18－24體節(jié)的軀干部。B:與A相反的移植實驗證實，神經(jīng)嵴細胞的表現(xiàn)型取決于它們遷移所經(jīng)過的環(huán)境。第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生神經(jīng)嵴細胞的遷移軀干部神經(jīng)嵴細胞的遷移途徑(見圖)頭部神經(jīng)嵴細胞遷移的途徑線路1：(腹側(cè)途徑)細胞通過體節(jié)前部向腹側(cè)遷移：相鄰體節(jié)后半部的細胞沿神經(jīng)管背側(cè)向相鄰體節(jié)的前半部集中，與那里的細胞一起向腹側(cè)遷移，這些神經(jīng)嵴細胞產(chǎn)生交感和副交感的神經(jīng)節(jié)、背根神經(jīng)節(jié)和腎上腺髓質(zhì)細胞。線路2：背側(cè)途徑:一些細胞在外胚層的下面采取背側(cè)的線路，它們分化為色素細胞第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生①從r2菱腦節(jié)起源的神經(jīng)嵴細胞遷移到第一咽(下頜)囊形成三叉神經(jīng)的神經(jīng)節(jié);

②r4起源的細胞遷移到第二咽囊形成膝狀神經(jīng)和聽前庭神經(jīng)的神經(jīng)節(jié);

③r6起源的神經(jīng)嵴細胞遷移到第三和第四咽囊,形成胸腺、甲狀腺和甲狀旁腺,也形成迷走神經(jīng)和舌咽神經(jīng)的神經(jīng)節(jié)第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生哺乳動物頭部神經(jīng)嵴細胞的遷移路線小鼠頭部的神經(jīng)嵴細胞從r4~r6菱腦節(jié)的遷移路線。其中大部分細胞遷入咽弓，小部分遷移形成腦神經(jīng)節(jié)。第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生影響神經(jīng)嵴細胞多能性的因素①在胚胎內(nèi)的位置；②生長因子；③細胞外基質(zhì)；④激素。第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生①神經(jīng)嵴細胞的遷移遵循精確的路線進行;②神經(jīng)嵴細胞受神經(jīng)管引導定向遷移；③神經(jīng)嵴細胞可能是受它們遷移路線下面的基質(zhì)控制的；④野生型的神經(jīng)嵴細胞不能在突變體內(nèi)遷移，而突變體的神經(jīng)嵴細胞能在野生型的胚胎內(nèi)遷移；⑤在神經(jīng)嵴細胞開始遷移前其表面的神經(jīng)細胞粘連蛋白數(shù)量減少，在遷移過程中神經(jīng)嵴細胞表面沒有神經(jīng)細胞粘連蛋白，當神經(jīng)嵴細胞到達定居點開始聚集時，又重新表達這種粘連蛋白。(見圖)神經(jīng)嵴細胞遷移的機制第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生第四節(jié)外胚層板外胚層板:當神經(jīng)管開始愈合時，在胚胎頭部神經(jīng)管下方外胚層增厚形成的特定區(qū)域(見圖)。外胚層板包括：①嗅基板②聽基板第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生①嗅基板嗅基板將產(chǎn)生嗅覺感受器的嗅上皮，其神經(jīng)元分化為雙極神經(jīng)元，其周圍樹突特化為檢測與其上方嗅黏膜接觸的空氣分子，中央軸突向內(nèi)伸入嗅球。第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生②聽基板聽基板將產(chǎn)生內(nèi)耳的感覺上皮和聽神經(jīng)節(jié)或螺旋神經(jīng)節(jié)及前庭神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元。這些神經(jīng)細胞最后也變成雙極神經(jīng)元，具有一個終止于毛細胞的周圍樹突和一個投射到腦干的中央軸突。另外，一系列小的基板(如鰓上基板、中間基板等)，象聽基板一樣產(chǎn)生感覺神經(jīng)節(jié)中的一些神經(jīng)元。且三叉神經(jīng)節(jié)、舌咽神經(jīng)節(jié)和迷走神經(jīng)節(jié)中的一些神經(jīng)元起源于外胚層板(見圖)。第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生第五節(jié)在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育

中的細胞凋亡靶組織神經(jīng)生長因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子傳入神經(jīng)的調(diào)節(jié)功能活動的影響第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生一.靶組織(targettissue)Hamburger等(1938-1980)在發(fā)育的雞胚中進行的精細的定量研究發(fā)現(xiàn)：在許多神經(jīng)組織中存在著起初細胞的過度增殖和后來的細胞凋亡；被控制的不是細胞的增殖，而是細胞凋亡。細胞凋亡可能涉及對靶組織的競爭。減少靶組織，則增加細胞凋亡；反之，增加靶組織，則減少細胞凋亡。第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生例如：切除雞胚的附肢引起與之相連的脊髓運動神經(jīng)元的數(shù)目極度減少，支配到附肢的感覺神經(jīng)節(jié)的體積也減少。相反，如果移植一個額外的附肢到發(fā)育中胚胎的軀干部，提供附加的靶組織，結(jié)果與之對應的脊髓中存活的神經(jīng)元數(shù)目增加，感覺神經(jīng)節(jié)的體積增大(見圖)

。第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生例如：側(cè)運動柱的寬度起初在整個脊髓上是一致的，但隨著發(fā)育的進行在脊髓不與附肢相連的節(jié)中(即除臂節(jié)和腰節(jié)之外的節(jié))，柱的寬度變窄。在側(cè)運動柱中神經(jīng)元的數(shù)目減少約40%

(見圖)

。第八章神經(jīng)系統(tǒng)的組織再生二.神經(jīng)生長因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子神經(jīng)生長因子神經(jīng)生長因子(NGF)：能誘導交感和感覺神經(jīng)節(jié)明顯增大和神經(jīng)纖維生長的可擴散物質(zhì)。相對分子量：1.3×105，含α、β和γ三種亞單位，其比率為2α:1β:2γ，其中β亞單位具有神經(jīng)生