惡性黑色素瘤課件

惡性黑色素瘤(malignantmelanoma,MM)1整理課件

目錄

一、概述二、流行病學(xué)與病因?qū)W三、病理類型

四、臨床病理分級與分期五、治療流程及原則六、輔助治療七、手術(shù)治療八、放療九、全身治療2整理課件一、概述

皮膚惡性黑色素瘤是是起源于神經(jīng)嵴黑色素細(xì)胞的惡性腫瘤，多由痣或色素斑發(fā)展而來。90%發(fā)生于皮膚，最常見于背部，胸腹部和腿部，足底、指趾、甲下、頭皮等部位也不少見；少數(shù)發(fā)生于外陰、消化道和眼內(nèi)。預(yù)后差、死亡率高。早期惡性黑色素瘤經(jīng)外科擴(kuò)大切除術(shù)后95%-100%可治愈。

3整理課件4整理課件5整理課件6整理課件7整理課件二、流行病學(xué)是增長最快的惡性腫瘤死亡率高，僅次于肺癌，占第二位白種人發(fā)病率高于其他膚色人種。美國男性第五位，占所有惡性腫瘤的5%,女性第六位，占所有腫瘤的4%，每年年發(fā)病率增長7%。澳大利亞昆士蘭和美國的南亞利桑那州為MM的高發(fā)地區(qū)，發(fā)病率分別為40/10萬，30/10萬。亞洲（我國）發(fā)病率低。男性比例占1.7%，女性1.3%，但是增長迅猛。占皮膚癌的發(fā)病率5%,但是占死亡率75%8整理課件北京市2000年發(fā)病率為0.2/10萬，2004年已達(dá)1/10萬。中位發(fā)病年齡51歲，其中60歲以上的老年患者占33%。

9整理課件病因日光暴曬：日光中的紫外線（UA）灼傷皮膚誘導(dǎo)DNA突變。黑色素瘤集中于間斷性曝光位置，在持續(xù)避光部位呈散在分布。種族與遺傳：在病例對照研究中，已明確一定表現(xiàn)型特征與黑色素瘤易患度有關(guān)。這些表現(xiàn)型包括：淺色皮膚，易于曬傷，金色或紅色頭發(fā)，皮膚蒼白，起雀斑，藍(lán)色或綠色眼睛。因而，白人惡性黑色素瘤的發(fā)病率較黑人高。內(nèi)分泌、化學(xué)、物理因素對MM的發(fā)生是否有影響尚不清楚。10整理課件①已變化或變化中的色痣(指顏色、大小及邊緣等)②成年人③大的或不規(guī)則的含色素病變—包括結(jié)構(gòu)不良的色痣和

(或)家族黑色素瘤及斑狀病變④胎生色痣⑤白種人⑥皮膚黑色素瘤史⑦直系親屬黑色素瘤史⑧免疫抑制⑨對陽光過敏

⑩過度陽光曝曬高危因素11整理課件三、病理類型

淺表擴(kuò)散型：好發(fā)于背部和女性的下肢。通常由痣或皮膚的色素斑發(fā)展而來。出現(xiàn)局部浸潤、結(jié)節(jié)、潰瘍、出血。預(yù)后相對較好，約占70％。結(jié)節(jié)型：是侵襲性最強(qiáng)的一型黑色素瘤，身體任何部位均可發(fā)生，但最常見于足底。開始為隆起的色斑，呈黯黑、藍(lán)黑或灰色結(jié)節(jié)，有時呈粉紅色，周圍可見散在的棕黑色瘤。以后很快增大，可發(fā)生潰瘍，或隆起如草狀或菜花樣。惡性雀斑樣：約占10%。通常發(fā)生于中老年人，面部等常暴露于日光下的部位，預(yù)后相對較好。肢端雀斑樣黑色素瘤：位于手掌、足底或甲下這些無毛發(fā)被覆部位的皮膚黑色素瘤，常發(fā)現(xiàn)較晚，是有色人種最常見的黑色素瘤類型，亞洲人高達(dá)58%，黑色人種占60-70%。12整理課件少見類型有上皮樣、促纖維增生性、惡性無色素痣、氣球樣細(xì)胞、梭形細(xì)胞和巨大色素痣惡性黑色素瘤等。臨床變異型：無色素性黑色素瘤粘膜黑色素瘤甲下黑色素瘤潰瘍形成疣狀表型白種人中淺表擴(kuò)散型最多見，黃色人種和黑色人種以肢端雀斑樣黑色素瘤多見。

13整理課件14整理課件Clinicaltypes-MM淺表擴(kuò)散型惡性雀斑樣肢端雀斑樣黑色素瘤結(jié)節(jié)型15整理課件臨床表現(xiàn)早期臨床表現(xiàn)痣或色素斑迅速增大，隆起，破潰不愈，邊緣不整或有切跡、鋸齒，顏色改變、局部形成水泡、瘙癢、刺痛等。出現(xiàn)衛(wèi)星灶、局部淋巴結(jié)腫大，移行轉(zhuǎn)移（原發(fā)病灶與區(qū)域引流淋巴結(jié)之間的皮下結(jié)節(jié)，通過淋巴管轉(zhuǎn)移）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：常見于遠(yuǎn)處皮膚淋巴結(jié)、肺、腦、肝、骨等部位，僅發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的預(yù)后好于其它遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

16整理課件ABCDEofMelanomaAsymmetry：不對稱性Border

：彌散狀邊緣Color

：顏色不均Diameter

：直徑>6mmEnlargement：增大或進(jìn)展趨勢17整理課件18整理課件四、分期與分級

公認(rèn)的最重要的預(yù)后指標(biāo)為病變厚度(Breslow厚度)，根據(jù)現(xiàn)行AJCC分期標(biāo)準(zhǔn)，分期體系側(cè)重于病變厚度。19整理課件20整理課件21整理課件病理分期

按侵襲深度分級：Clark(1969)在研究了黑色素瘤侵襲深度與預(yù)后的關(guān)系后，根據(jù)侵襲深度將黑瘤分為5級。分級越高預(yù)后越差。Ⅰ級：瘤細(xì)胞限于基底膜以上的表皮內(nèi)。Ⅱ級：瘤細(xì)胞突破基底膜侵犯到真皮乳頭層。Ⅲ級：瘤細(xì)胞充滿真皮乳頭層，并進(jìn)一步向下侵犯，但未到真皮網(wǎng)狀層。Ⅳ級：瘤細(xì)胞已侵犯到真皮網(wǎng)狀層。Ⅴ級：瘤細(xì)胞已穿過真皮網(wǎng)狀層，侵犯到皮下脂肪層。接垂直厚度分級：Breslow(1970)研究了黑色素瘤垂直厚度與預(yù)后的關(guān)系，根據(jù)目鏡測微器測量的黑瘤最厚部分(從顆粒層到黑瘤最深處的厚度)，將其分為5級：<0.75mm、0.76～1.50mm、1.51～3.00mm、3.01～4.50mm和>4.50mm。發(fā)現(xiàn)厚度越大預(yù)后越差。22整理課件臨床表現(xiàn)病理報告初始檢查可疑色素病灶活檢未能診斷再次活檢腫瘤厚度+是否潰瘍+有絲分裂率+活檢深度和病灶邊緣情況+有無衛(wèi)星灶，如有須寫入報告+Clark分級（厚度≤1mm）病史和查體，注意局部及區(qū)域淋巴結(jié)·全身皮膚檢查·評估黑色素瘤相關(guān)危險因子（黑色素瘤家族史，黑色素瘤既往史，非典型痣或發(fā)育不良痣）確診黑色素瘤23整理課件臨床分期：0期原位癌IA期厚度≤1mm，ClarkⅡ-Ⅲ級有或無潛在不良特征，如切緣陽性，廣泛浸潤，有絲分裂率大于0.ⅠB期厚度≤1.0mm，Ⅳ或Ⅴ級，伴潰瘍厚度1.01-2.0mm，不伴潰瘍ⅡA期厚度1.01-2.0mm，伴潰瘍厚度2.01-4.0mm，不伴潰瘍ⅡB期厚度2.01-4.0mm，伴潰瘍厚度≥4.0mm，不伴潰瘍ⅡC期厚度≥4.0mm，伴潰瘍Ⅲ期臨床發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陽性或移行轉(zhuǎn)移（淋巴引流區(qū)內(nèi)轉(zhuǎn)移，但無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）Ⅳ期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移24整理課件25整理課件26整理課件27整理課件28整理課件預(yù)后

惡性黑色素瘤的預(yù)后與性別、年齡、病灶部位、腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及手術(shù)切除范圍等相關(guān)：性別與年齡：女性患者的預(yù)后明顯優(yōu)于男性。幼年性惡性黑色素瘤預(yù)后較好，45歲以下的惡性黑色素瘤患者的預(yù)后較年老患者好。病灶部位

：發(fā)生于軀干的預(yù)后最差，位于頭頸部者次之，位于肢體者較好。腫瘤浸潤深度：原發(fā)灶≤0.75mm者的5年生存率為89％，≥4mm者僅25％。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況：1～3個淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移者的5年生存率為41％～58％，4個以上轉(zhuǎn)移者為8％～26％、手術(shù)切除范圍：根據(jù)Morton提出的廣泛切除范圍的標(biāo)準(zhǔn)，病灶厚度≤0.75mm者切除范圍距腫瘤邊緣2cm～3cm，厚度＞0.75mm而≤4mm時為3cm～4cm，厚度＞4mm者距腫瘤邊緣5cm作廣泛切除，這樣可降低局部復(fù)發(fā)率。29整理課件五、治療流程和原則

（一）明確診斷及分期：診斷金標(biāo)準(zhǔn)：病理組織學(xué)檢查。黑色素瘤細(xì)胞類型多樣，可呈上皮樣、腺樣、梭形、痣細(xì)胞樣、漿細(xì)胞樣、淋巴細(xì)胞樣、氣球樣(透明樣)及單核與多核巨細(xì)胞樣等形態(tài)特征。常用的有S100蛋白、抗黑色素瘤特異性抗體(HMB--45)，其特異性比黑色素顆粒染色(Masson—Fontane染色)高，兩者結(jié)合應(yīng)用可提高惡黑診斷的準(zhǔn)確率。30整理課件（二）前哨淋巴結(jié)活檢（SLNB）：NCCN指南建議I期和II期患者應(yīng)做前哨淋巴結(jié)活檢明確病理分期。約5-30%的患者行前哨淋巴結(jié)活檢后被發(fā)現(xiàn)前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，重新診斷為III期。但這些患者的預(yù)后好于臨床發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。

31整理課件（三）原發(fā)腫瘤的擴(kuò)大切除術(shù)：根據(jù)病理報告中腫瘤的最大厚度決定擴(kuò)大切除范圍。原位癌，切緣0.5cm。病灶最大厚度≤1.0mm時，切緣1cm。厚度在1.01-2.0mm時，切緣應(yīng)當(dāng)為1-2cm。厚度在＞2.0mm時，切緣應(yīng)大于2cm。當(dāng)厚度＞4.0mm時，許多學(xué)者認(rèn)為切緣應(yīng)至少3cm，但就這一點尚未達(dá)成共識。外科切緣應(yīng)當(dāng)考慮病灶的解剖位置和患者的美容要求。專家們認(rèn)為，如果解剖因素難以達(dá)到2cm切緣的，1-2cm也能接受。32整理課件（四）區(qū)域淋巴結(jié)清掃前哨淋巴結(jié)活檢或淺表淋巴結(jié)B超證實有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃：腋窩淋巴結(jié)清掃數(shù)不少于15個。頸部淋巴結(jié)清掃數(shù)不少于15個。腹股溝淋巴結(jié)清掃數(shù)應(yīng)該不少于10個；如腹股溝區(qū)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)≥3個，應(yīng)選擇性行髂骨和閉孔肌淋巴結(jié)清掃。如果盆腔CT提示或Cloquet淋巴結(jié)陽性也應(yīng)行髂骨和閉孔肌淋巴結(jié)清掃。33整理課件（五）根據(jù)分期決定下一步治療：輔助治療還是全身治療如果手術(shù)能達(dá)到無瘤狀態(tài)的（包括IV期患者），應(yīng)行手術(shù)清除所有病灶，然后根據(jù)術(shù)后患者的危險度決定輔助治療。

IA－IB期的患者為低?；颊撸中g(shù)治療95－100％可治愈，無需術(shù)后輔助治療，主要以病因預(yù)防為主。

IIA－IIIA期的患者為中－高危患者，25％左右的患者存在復(fù)發(fā)、死亡的風(fēng)險。推薦輔助治療：高劑量干擾素（IFNa-2b）。

如果手術(shù)不能達(dá)到無瘤狀態(tài)，則不宜行手術(shù)，而應(yīng)行全身治療。34整理課件六、手術(shù)治療

最重要的治療手段，適用于所有能夠切除干凈的患者。Ⅰ期和Ⅱ期應(yīng)根據(jù)病理報告中腫瘤的最大厚度決定擴(kuò)大切除范圍，徹底去除病灶、不復(fù)發(fā)，從而達(dá)到治愈可能性。如曾行腫瘤活檢術(shù)或邊緣切除術(shù)者應(yīng)行擴(kuò)大切除術(shù)，并考慮前哨淋巴結(jié)活檢。III期病變最大限度降低或者去除區(qū)域淋巴結(jié)殘留腫瘤風(fēng)險；IV期病變在于減輕瘤負(fù)荷從而有機(jī)會接受綜合治療。特殊部位的黑色素瘤（如顏面部、足跟、足趾等特殊部位）應(yīng)在按要求擴(kuò)大切除腫瘤的前提下，再考慮美容及功能的需求。在擴(kuò)大切除充分的前提下，手術(shù)時應(yīng)盡量避免植皮。35整理課件

顯微外科技術(shù)通過顯微鏡精確定位腫瘤的浸潤深度以再切除直至基底切緣無癌腫為止。手術(shù)適應(yīng)證(KennethG，HowardK，Ronald

P.1999)：腫瘤直徑大于2cm；腫瘤具有惡性、侵襲性組織學(xué)形態(tài)或侵及周圍神經(jīng)；復(fù)發(fā)的惡性皮膚腫瘤；腫瘤界限不清，放療后或瘢痕基礎(chǔ)上出現(xiàn)的腫瘤。36整理課件I、Ⅱ期惡性黑色素瘤原發(fā)

病灶的外科切除及重建I、II期病變切除邊界應(yīng)為0.5-2.0cm原位癌，切除邊界0.5cm。厚度<1.0mm，切除邊界lcm。厚度≧1.0mm，切除邊界2cm。厚度>4.0mm，切除邊界為3cm，而手指和腳趾的病變則一般只需跨越一個關(guān)節(jié)。37整理課件局部組織缺損后的重建

游離植皮和轉(zhuǎn)移皮瓣常常被用于創(chuàng)面的覆蓋和重建游離植皮：基底軟組織覆蓋好、血運豐富且不需抗壓負(fù)重和耐磨的部位。轉(zhuǎn)移皮瓣、游離皮瓣：基底為骨、肌腱、神經(jīng)血管或足跟部等需要抗摩擦的部位。優(yōu)點：抗感染能力強(qiáng)、血運豐富易于愈合、有較大的旋轉(zhuǎn)弧便于多方向的轉(zhuǎn)移、且應(yīng)用廣泛，在軀干和肢體皆可利用局部血管的解剖來設(shè)計。臨床上最常見的足跟部惡性黑色素瘤切除術(shù)后常采用逆行腓腸神經(jīng)營養(yǎng)血管皮瓣。38整理課件左足底惡性黑色素瘤

腫物外觀MRI示腫物未侵及深筋膜術(shù)后腫瘤標(biāo)本像39整理課件術(shù)后外觀術(shù)中腓腸神經(jīng)營養(yǎng)逆轉(zhuǎn)皮瓣重建左足底惡性黑色素瘤

40整理課件Ⅲ期惡性黑色素瘤區(qū)域淋巴

結(jié)轉(zhuǎn)移病變的外科治療原發(fā)病灶擴(kuò)大切除同時行區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)：臨床上已經(jīng)證實有該區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無潰破且與區(qū)域動脈無粘連，預(yù)計術(shù)中可徹底切除者；對放療不敏感或估計手術(shù)比放療效果較好的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；病人全身情況尚好，局部皮膚條件好，無嚴(yán)重內(nèi)臟器質(zhì)性疾病者。早期切除隱匿的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶能夠避免病變向遠(yuǎn)處發(fā)展，對于延長病變厚度l～2mm之間的患者生存期有幫助；伴有隱匿性區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者建議早期選擇性淋巴結(jié)切除。Ⅲ期中的移行轉(zhuǎn)移患者表現(xiàn)為一側(cè)肢體原發(fā)灶和區(qū)域淋巴結(jié)之間的皮膚、皮下和軟組織內(nèi)的腫瘤多發(fā)廣泛轉(zhuǎn)移，手術(shù)難以切除干凈。41整理課件腹股溝區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的清掃治療性的淋巴結(jié)切除(TLND)：淺表淋巴結(jié)清掃：只切除腹股溝韌帶下的淋巴結(jié)。深部淋巴結(jié)清掃：包括髂骨旁、閉孔肌和通往腹膜后淋巴通路上的淋巴結(jié)等。對于無明確深部淋巴結(jié)陽性證據(jù)的患者是否實施深部TLND仍有爭議。腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)后大約7％的患者出現(xiàn)皮膚壞死；10％出現(xiàn)傷口感染；最嚴(yán)重的遠(yuǎn)期并發(fā)癥是淋巴水腫，股外側(cè)皮神經(jīng)麻痹也時有發(fā)生。42整理課件Ⅳ期惡性黑色素瘤轉(zhuǎn)移瘤的外科治療治療的目的在于控制癥狀，減少并發(fā)癥，提高生存質(zhì)量，延長生命。研究表明對Ⅳ期患者病灶完全切除后的中位生存達(dá)21個月，5年存活率達(dá)15%；而全身治療的平均生存僅6-8月，5年生存率小于5%。43整理課件對原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行完全手術(shù)切除可改善生存Petersen(PetersenRP，HanishSI，Haney

JC，etal．2007)研究l405l例黑色素瘤中的1720例肺轉(zhuǎn)移：平均生存期為7.3個月，外科手術(shù)預(yù)后生存期超過五年（臨床認(rèn)為無瘤狀態(tài)）的患者平均存活期較非于術(shù)患者延長12個月。2008年ASCO報道了手術(shù)治療黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后報告：接受手術(shù)者（54例）與未手術(shù)組相比，中位OS分別為29月和7月；5年OS率分別為33%和5%。44整理課件有可能手術(shù)獲益的Ⅳ期患者的特征：獲益人群：轉(zhuǎn)移病灶能完整切除者；轉(zhuǎn)移前DFS時間較長(>36m)

；轉(zhuǎn)移灶≤2個；無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者生存期更長。45整理課件七、輔助治療

IA－IB期的患者為低危患者，手術(shù)治療95-100％可治愈，無需術(shù)后輔助治療，主要以病因預(yù)防為主。

IIA－IIIA期的患者為中－高?；颊?，25％左右的患者存在復(fù)發(fā)、死亡的風(fēng)險。推薦做輔助治療輔助治療：高劑量干擾素（IFNa-2b）。

46整理課件輔助治療的方案

低劑量和中等劑量干擾素不能改善生存WHO多個中心的首個隨機(jī)研究顯示，應(yīng)用低劑量和中等劑量干擾素不提高總生存（35%vs37%）。FCGM試驗中位隨訪5年后發(fā)現(xiàn)，輔助低劑量干擾素治療可提高RFS,并有增加OS的趨勢。AMMCG的前瞻性隨機(jī)研究也顯示可以延長DFS(P=0.02)。2004-2005年針對IIB和III期的兩項試驗均是陰性結(jié)果，AIMHIGH研究顯示低劑量干擾素沒有提高RFS和OS，EORTC18952試驗應(yīng)用中等劑量干擾素也沒有提高PFS。

47整理課件Ⅱ和Ⅲ期輔助治療的選擇對Ⅱ和Ⅲ期惡黑患者是否使用輔助性高劑量α2b干擾素需根據(jù)個人情況并與患者談明可能的益處和副作用。極高?；颊叩妮o助治療模式仍然在進(jìn)一步嘗試中,故4周大劑量IFNα-2b也應(yīng)作為首選方案。

48整理課件用法目前推薦中高?；颊咝g(shù)后至少采用一個月的大劑量的a-2b干擾素治療，其劑量應(yīng)達(dá)到1500萬U/m2/日，副作用基本可控制。中國患者使用大劑量a-2b干擾素推薦：采用300萬U→600萬U→900萬U劑量爬坡，常規(guī)每日劑量1800萬～2200萬U，每周5天，共4周。之后改為900萬U，3次/周,共11個月。耐受良好，一周以內(nèi)白細(xì)胞下降多見，但停藥后恢復(fù)快，血小板降低少見。49整理課件八、放療

MM對放療不敏感。姑息治療手段：骨、腦轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)清掃后殘留或復(fù)發(fā)和頭頸部MM患者（特別是鼻咽MM患者）。

50整理課件九、全身治療晚期黑色素瘤預(yù)后差，總體中位生存為7.5月，2年生存率15%，5年生存率約5%。

M1a患者中位生存為15個月，M1b為8個月，肝、腦轉(zhuǎn)移為4個月，骨轉(zhuǎn)移為6個月。尚無有效的治療手段，一般以個體化的綜合治療為原則。51