抗病毒藥和抗真菌藥

第四十四章

抗病毒藥和抗真菌藥

第一節(jié)抗病毒藥1959碘苷70年代末

阿昔洛韋90年代抗艾滋病病毒藥物病毒包括DNA及RNA病毒:吸附并穿入宿主細(xì)胞→脫殼→利用宿主細(xì)胞代謝系統(tǒng)增殖復(fù)制(按基因組提供的遺傳信息進(jìn)行核酸與蛋白質(zhì)的生物合成)→→病毒顆粒裝配成熟→→從細(xì)胞內(nèi)釋放。一、抗人類免疫缺陷病毒(HIV)藥HIV是一種反轉(zhuǎn)錄病毒有HIV-l

和HIV-2

HIV→細(xì)胞

雙螺旋DNA宿主細(xì)胞核

摻入宿主基因組

大分子非功能多肽小分子功能蛋白轉(zhuǎn)錄和翻譯反轉(zhuǎn)錄酶HIV整合酶病毒RNAHIV蛋白酶裂解一、抗人類免疫缺陷病毒(HIV)藥1.核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制藥(NRTIs)齊多夫定、扎西他濱、司他夫定、去羥肌苷2.非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制藥(NNRTIs)地拉韋定(delavirdine)、奈韋拉平(nevirapine)3.蛋白酶抑制藥(PIs)利托那韋、奈非那韋、沙奎那韋、英地那韋和安普那韋雞尾酒療法拉米夫定+齊多夫定+蛋白酶抑制劑可明顯提高療效，延緩耐藥性產(chǎn)生，減輕毒副反響齊多夫定—脫氧胸苷衍生物第一個(gè)首選NRTIs1.三磷酸化物競(jìng)爭(zhēng)性抑制RNA逆轉(zhuǎn)錄酶而抑制DNA病毒合成2.插入病毒DNA鏈?zhǔn)笵NA合成終止口服吸收快，可進(jìn)入腦脊液，用于艾滋病及其相關(guān)綜合癥抑制骨髓常與拉米夫定或去羥肌苷合用HIV蛋白酶抑制劑抑制HIV蛋白前體裂解，使生成的病毒無(wú)感染性。沙奎那韋、利托那韋、英地那韋、奈非那韋已經(jīng)進(jìn)入臨床,治療艾滋病?？芍挛改c反響、肝功異常、代謝異常和腎結(jié)石其他抗病毒藥阻止病毒吸附及進(jìn)入細(xì)胞:肝素或帶陰電荷的多糖

(2)阻礙病毒穿入和脫殼金剛烷胺(3)抑制病毒生物合成碘苷阿昔洛韋

(4)增強(qiáng)宿主抗病毒能力干擾素

阿昔洛韋(鳥嘌呤)為核苷類抗DNA病毒藥抑制DNA多聚酶Ⅰ、Ⅱ單純皰疹病毒首選藥物主要用于單純皰疹性角膜炎、帶狀皰疹、乙肝等伐昔洛韋是其前體藥更昔洛韋(丙氧鳥苷)與阿昔洛韋作用相似，但對(duì)巨細(xì)胞病毒有效抑制骨髓、有中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性用于艾滋病,器官移植,惡性腫瘤時(shí)嚴(yán)重巨細(xì)胞病毒感染性肺炎、腸炎、視網(wǎng)膜炎等阿糖腺苷三磷酸化物摻入DNA抑制DNA多聚酶而阻礙病毒繁殖。靜脈滴注治療單純皰疹病毒性腦炎,局部用于皰疹性角膜結(jié)膜炎毒性大,少用碘苷(碘脫氧尿苷)

取代胸腺嘧啶而使DNA合成受阻，抑制DNA病毒，如皰疹病毒和牛痘病毒毒性大，僅局部用于眼和皮膚DNA病毒感染拉米夫定對(duì)乙型肝炎病毒有效,機(jī)制同齊多夫定可與司他夫定或齊多夫定合用于HIV感染阿德福韋酯Hepsera單磷酸腺苷的無(wú)環(huán)核苷類似物抗流感病毒藥物金剛烷胺用于防治甲型流感病毒感染，阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞，抑制病毒RNA脫殼及釋放核酸磷甲酸抑制病毒DNA多聚酶可治療巨細(xì)胞病毒、單純皰疹、帶狀皰疹感染口服差,靜脈給藥可致腎毒性、低血鈣、心律失常等利巴韋林〔病毒唑〕廣譜抗病毒藥：流感病毒、麻疹病毒、肝炎病毒、腺病毒等抑制肌苷磷酸脫氫酶，使鳥嘌呤核苷減少選擇性不強(qiáng)，對(duì)細(xì)胞有一定作用氣霧給藥或靜脈注射不良反響少：有致畸作用。第二節(jié)抗真菌藥

各種癬菌新型隱球菌白色念珠菌

真菌所致疾病與常用藥物灰黃霉素制霉菌素特比萘芬咪康唑兩性霉素咪唑類三唑類制霉菌素咪唑類三唑類淺部真菌病頭癬體癬指甲癬深部真菌病腦膜炎肺炎心內(nèi)膜炎消化道陰道

分類-----按化學(xué)結(jié)構(gòu)分抗生素類唑類丙烯胺類嘧啶類抗生素類兩性霉素B(廬山霉素)制霉菌素灰黃霉素兩性霉素B(廬山霉素)

多烯類抗深部真菌藥廣譜,強(qiáng),不易耐藥局部念珠菌,曲霉菌效差,細(xì)菌無(wú)效與真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇結(jié)合，損傷膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏靜脈給藥應(yīng)用與不良反響治療深部真菌首選藥;與氟胞嘧啶合用對(duì)真菌性腦膜炎可鞘內(nèi)給藥可口服治療腸道感染或局部用不良反響：?jiǎn)魏思?xì)胞釋放IL-1和TNF較多,常見寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、嘔吐、厭食、貧血低血壓、腎損害、溶血等給藥前加用解熱鎮(zhèn)痛藥和抗組胺藥；改用兩性霉素B脂質(zhì)體制霉菌素

多烯類抗深部真菌藥毒性大，不作注射用、可口服及局部應(yīng)用白色念珠菌感染，對(duì)全身真菌感染無(wú)作用

口服后可引起暫時(shí)性胃腸道反響?；尹S霉素(grifulvin,grisactin)

抗淺表真菌藥

機(jī)制①抑制真菌有絲分裂:干擾微管蛋白聚合形成微管②干擾真菌DNA合成結(jié)構(gòu)似鳥嘌呤,競(jìng)爭(zhēng)性抑制鳥嘌呤進(jìn)入DNA口服,分布全身,病變組織親和力大;連續(xù)用,外用無(wú)效治療頭癬(最好)、體癬、股癬、甲癬等唑類-----廣譜抗真菌藥分類:咪唑類

酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和聯(lián)苯芐唑

表淺部真菌感染首選藥。三唑類

伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑

深部真菌感染首選藥,毒性低.機(jī)制:抑制14-α-去甲基酶抑制真菌麥角固醇合成酮康唑(ketoconazole)

第一個(gè)廣譜口服抗真菌藥口服吸收差異大，食物影響吸收分布廣,但不易進(jìn)腦抑制麥角固醇合成,膜通透性改變治療各種淺表、深部真菌病不良反響多，如胃腸道反響、肝毒性、影響內(nèi)分泌等克霉唑;咪康唑(達(dá)克寧);益康唑

口服不易吸收,外用于皮膚科和婦產(chǎn)科聯(lián)苯芐唑(bifonazole)

雙重阻斷麥角固醇合成--廣譜高效真皮內(nèi)活性持續(xù)久--治療皮膚癬菌感染強(qiáng)度:

伏立康唑＞伊曲康唑＞氟康唑共同特點(diǎn):廣譜;高效;低毒;口服有效氟康唑易透過(guò)血腦屏障，用于艾滋病腦膜炎伏立康唑耐藥少三唑類廣譜抗真菌藥丙烯胺類特比萘芬(terbinafine)

親脂性極強(qiáng)，吸收快，分布廣，在皮膚角質(zhì)毛發(fā)等長(zhǎng)期留存抑制鯊烯環(huán)氧酶而抗真菌細(xì)胞膜固醇抗淺表真菌藥也可聯(lián)合兩性霉素B或唑類抗真菌藥治療深部真菌嘧啶類氟胞嘧啶(flucytosine)口服吸收快而完全分布廣，可進(jìn)入腦脊液、感染的腹腔、關(guān)節(jié)腔作用機(jī)制

轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏?，抑胸苷酸合成酶干擾DNA合成替代尿嘧啶摻入核酸影響蛋白質(zhì)合成臨床應(yīng)用 與兩性霉素B聯(lián)合用藥 首選治療隱球菌所致腦膜炎G+菌:青G;第一代頭孢;大環(huán)內(nèi)酯G-菌:廣譜青;第三代頭孢;氨基苷;沙星耐藥金葡菌:苯唑西林;三四代頭孢;沙星;萬(wàn)古霉素;新大環(huán)內(nèi)酯;氨基苷;復(fù)方制劑綠膿桿菌:羧芐,哌拉;第三代頭孢(頭孢他定);氨基苷(妥布,慶大,阿卡);沙星;多粘;碳青霉稀類支原體,衣原體,軍團(tuán)菌,彎曲菌:大環(huán)內(nèi)酯;沙星立克次體:四環(huán)素厭氧菌:甲硝唑;替硝唑;阿莫西林;甲硝唑;大環(huán)內(nèi)酯;沙星;氨基苷無(wú)效彎曲菌:阿莫西林;甲硝唑