腫瘤生物治療

腫瘤生物治療第1頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月惡性腫瘤的生物學(xué)行為特征1、自我滿足的生長(zhǎng)信號(hào)2、對(duì)生長(zhǎng)抑制信號(hào)不敏感3、逃避凋亡4、無限復(fù)制的潛能5、誘導(dǎo)血管生成6、侵襲和轉(zhuǎn)移7、免疫逃逸第2頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月免疫逃逸免疫監(jiān)視假說免疫編輯假說2002年，美國(guó)腫瘤生物學(xué)家希雷伯（R.DSchreiber）提出

第3頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月腫瘤如何發(fā)生？人體組織中某一個(gè)細(xì)胞的生長(zhǎng)失去控制，異常快速增生大量增生的細(xì)胞導(dǎo)致鄰近正常細(xì)胞死亡，導(dǎo)致病變，形成腫瘤病變的腫瘤細(xì)胞向附近組織蔓延，通過血管和淋巴管向遠(yuǎn)端組織擴(kuò)散，導(dǎo)致癌癥。

第4頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月腫瘤如何發(fā)生？人體組織中某一個(gè)細(xì)胞的生長(zhǎng)失去控制，異?？焖僭錾罅吭錾募?xì)胞導(dǎo)致鄰近正常細(xì)胞死亡，導(dǎo)致病變，形成腫瘤病變的腫瘤細(xì)胞向附近組織蔓延，通過血管和淋巴管向遠(yuǎn)端組織擴(kuò)散，導(dǎo)致癌癥。

第5頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月正常免疫功能抑制癌細(xì)胞擴(kuò)散的腫瘤(癌)能夠破壞正常的組織與器官，引起人體的生理功能和代謝發(fā)生紊亂，危及生命。正常的免疫監(jiān)視功能能夠清除游離的癌細(xì)胞和微小病灶，抑制腫瘤的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。第6頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月腫瘤的傳統(tǒng)治療模式手術(shù)放射治療化學(xué)治療腫瘤生物治療-第四大腫瘤治療模式，因其安全、有效、毒副作用低等特點(diǎn)，被公認(rèn)是21世紀(jì)腫瘤綜合治療模式中最活躍、最有發(fā)展前途的一種治療手段。腫瘤治療方法第7頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月腫瘤生物治療是多種治療策略和治療手段的總稱,是應(yīng)用各種生物治療制劑和手段來調(diào)節(jié)（增強(qiáng)）機(jī)體的免疫力和抗癌能力,維護(hù)機(jī)體生理平衡。特指用患者自身的免疫細(xì)胞來對(duì)抗腫瘤，延長(zhǎng)生存期，提高生活質(zhì)量。生物治療的概念第8頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月腫瘤生物治療的主要途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞生物學(xué)行為：增殖、凋亡、分化、血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移等調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)第9頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月腫瘤生物治療的優(yōu)點(diǎn)腫瘤患者生物治療適應(yīng)癥廣效果顯著副作用小抗復(fù)發(fā)性強(qiáng)第10頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月生物治療禁忌癥

孕婦或者正在哺乳的婦女；T細(xì)胞淋巴瘤患者；不可控制的嚴(yán)重感染患者；對(duì)IL-2等生物制品過敏的患者；艾滋病患者；正在進(jìn)行全身放療、化療的患者；晚期腫瘤造成的惡病質(zhì)、外周血象過低患者。器官功能衰竭者第11頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月腫瘤生物治療的主要作用增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫促進(jìn)機(jī)體的造血功能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡抑制腫瘤血管的形成第12頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月腫瘤生物治療的主要內(nèi)容免疫治療——抗體、細(xì)胞、細(xì)胞因子、疫苗等抗血管生成治療——抗體、血管內(nèi)皮抑素等分子靶向治療——抗體、小分子化合物第13頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月免疫治療1、細(xì)胞因子（cytokine,CK）是由免疫細(xì)胞（淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等）及其相關(guān)細(xì)胞產(chǎn)生的調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞或靶細(xì)胞的可溶性蛋白。第14頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月CK的抗腫瘤作用機(jī)制控制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)分化對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接毒性作用調(diào)節(jié)宿主免疫應(yīng)答促進(jìn)骨髓造血功能破壞腫瘤血液供應(yīng)免疫治療第15頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月常用的CK

IFN-α：黑色素瘤、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤IL-2：晚期黑色素瘤的姑息治療EPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11等：放化療后骨髓抑制的支持治療免疫治療第16頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月CK的毒副反應(yīng)流感樣癥狀（多數(shù)CK）：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、肌痛、頭痛、乏力等循環(huán)系統(tǒng)：心慌、胸悶、血壓下降胃腸道反應(yīng)（IFN）：惡心、食欲減退、嘔吐等神經(jīng)精神癥狀（IFN）：抑郁、躁狂、人格改變等注射部位：紅腫、疼痛呼吸系統(tǒng)：支氣管痙攣、呼吸困難骨痛:（G-CSF)免疫治療第17頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月2、利用淋巴細(xì)胞進(jìn)行的免疫治療：過繼性免疫效應(yīng)細(xì)胞治療（adoptivecellularimmunotherapy,ACI）通過分離技術(shù)獲取患者自身免疫細(xì)胞，在細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下，體外大量擴(kuò)增出具有高度抗腫瘤活性的免疫細(xì)胞，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，達(dá)到增強(qiáng)腫瘤患者的免疫功能和抗腫瘤的目的，如CIK、TIL等。免疫治療第18頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokineinducedkillercells,CIK）：人外周血單個(gè)核細(xì)胞在體外用多種CK（如抗CD3-McAb,IL-2,IFN-γ,IL-1α等）共同培養(yǎng)一段時(shí)間后獲得的一群異質(zhì)細(xì)胞。兼具T淋巴細(xì)胞強(qiáng)大的抗腫瘤活性和NK細(xì)胞殺瘤優(yōu)點(diǎn)增殖速度快，殺瘤活性高，殺瘤譜廣，對(duì)多種耐藥腫瘤細(xì)胞同樣敏感免疫治療第19頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月CIK治療對(duì)腫瘤治療的原理

CIK細(xì)胞能以不同的機(jī)制識(shí)別腫瘤細(xì)胞，通過直接的細(xì)胞質(zhì)顆粒穿透封閉的腫瘤細(xì)胞膜進(jìn)行胞吐，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的裂解；

通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡殺傷腫瘤細(xì)胞；CIK細(xì)胞分泌IL-2、IL-6、IFN-γ等多種抗腫瘤的細(xì)胞因子；CIK細(xì)胞回輸后可以激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，提高機(jī)體的免疫功能。第20頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月CIK細(xì)胞的制備PBMNC0.5-5×107（50mlblood）24個(gè)的培養(yǎng)瓶IFNγIL-2CD3mAbIL1α12-14days

1~1.5×1010免疫治療第21頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月CIK細(xì)胞的輸注免疫治療第22頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（Tumorinfiltrationlymphocytes,TIL）：

浸潤(rùn)在腫瘤組織中具有抗腫瘤效應(yīng)的淋巴細(xì)胞。從實(shí)體瘤組織分離的TIL在體外經(jīng)IL-2激活后可大量擴(kuò)增TIL來自腫瘤組織區(qū)域，可特異識(shí)別自體腫瘤，具有特異的MHC限制性溶解腫瘤活性。免疫治療第23頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月癌癥病人的血保護(hù)正常細(xì)胞超抗原PHA細(xì)胞因子等直接殺傷細(xì)胞因子癌細(xì)胞癌細(xì)胞死亡癌癥病人的T淋巴細(xì)胞治療T淋巴細(xì)胞回輸治療第24頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月3、腫瘤疫苗利用腫瘤抗原，通過主動(dòng)免疫方式誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性抗腫瘤效應(yīng),激發(fā)機(jī)體自身的免疫保護(hù)機(jī)制,達(dá)到治療腫瘤或預(yù)防復(fù)發(fā)的作用。分類：蛋白/多肽疫苗抗獨(dú)特型抗體疫苗病毒疫苗DNA疫苗以樹突細(xì)胞為基礎(chǔ)的腫瘤疫苗全細(xì)胞腫瘤疫苗免疫治療第25頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月腫瘤疫苗設(shè)計(jì)策略選擇合適的腫瘤抗原選擇腫瘤抗原的給予方式

第26頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月樹突狀細(xì)胞（DC）DC細(xì)胞（DendriticCells）是目前已知體內(nèi)遞呈功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞，經(jīng)體外大量擴(kuò)增培養(yǎng)、腫瘤抗原致敏后，回輸給患者，可促使患者T細(xì)胞增殖分化為細(xì)胞毒性T細(xì)胞、同時(shí)激活B淋巴細(xì)胞，全面啟動(dòng)抗體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生高效而特異的抗腫瘤效應(yīng)。第27頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月DC治療對(duì)腫瘤治療的原理

DC可以高表達(dá)MHC-Ⅰ類和MHC-Ⅱ類分子，MHC分子與其捕獲加工的腫瘤抗原結(jié)合，形成肽-MHC分子復(fù)合物，并遞呈給T細(xì)胞，啟動(dòng)了免疫應(yīng)答；DC與T細(xì)胞結(jié)合可大量分泌IL-12、IL-18激活T細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)CTL生成，利于腫瘤清除同時(shí)增強(qiáng)NK細(xì)胞毒作用；DC分泌趨化因子（ChemotacticCytokines，CCK），促進(jìn)T細(xì)胞聚集，增強(qiáng)了T細(xì)胞的激發(fā)。保持效應(yīng)T細(xì)胞在腫瘤部位長(zhǎng)期存在，影響腫瘤血管的形成。第28頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月DC的制備BMDCTNFα,IL-4,GM-CSF成熟的DC6~8daysTNFα,IL-4GM-CSFPBDC腫瘤抗原第29頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月DC疫苗在實(shí)體瘤治療中的策略（1）抽50ml-60ml外周血分離單核細(xì)胞，體外誘導(dǎo)DC細(xì)胞DC細(xì)胞負(fù)載自體腫瘤抗原，通過靜脈回輸給病人或經(jīng)皮下注射經(jīng)腫瘤抗原負(fù)載DC細(xì)胞刺激自體T細(xì)胞

產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答第30頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月DC疫苗在實(shí)體瘤治療中的策略（2）DC細(xì)胞負(fù)載自體腫瘤抗原并與自體的淋巴細(xì)胞混合，刺激自體T細(xì)胞產(chǎn)生CTL抽50ml-60ml外周血分離單核細(xì)胞，體外誘導(dǎo)DC細(xì)胞回輸CTL

直接殺傷腫瘤腫瘤細(xì)胞

第31頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月目前治療的理念DC+CIK聯(lián)合應(yīng)用實(shí)現(xiàn)療效“1+1>2”

DC和CIK細(xì)胞兩者在抗腫瘤細(xì)胞中有互補(bǔ)作用，聯(lián)合應(yīng)用取得“1+1>2”的療效。DC/CIK聯(lián)合回輸治療具有適用面廣、采血量少、療效明顯、無毒副作用等優(yōu)點(diǎn)，提高了患者的生活質(zhì)量，使患者對(duì)自己的病情充滿了希望，樹立了戰(zhàn)勝疾病的信心，對(duì)患者家屬也是極大安慰。第32頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月細(xì)胞治療臨床研究的困難個(gè)體化制備，難以產(chǎn)業(yè)化，缺乏投入免疫方案的變量（抗原、佐劑、細(xì)胞因子、效應(yīng)細(xì)胞類型等）等多，難以確定最佳免疫方案進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)缺乏能指示臨床轉(zhuǎn)歸的(免疫)檢測(cè)指標(biāo)輔助治療，研究周期長(zhǎng),難以重復(fù)現(xiàn)階段難以獲得高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)第33頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月主要分子靶向藥物的分類1、小分子表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑：吉非替尼（Gefitinib/Irressa）、埃羅替尼（Erlotinib/Tarceva）等。⒉抗EGFR的單抗：西妥昔單抗（Cetuximab、愛必妥⒊抗Her-2的單抗：曲妥珠單抗（Trastuzumab）。⒋Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑：伊馬替尼（Imatinib/Glivec）。⒌抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）的單抗：貝伐單抗（Bevacizum、阿瓦斯?。犊笴D20的單抗：利妥昔單抗(Rituximab)。⒎IGFR-1激酶抑制劑：NVP-AEW541。⒏mTOR激酶抑制劑：Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)。⒐泛素-蛋白酶體抑制劑：硼替佐米（Bortezomib）。⒑其他：Aurora激酶抑制劑、組蛋白去乙?；福℉DACs）抑制劑等。⒒多靶點(diǎn)抑制劑：舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib等。

第34頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月多靶點(diǎn)多激酶抑制劑：索拉非尼

同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管生成抑制：酪氨酸激酶受體－－VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-b、FLT-3和c-KIT

絲氨酸/蘇氨酸激酶－－C-Raf(Raf-1)和B-Raf

第35頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月已證實(shí)的伊馬替尼可能作用機(jī)制細(xì)胞核信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化c-Ki